УДК 616.71-007.234

М.С. БУТУСОВА¹, Ю.Д. УДАЛОВ¹, Ю.С. КИТАЕВА², Б.И. ЮРГИН¹, Е.Ю. СУМОРОКОВА², Е.А. ПРАСКУРНИЧИЙ¹

¹Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна ФМБА РФ, г. Москва

²Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова МЗ РФ, г. Москва

 Контактная информация:

Бутусова Мария Сергеевна — аспирант кафедры терапии

Адрес: 123098, г. Москва, ул. Живописная, 46, тел.: +7-908-928-13-99, e-mail: e.butusova@list.ru

 Развитие остеопороза у молодых людей, будь то первичная или вторичная форма, является серьезной и актуальной проблемой в клинической практике. Первичный остеопороз, который встречается относительно редко, в своей основе имеет генетические нарушения, врожденные аномалии или сбои в метаболизме костной ткани. Значительно более частый вторичный остеопороз развивается как результат длительного течения различных хронических болезней или как осложнение их терапии. К ключевым факторам, провоцирующим вторичный остеопороз, относят: эндокринные заболевания, синдромы, сопровождающиеся задержкой полового созревания, продолжительное лечение глюкокортикоидными гормонами и цитостатическими препаратами. Кроме того, риск повышают клинические состояния, связанные с длительной иммобилизацией, недостаточным или неполноценным питанием, дефицитом массы тела, а также высокой активностью воспалительных цитокинов в организме. Важно учитывать, что у большинства пациентов с острым лейкозом на момент постановки диагноза уже присутствуют неспецифические факторы риска снижения минеральной плотности костной ткани. Приведенный клинический случай подчеркивает критическую значимость комплексной оценки всех сопутствующих рисков при проведении высокодозной химиотерапии таким пациентами.

Ключевые слова: вторичный остеопороз, факторы риска, минеральная плотность костной ткани, молодой возраст

 

 M.S. BUTUSOVA¹, YU.D. UDALOV¹, YU.S. KITAEVA ², B.I. YURGIN¹, E.YU. SUMOROKOVA², E.A. PRASKURNICHY¹

 ¹Federal Medical Biophysics Center named after A.I. Burnazyan, Moscow

²N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow

 Significance of a comprehensive assessment of risk factors for bone mineral density decrease in the development of secondary osteoporosis

 Contact details:

Butusova M.S. — postgraduate student of the Therapy Department

Address: 46 Zhivopisnaya St., 123098 Moscow, Russian Federation, tel.: +7-908-928-13-99, e-mail: e.butusova@list.ru

 Osteoporosis in young people, whether primary or secondary, is a serious and pressing issue in clinical practice. Primary osteoporosis, which is relatively rare, is caused by genetic disorders, congenital anomalies, or disturbances in bone metabolism. A significantly more common secondary osteoporosis develops as a result of a long-term course of various chronic diseases or a complication of their treatment. Key factors triggering secondary osteoporosis include endocrine disorders; syndromes associated with delayed puberty; and prolonged treatment with glucocorticoid hormones and cytostatic drugs. Furthermore, the risk is increased by clinical conditions associated with prolonged immobilization, insufficient or inadequate nutrition, low body weight, and high levels of inflammatory cytokines. It is important that most patients with acute leukemia have nonspecific risk factors for decreased bone mineral density at the time of diagnosis. The presented clinical case highlights the critical importance of a comprehensive assessment of all associated risks when administering high-dose chemotherapy to such patients.

Key words: secondary osteoporosis, risk factors, bone mineral density, young age

 

 Развитие остеопороза как первичного, так и вторичного у лиц молодого возраста представляет собой актуальную клиническую проблему. Встречающийся значительно реже первичный остеопороз обусловлен генетическими нарушениями или врожденными аномалиями и изменениями метаболизма костной ткани [1]. Вторичный остеопороз чаще возникает как следствие прогрессирования различных хронических заболеваний или как осложнение их лечения. Так, к факторам, способствующим развитию вторичного остеопороза, относятся эндокринопатии, синдромы, протекающие с задержкой полового развития, терапия глюкокортикоидами и цитостатическими препаратами, а также клинические ситуации, при которых происходит длительная иммобилизация, недостаточное питание, отмечается низкая масса тела, высокая активность воспалительных цитокинов [2].

К сожалению, консенсусный подход к определению остеопоротического процесса с использованием разных методов исследования костной ткани в настоящее время еще не сформирован, однако большинство экспертов в области заболеваний костной ткани констатирует данное заболевание у лиц молодого возраста при наличии снижения минеральной плотности костной ткани (МПК) и Z-критерия по данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии [3].

Острый лейкоз (ОЛ) является наиболее распространенной формой гемобластозов, при этом контингент больных острым миелобластным лейкозом примерно в 75% случаев представлен лицами старшего возраста, а среди молодых пациентов из группы острых лейкозов превалирует острый лимфобластный лейкоз. При общей выживаемости, приближающейся к 60%, пациенты с ОЛ имеют в целом достаточно хороший прогноз, прежде всего благодаря использованию высокоэффективного противоопухолевого лечения [4].

Применение современных протоколов противоопухолевой терапии, включающей цитостатические препараты, глюкокортикостероиды, иммунопрепараты и аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) позволили достичь 60% показателя общей выживаемости пациентов с ОЛ. Однако при этом был констатирован рост числа диагностируемых осложнений, в том числе в отдаленном периоде, среди которых наиболее распространенным осложнением выступает нарушение обменных процессов в костной ткани, характеризующихся многофакторным и быстро прогрессирующим развитием [5]. В целом остеопороз и аваскулярный некроз костей выступают в качестве наиболее частых поражений костной системы — осложнений терапии ОЛ у молодых пациентов [5, 6].

По данным немногочисленных литературных источников, изменения костной ткани у пациентов с развиваются в результате вторичных метаболических нарушений. Специфические ферменты, биологически активные вещества, вырабатывающиеся остеобластами и остеокластами, поступают в кровоток и оказывают влияние на метаболические процессы в костной ткани. Особая роль в данном отношении отводится костному микроокружению, хотя ключевым звеном патогенеза выступает нарушение энергетического обмена остеобластов и остеокластокластов [7]. У лиц молодого возраста с ОЛ снижение МПК обусловлено нарушением баланса между процессами костного образования и остеорезорбцией. Уменьшение продукции остеобластов приводит к повышенному синтезу остеокластов [8].

Состояние костной ткани определяется доступностью микроэлементов и возможностями поддержания необходимого метаболизма. Так, основными механизмами, приводящими к нарушению костного метаболизма, является воздействие таких факторов, как гормоны, цитокины и интерлейкины. Основной вклад в дифференцировку остеокластов вносят такие цитокины: остеопротегерин (OPG) и лиганд рецептора активатора нуклеотидного фактора — каппа B (RANK) [9].

Проводимые исследования показывают, что потеря минеральной плотности костной ткани может происходить на всех этапах ОЛ: при постановке диагноза, во время лечения и в течение длительного периода после его завершения, иногда до 20 лет. К симптомам данного процесса относятся боли в костно-мышечной системе, нарушения походки, переломы, кифоз, лордоз и задержка роста. В тяжелых случаях остеопении (лейкемической остеопатии) возможны патологические переломы и разрушение позвонков. Как правило, костная масса у лиц молодого возраста с ОЛ часто снижена уже на момент постановки диагноза и продолжает уменьшаться в течение первых 6 месяцев патогенетической терапии [10].

Факторы риска развития остеопороза у молодых пациентов с ОЛ включают: общепопуляционные (плохое питание, низкую физическую активность, нарушения минерализации костей, старший возраст на момент постановки диагноза и мужской пол) и специфические (применение цитостатических препаратов, глюкокортикостероидов, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток).

Общепопуляционные факторы риска

Одним из важных предикторов, повышающий риск развития остеопороза, является гендерная принадлежность. У женщин с ОЛ, получающих патогенетическую терапию, на фоне дефицита эстрогенов развивается ранняя постцитостатическая аменорея, которая приводит к потере до 3–5% костной массы в год. Нарушение костного ремоделирования у женщин может быть следствием измененного гормонального профиля в разные периоды жизни, связанного с дефицитом эстрогенов: беременность, кормление грудью и менопауза, тогда как гормональный фон у мужчин, включая уровень эстрадиола, остается более стабильным в течение более длительного времени. При этом мужчины имеют более высокую пиковую костную массу, а потеря костной массы начинается позднее и происходит медленнее, чем у женщин. [11].

Возраст также является наиболее значимым фактором, влияющим на МПК. Так, проводимые исследования показывают, что с каждым десятилетием жизни риск переломов позвонков значительно возрастает, как снижение МПК. Данный процесс связан с постоянным обновлением костной ткани, включающем костеобразование и остеорезорбцию. При этом с возрастом начинают превалировать процессы резорбции кости, что связано со снижением уровня эстрогенов и андрогенов, приводя к уменьшению костной массы [12].

МПК напрямую зависит от уровня физической активности индивидуума. По данным проводимых исследований представлено, что, например, у спортсменов наблюдается прирост костной массы в тех отделах скелета, которые больше подвергаются повышенной нагрузке, что объясняется адаптацией костной ткани к механическим и метаболическим потребностям организма. Иными словами, физические нагрузки оказывают положительное влияние на состояние костной ткани и снижают риск переломов в пожилом возрасте. Следовательно, у пациентов с ОЛ, получающих патогенетическую терапию, гиподинамия и длительная иммобилизация являются важными предикторами развития остеопороза. В данных условиях происходит снижение двигательной активности, нарушаются процессы всасывание кальция в проксимальном отделе тонкой кишки и в тощей кишке, изменяя процесс ремоделирования костной ткани, что в свою очередь приводит к постепенному снижению МПК и развитию остеопороза.

Тип телосложения и масса тела также повышают риск развития остеопороза. Женщины астенического телосложения более подвержены развитию остеопороза и переломам, в то время как у пациенток с ожирением этот риск ниже. Дефицит массы тела у пациентов с ОЛ, получивших противоопухолевую терапию, ассоциирован с низкой МПК и повышенным риском развития остеопороза [12, 13].

Особенности питания также имеют значения в контексте рисков развития остеопоротического процесса. В виду токсического воздействия полихимиотерапии и выраженного эмитогенного синдрома у пациентов с ОЛ, как следствие, имеют место сниженный и избирательный аппетит, возникает необходимость соблюдать низкомикробную диету, исключающую употребление кисломолочных продуктов и продуктов, богатых содержанием кальция, что приводит к недостаточному поступлению питательных веществ и микроэлементов, участвующих в процессах образования костной ткани, и, следовательно, способствует снижению костной массы.

Важную роль в сохранении прочности кости играют кальций и витамин D, а их дефицит является одним из основных факторов риска развития остеопороза. Как известно, кальций является важнейшим компонентом необходимым для ремоделирования костной ткани и основным строительным материалом для костей, обеспечивая их прочность и устойчивость к нагрузкам. Дефицит витамина D, в свою очередь, приводит к нарушению дифференцировки остеобластов и остеокластов, а также снижению процессов ее минерализации, играя важнейшую роль в усвоении кальция из пищи и его транспортировке в костную ткань [14]. Иными словами, у пациентов с ОЛ дефицит кальция и витамина D приводит к постепенному снижению плотности костной ткани.

Курение и злоупотребление алкоголем, как известно, оказывают негативное влияние на костную ткань, вызывая снижение костной массы. При этом курение оказывает влияние на МПК, снижая ее, у лиц молодого возраста преимущественно в области поясничного отдела позвоночника. Однако алкоголь оказывает влияние на созревание остеобластов, приводя к замедлению образования новой костной ткани. Несомненно, на снижение МПК и развитие остеопороза у пациентов с ОЛ оказывают влияние курение и употребление алкоголя, увеличивая скорость снижения МПК, повышая активность костной резорбции и снижая всасывание кальция в кишечнике [15, 16].

Как известно, в развитии остеопороза ключевую роль играют генетические детерминанты. Наследственность оказывает существенное влияние на формирование пиковой костной массы и ее прочность. По данным научных исследований, показано, что у лиц с семейным анамнезом развития остеопороза наблюдается более низкий пик костной массы и более высокий риск снижения ее минеральной плотности [17].

Специфические факторы риска

Как известно, при ОЛ развиваются процессы, инициирующие развитие остеопороза [18]. При этом поражение костной ткани при ОЛ разнообразно и включает остеопороз, периостальную реакцию и компрессионные переломы. Например, боль в костях может являться одним из первых признаков острого лейкоза и быть обусловлена инфильтрацией надкостницы лейкемическими клетками, инфарктом кости или расширением полости костного мозга. Постепенно опухолевый процесс вызывает разрушение и деминерализацию костной ткани, снижается прочность костей, возникает механическая нестабильность, которая приводит к патологическим переломам. Таким образом, ОЛ оказывает серьезное влияние на структуру и функцию костной ткани.

Основным методом лечения ОЛ является полихимиотерапия. Все этапы терапии включают сочетанное применение ГКС и цитостатических препаратов, в большей степени в протоколы терапии входят алкилирующие препараты (циклофосфамид, мелфалан), метотрексат, винкристин, этопозид и т. д. Цитостатические препараты, особенно при длительном использовании, могут оказывать негативное влияние на костный метаболизм, путем подавления активности остеобластов и избыточной активации остеокластов. Развитие дисбаланса в процессах ремоделирования кости приводит к снижению костной плотности, тем самым повышая риск низкоэнергетических переломов [19].

Как известно, в большей степени на костную ткань и развитие остеопороза влияют алкилирующие препараты (циклофосфамид, мелфалан и т. д.). Кроме противоопухолевого эффекта они обладают негативным воздействием на процессы ремоделирования костной ткани.

Циклофосфамид подавляет активность интенсивно пролиферирующих тканей, включая красный костный мозг. Цитотоксическое воздействие на костную ткань основано на взаимодействии его алкилирующих метаболитов с ДНК. Алкилирование приводит к разрыву цепей и образованию перекрестных связей между цепями ДНК, а также между белками и цепями ДНК. В результате происходит замедление продвижения клеток в фазу G2 клеточного цикла. Циклофосфан обладает как прямым воздействием на костную ткань, подавляя процессы костеобразования и усиливая апоптоз остеоцитов, так и опосредованным действием оказывая токсическое воздействие на нейроэндокринную систему, снижая уровень половых гормонов. Снижение уровня тестостерона приводит к снижению МПК и мышечной массы [20]. Недостаточная избирательность действия на опухолевые ткани приводит к снижению костной массы, ухудшению качества костной ткани, вызывая остеопению / остеопоороз даже в молодом возрасте.

Еще одним препаратом для лечения ОЛ является этопозид. Являясь противоопухолевым препаратом растительного происхождения, этопозид ингибирует процессы ремоделирования костной ткани, ускоряет резорбцию кости и, таким образом, служит еще одним специфическим фактором развития остеопороза у пациентов с ОЛ, получающих курсы ПХТ.

Метотрексат, применяемый в протоколах терапии ОЛ, является антагонистом фолиевой кислоты и конкурентно ингибирует фермент дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту. В высокой дозе метотрексат может непосредственно влиять на костную ткань, вызывая потерю костной массы, за счет стимуляции апоптоза остеоцитов, а также увеличения числа остеокластов, притом низкие дозы метотрексата не влияют на МПК [21].

Терапия винкристином в меньшей степени оказывает влияние на развитие остеопороза. Тем не менее винкристин усиливает высвобождение аргинин-вазопрессина в гипофизе и опосредовано увеличивает разведение плазмы, вызывая гипонатриемию. Известно, что в костях содержится около 1/3 всех запасов натрия, причем 40% этого натрия способно выходить в кровь. При хронической гипонатриемии происходит активация поступления натрия из костной ткани в кровь, что способствует резорбции костного матрикса и деминерализации кости [22].

Глюкокортикостероиды, широко используемые в протоколах лечения ОЛ, считаются наиболее частой причиной развития вторичного остеопороза (30–50% случаев по данным литературы) в связи с необходимостью длительного применения (около 2 лет) в высоких дозах [22, 23]. Неблагоприятное воздействие ГКС на костную ткань прямо пропорционально дозе и продолжительности приема. Снижение минеральной плотности кости в наибольшей степени проявляется в первые 6–12 месяцев терапии, а сумма общей потери костной массы за этот период находится в пределах 3–27% [23]. Следует отметить, что риску переломов, вызванных ГКС, одинаково подвержены как женщины, так и мужчины.

ГКС оказывают прямое и опосредованное воздействие на процессы резорбции и костеобразования. Прямое воздействие ГКС заключается в уменьшении количества и нарушении функции остеобластов, что приводит к подавлению костного формирования, угнетается остеобластогенез, усиливается апоптоз остеобластов. В условиях индукции апоптоза остеоцитов ухудшаются биомеханические свойства кости и снижаются качественные характеристики, что, в свою очередь, увеличивает риск переломов [24].

Опосредованные системные эффекты в отношении костного метаболизма осуществляются через желудочно-кишечный тракт, почки, половые гормоны. Путем ингибирования абсорбции кальция в кишечнике и увеличения почечной экскреции создается отрицательный кальциевый баланс, что приводит к увеличению резорбтивных процессов в костной ткани и снижению костной массы. Оказывая отрицательное влияние на нейроэндокринную систему путем снижения секреции АКТГ гипофизом, что приводит к падению образования эндогенных глюкокортикоидов и минералокортикоидов, угнетению секреции гонадотропина в передней доле гипофиза, снижению функции половых желез, подавлению секреции тиреоидных гормонов, ГКС определяют превалирование резорбтивных процессов в костной ткани. ГКС влияют и на мышечную систему, активируя протеолиз миофибрилл и вызывая развитие миопатии и мышечной слабости, атрофии мышц.

Таким образом, сочетанное применение цитостатических препаратов и глюкокортикостероидов в лечении ОЛ определяет значительный риск развития остеопороза. По данным литературы, в большинстве зарегистрированных случаев переломы костей у пациентов с ОЛ происходят во время проведения патогенетической терапии, а не при появлении первых симптомов ОЛ, что свидетельствует о индуцирующем остеопороз эффекте проводимой терапии, необходимости ранней диагностики снижения МПК и проведения профилактических мероприятий.

Влияние аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток на развитие остеопороза

АллоТГСК является обязательным этапом терапии пациентов с ОЛ из группы высокого риска и рефрактерным течением заболевания. В Российской Федерации ежегодно проводится около 400 аллогенных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток [25]. Однако с увеличением количества аллогенных трансплантаций растет и количество пациентов, имеющих поздние осложнения, влияющих на качество жизни.

Среди множества поздних осложнений аллогенной ТГСК часто наблюдается патология опорно-двигательного аппарата, требующая особого подхода для своевременной диагностики и лечения. Снижение минеральной плотности костей, как следствие трансплантации, — состояние, обусловленное различными факторами, которое быстро прогрессирует и характеризуется длительным течением. Снижение МПК диагностируется у 24–50% пациентов в период от 2 до 12 месяцев после аллогенной ТГСК [25, 26].

Патогенез остеопороза в данных условиях характеризуется нарушением физиологического равновесия между процессами костного ремоделирования, где доминирует активность остеокластов, ответственных за разрушение, при одновременном снижении функции остеобластов, формирующих костную ткань [25].

К факторам риска снижения МПК после аллогенной ТГСК относятся высокодозные режимы кондиционирования, включающие химиопрепараты и ГКС, посттранстплантационная профилактика реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) такролимусом, гипогонадизм, возраст, длительная иммобилизация, быстрая потеря веса, нарушение питания. Под влиянием указанных факторов происходит нарушение нормального функционирования гормональной системы и дисбаланс цитокинов, которые регулируют процессы костного ремоделирования, в частности инсулиноподобного фактора роста-1, трансформирующего фактора роста β и морфогенных костных белков, что провоцирует повышенную резорбцию костной ткани [27, 28].

Наиболее важным фактором риска остеопороз-ассоциированных переломов остается длительная иммуносупрессивная терапия (свыше 12 месяцев). Частота патологических переломов коррелирует с дозировкой кортикостероидов, причем переломы позвоночника находятся в группе повышенного риска. Только через год после отмены препаратов отмечается снижение вероятности травматизации. Значительное снижение плотности костной ткани после проведения алло-ТГСК ассоциируется с развитием вторичного диабета, нарушением функции почек и синдромом мальабсорбции, которые приводят к недостатку витамина K в организме [29]. Считается доказанным, что резкое изменение уровня цитокинов после ТГСК является ключевым фактором потери костной ткани. Этот процесс сопровождается активацией остеокластов и угнетением функции остеобластных предшественников благодаря высвобождению определенных цитокинов. В ходе аллогенной трансплантации наблюдается усиленная секреция гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, IL-6, IL-7 и TNF-альфа [31, 32].

Характер снижения костной плотности после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток существенно отличается от такового при других формах остеопороза. Процесс характеризуется более продолжительным течением и в большей степени затрагивает кортикальные кости (например, шейку бедра), чем трабекулярные (позвоночник). При глюкокортикоид-индуцированном остеопорозе значительно возрастает риск переломов позвоночника по сравнению с переломами бедренных костей. Применение ГКС способствует преимущественной потере костной массы в области позвоночника, что увеличивает вероятность компрессионных переломов позвонков [31].

Влияние алло-ТГСК на ремоделирование костной ткани в настоящий момент изучено недостаточно, но известно, что ее проведение повышает риск развития остеопороза и увеличивает риск низкоэнергетических переломов. Данные осложнения являются клинически значимыми и длительно текущими. Наиболее частой проблемой остаются остеопения / остеопороз и аваскулярные некрозы костей. Учитывая изложенное, необходимо систематически контролировать состояние костного аппарата у пациентов, перенесших ТГСК. В данных условиях ключевым методом диагностики служит остеоденситометрия, которую следует выполнять через год после трансплантации.

Таким образом, проблема снижения минеральной плотности костной ткани у пациентов, получивших курсы высокодозной химиотерапии, является актуальной и значимой в современных условиях.

Клинический случай

Пациентка Т., 49 лет, в сентябре 2022 г. была госпитализирована в гематологическое отделение с жалобами на выраженную общую слабость, утомляемость, одышку при незначительной физической нагрузке. Из анамнеза заболевания известно, что в августе 2022 г. у пациентки появились головокружение и слабость. В динамике отмечалось прогрессирующее снижение толерантности к привычной физической активности, эпизоды головокружения, а также снижение артериального давления.

При первичном лабораторном обследовании в общем анализе периферической крови выявлены выраженные патологические изменения в виде тяжелой нормохромной нормоцитарной анемии Hb 64 г/л (норма 120–150 г/л), MCV 78 фл (норма 80–95 фл), MCH 29,3 пг (норма 24–36 пг), лейкоцитоза 16 × 10⁹/л (норма 4,0–9,0 × 10⁹/л) и тромбоцитопении 83 × 10⁹/л (норма 180–360 × 10⁹/л), что послужило основанием для немедленного направления пациентки на специализированное гематологическое обследование.

В условиях профильного стационара выполнено комплексное исследование костного мозга, включающее цитологический, цитохимический, иммунофенотипический, цитогенетический и молекулярно-генетический анализы. По данным цитологического исследования костного мозга выявлен выраженный бластоз с содержанием бластных клеток до 65%, что свидетельствовало о злокачественном поражении кроветворной ткани.

Цитохимическое исследование бластных клеток выявило характерные признаки миелоидной дифференцировки (выявлены крупногранулярные липиды в 52% бластных клеток, мелкогранулярный гликоген обнаружен в 24% бластных клеток, диффузный — в 6%), а иммунофенотипирование подтвердило миелоидную природу опухолевого клона с экспрессией маркеров, типичных для острого миелобластного лейкоза (CD45+CD34+CD117+CD33+CD13+CD64+CD14+CD15+CD11а+MPO+CD45+HLA-DR+Lysozyme).

Проведенное цитогенетическое исследование не выявило аномалий кариотипа, при этом молекулярно-генетический анализ позволил установить наличие мутации FLT3-ITD, ассоциированной с неблагоприятным прогнозом заболевания.

На основании совокупности клинических данных, морфологических, иммунологических и молекулярно-генетических характеристик пациентке был установлен диагноз: «Острый миелобластный лейкоз, M4 по FAB, кариотип 46XX, дебют заболевания — сентябрь 2022 г.». Полученные диагностические данные имели принципиальное значение для определения тактики лечения и последующего прогностического стратифицирования. По результатам комплексной оценки опухолевого процесса с учетом его морфологических характеристик, выявления маркеров ОМЛ, возраста пациентки, удовлетворительного соматического статуса и выявленных неблагоприятных молекулярно-генетических факторов было принято решение о проведении интенсивной противоопухолевой терапии в рамках протокола AML-21 (схема лечения включает ВДХТ) с последующей оценкой показаний к аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в зависимости от ответа на начальную терапию и других факторов.

Проведенные индукционные курсы высокодозной химиотерапии сопровождались развитием миелотоксического агранулоцитоза и инфекционных осложнений, что потребовало проведения интенсивной сопроводительной терапии. После второго индукционного курса была достигнута МОБ-негативная гематологическая ремиссия.

На фоне проводимого лечения в декабре 2022 г. у пациентки произошло падение с высоты собственного роста, после чего развился выраженный болевой синдром и отечность в области правого тазобедренного сустава. По данным рентгенологического исследования диагностирован перелом шейки правой бедренной кости базицервикального типа (рис. 1).

Рисунок 1. Рентгенография правого тазобедренного сустава

Figure 1. Radiography of the right hip joint

Консультирована травматологом, с учетом активного течения основного заболевания и выраженной миелотоксичности на данном этапе было принято решение о консервативной тактике ведения перелома.

В дальнейшем, принимая во внимание неблагоприятный молекулярно-генетический прогноз ОМЛ, достижение МОБ-негативной ремиссии, отсутствие тяжелой сопутствующей патологии, пациентке выполнена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток от гаплоидентичного донора (дочь) после кондиционирования по схеме Bu10+Flu (бусульфан и флударабин). В посттрансплантационном периоде проводилась стандартная иммуносупрессивная терапия циклофосфаном в комбинации с ингибитором кальциневрина и микофенолата мофетилом, на фоне которой развилась хроническая реакция «трансплантат против хозяина» кожи 2 ст. и печени 1 ст. Приживление трансплантата констатировано на +26 сутки.

С целью оценки состояния костной ткани в динамике пациентке выполнена двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия с расчетом минеральной плотности костной ткани, Т- и Z-критериев, а также трабекулярного костного индекса для прогнозирования вероятности низкоэнергетических переломов. По результатам обследования выявлено снижение минеральной плотности костной ткани до уровня остеопении и остеопороза в области проксимального отдела бедра и шейки бедренной кости, что отражало совокупное влияние как специфических факторов (ОМЛ, ВДХТ, алло-ТГСК, иммуносупрессия), так и неспецифических факторов риска нарушения костного метаболизма.

Назначена профилактическая и патогенетическая терапии (препараты кальция, витамин D3 и золендроновая кислота), направленные на коррекцию нарушений костного обмена. После стабилизации гематологического статуса и отмены иммуносупрессивной терапии (октябрь 2024 г.) пациентке выполнено тотальное цементное эндопротезирование правого тазобедренного сустава, которое прошло без осложнений (ноябрь 2024 г).

В ходе последующего наблюдения отмечалась положительная динамика показателей минеральной плотности костной ткани, однако сохранялись признаки остеопении, что потребовало продолжения динамического контроля и профилактических мероприятий.

Обсуждение

Клинический случай представляет интерес ввиду нетипичной картины заболевания и требует особого диагностического подхода, учитывая сопутствующее онкогематологическое заболевание. Злокачественные новообразования тесно патогенетически взаимосвязаны с нарушениями костного метаболизма, оказывая прямое и опосредованное токсическое воздействие на костную ткань.

Нарушения костного метаболизма у данной пациентки значительно усугубилось под влиянием противоопухолевой терапии, включающей применение цитостатических препаратов, высоких доз глюкокортикоидов, усиливающих процессы резорбции костной ткани, а также последующей АллоТГСК и длительной иммуносупрессивной терапией в рамках профилактики РТПХ [25].

Противоопухолевые препараты характеризуются ограниченным селективным действием и выраженным токсическим эффектом. При использовании цитостатических средств наблюдается увеличение концентрации активных форм кислорода в организме, ослабление естественной антиоксидантной защиты, развитие окислительного стресса [14]. Важно отметить, что окислительный стресс затрагивает не только опухолевые клетки, но и здоровые ткани организма. При отсутствии должного контроля такое состояние способно спровоцировать активацию процессов костной резорбции и развитие остеопороза [31]. Еще одним неблагоприятным воздействием противоопухолевых препаратов является химиоиндуцированная недостаточность функции яичников, как следствие — потеря костной массы [32]. Циклофосфан, используемый в качестве иммуносупрессивной терапии с целью профилактики РТПХ, оказывает комплексное негативное влияние на костную систему, подавляя процессы костеобразования и усиливая резорбцию, а также оказывая воздействие на нейроэндокринную систему, снижая уровень половых гормонов [33].

Уже на этапе установления диагноза острого миелобластного лейкоза у пациентки имелся комплекс условий, потенциально предрасполагающих к нарушению костного метаболизма. Опухолевая инфильтрация костного мозга, подтвержденная выраженным бластозом, отражала вовлечение костномозгового микроокружения в патологический процесс, что могло оказывать влияние на процессы костного ремоделирования.

Кроме того, тяжесть гематологического дебюта заболевания, сопровождавшаяся анемическим синдромом, инфекционными осложнениями и выраженной астенией, уже на раннем этапе приводила к снижению физической активности и формированию неспецифических факторов риска потери костной массы. Таким образом, еще до начала интенсивной противоопухолевой терапии формировался фон, на котором последующее воздействие специфических лечебных факторов могло иметь кумулятивный эффект в отношении костной ткани.

Таким образом, оценка влияния специфических и неспецифических факторов является важным компонентом комплексного подхода к лечению онкологических заболеваний, требуют особого внимания при планировании противоопухолевой терапии и последующего наблюдения. Основные риски включают прогрессирующую потерю костной массы, развитие остеопороза различной степени тяжести, повышенную вероятность низкоэнергетических переломов.

Выводы

Остеопороз у пациентов с острым лейкозом представляет серьезную проблему, особенно в контексте современной терапии. Важно помнить, что многие пациенты с ОЛ на момент постановки диагноза уже имеют неспецифические факторы риска снижения МПК. Представленный клинический случай демонстрирует, насколько важно учитывать совокупность факторов риска при ведении пациентов с ОЛ. Проводимая интенсивная противоопухолевая терапия, иммуносупрессия и цитокиновый дисбаланс, накладываясь на уже имеющиеся факторы риска, значительно повышают вероятность развития остеопороза и переломов, что требует разработки специализированных подходов к диагностике, профилактике и лечению остеопороза у пациентов с ОЛ.

 Литература

1. Положаева И.В., Алиякпаров М.Т. Актуальность проблемы остеопороза в молодом возрасте и его ранней современной диагностики // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. — 2018. — № 2. — С. 115–120.
2. Остеопороз. Клинические рекомендации Минздрава РФ. — 2021. — URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/87%204
3. Перльмуттер О.А., Яриков А.В., Лобанов И.А. и др. Остеопороз: текущее состояние проблемы, современные методы нейровизуализации и принципы лечения // Врач. — 2020. — № 12. — С. 52–60.
4. Клинические рекомендации «Острые лимфобластные лейкозы» 2020, 2021, 2022 (20.01.2023). Утверждены Минздравом РФ.
5. Уланова А.С., Григорьева Н.А., Турабов И.А. и др. Поражение костно-суставной системы в дебюте острого лейкоза в детском возрасте // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2020. – № 5. — С. 65.
6. Скворцова Ю.В., Балашов Д.Н., Скоробогатова Е.В. и др. Нарушение минерализации костей после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей: одноцентровое когортное исследование // Педиатрическая фармакология. — 2017. — № 14 (6). — C. 459–468.
7. Багрова С.Г., Басин Е.М., Валиев А.К. и др. Профилактика и лечение патологии костной ткани при злокачественных новообразованиях. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации // RUSSCO. — 2022. — Т. 12. — С. 40–54.
8. Bo Liang, George Burley, Shu Lin etc. Osteoporosis pathogenesis and treatment: existing and emerging avenues // Cell. Mol. Biol. Letters. — 2022. — V. 27. — P. 72.
9. Гальченко А.В. Влияние факторов образа жизни на метаболизм костной ткани и риск развития остеопороза // Профилактическая медицина. — 2022. — Т. 25, № 6. — С. 96–107.
10. Китаева Ю.С., Праскурничий Е.А. Предикторы снижения минеральной плотности костной ткани у пациентов с лимфомой Ходжкина, ассоциированные с патогенетической терапией // Архивъ внутренней медицины. — 2023. — Т. 13, № 1. — C. 36–45.
11. Праскурничий Е.А. Ассоциированные с патогенетической терапией лимфомы Ходжкина факторы риска остеопороза и остеопении // Кремлевская медицина. Клинический вестник. — 2022. — № 4. — С. 5–8.
12. Факторы риска остеопороза и переломов // Остеопороз и остеопатии. — 2009. — Т. 12, № 1. — С. 33–38. DOI:10.14341/osteo2009133-38
13. Гребенникова Т.А., Трошина В.В., Белая Ж.Е. Маркеры и генетические предикторы остеопороза в рутинной клинической практике // Consilium Medicum. — 2019. — Т. 21, № 4. — С. 97–102.
14. Машейко И.В. Биохимические маркеры в оценке процессов ремоделирования костной ткани при остеопении и остеопорозе // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. — 2017. — № 2. — С. 49–53.
15. Дрыгина Л.Б., Трофимова И.В., Саблин О.А. и др. Современные методы диагностики, профилактики и лечения остеопороза. Методическое пособие // СПб: ВЦЭРМ им. А.М. Никифорова МЧС России. — 2011. – С. 86.
16. Management of osteoporosis: a national clinical guideline // Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). — 2003. — V. 71.
17. Institute for Clinical Systems Improvement (ICS!) Health Care Guideline: Diagnosis and Treatment of Osteoporosis, 3^rd edition, July 2004. www.icsi.org (дата последнего посещения 11.10.2004).
18. Остроумова О.Д., Голобородова И.В. Лекарственные средства, прием которых ассоциирован с развитием остеопороза // Фарматека. — 2020. — №4. DOI: 10.18565/pharmateca.2020.4.108-118
19. Красивина И.Г., Долгова Л.Н., Долгов Н.В. и др. Патогенез и профилактика глюкокортикоид-индуцированного остеопороза // Медицинский совет. — 2019. — № 21. — С. 121–129.
20. Остроумова О.Д., Голобородова И.В. Лекарственные средства, прием которых ассоциирован с развитием остеопороза // Фарматека. — 2020. — № 4. — С. 108–118.
21. Остроумова О.Д., Голобородова И.В. Лекарственно-индуцированный остеопороз // Клиническая фармакология и терапия. — 2020. — Т. 29, № 3. — С. 73–79.
22. Шафоростова И.И., Ремизов А.Н., Терещенко Г.В. и др. Мультифокальное поражение костей у пациента с острым лимфобластным лейкозом // Вопросы гематологии / онкологии и иммунопатологии в педиатрии. — 2015. — Т. 14, № 1. — С. 62–63.
23. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Острые лейкозы. Клиническая онкогематология: руководство для врачей. 2-е изд., переработанное и дополненное. — М.: ЛитТерра, 2007.
24. Паровичникова Е.Н., Троицкая В.В., Клясова Г.А. и др. Лечение больных с острыми миелоидными лейкозами по протоколу российского многоцентрового рандомизированного исследования омл-01.10: результаты координационного центра // Терапевтический архив. — 2014. — № 7. — С. 14–23.
25. Скворцова Ю.В., Балашов Д.Н., Масчан А.А. Остеопения и остеопороз после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, особенности нарушений костного минерального обмена у детей // Вопросы гематологии / онкологии и иммунопатологии в педиатрии. — 2017. — Т.16, № 4. — С. 98‒106.
26. Carpenter P.A., Kitko C.L., Elad S. et al. National Institutes of health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: V. // The 2014 Ancillary Therapy and Supportive Care Working Group Report. Biol Blood Marrow Transplant. — 2015. — P. 87.
27. Мурашева К.Д. Осложнения химиотерапии. Кардиотоксичность антрациклиновых антибиотиков // FORCIPE. — 2021. — № S1. — С. 625–626.
28. Бальжанова Я.Б., Соркина О.М., Грачев А Е. и др. Поражение костей при В-клеточном остром лимфобластном лейкозе // Гематология и трансфузиология. — 2022. — №S2. — С. 159.
29. van Staa T.P., Leufkens H.G., Cooper C. The epidemiology of corticosteroid-induced osteoporosis: a meta-analysis // Osteoporos Int. — 2002. — P. 87.
30. Rizzo J.D., Wingard J.R., Tichelli A. et al. Recommended screening and preventive practices for long-term survivors after hematopoietic cell transplantation: joint recommendations of the European Group for Blood and Marrow Transplantation, the Center for International Blood and Marrow Transplant Research, and the American Society of Blood and Marrow Transplantation // Biol. Blood Marrow Transplant. — 2006. — P. 51.
31. Бадыкова К.М., Китаева Ю.С., Праскурничий Е.А. и др. Этапное лечение перелома шейки бедренной кости на фоне остеопороза, ассоциированного с гемобластозом: описание клинического наблюдения // Клинический вестник ФМБЦ им. А.И. Бурназяна. — 2025. — № 1. — С. 42–48.
32. Китаева Ю.С., Бадыкова К.М., Праскурничий Е.А. Особенности диагностики острого лимфобластного лейкоза, дебютирующего с поражения костной системы. Описание клинического наблюдения // Сибирское медицинское обозрение. — 2024. — T. 147, № 3. — С. 97–101.
33. Багрова С.Г., Басин Е.М., Валиев А.К. и др. Профилактика и лечение патологии костной ткани при злокачественных новообразованиях. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации // RUSSCO. — 2022. — Т. 12, № 3S. — С. 40–54.

REFERENCES

1. Polozhayeva I.V., Aliyakparov M.T. Relevance of the problem of osteoporosis in young age and its early modern diagnosis. Mezhdunarodnyy zhurnal prikladnykh i fundamental′nykh issledovaniy, 2018, no. 2, pp. 115–120 (in Russ.).
2. Osteoporoz. Klinicheskiye rekomendatsii Minzdrava RF, 2021 [Osteoporosis. Clinical guidelines of the Ministry of Health of the Russian Federation, 2021], available at: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/87
3. Perl′mutter O.A., Yarikov A.V., Lobanov I.A. et al. Osteoporosis: current state of the problem, modern methods of neuroimaging and principles of treatment. Vrach, 2020, no. 12, pp. 52–60 (in Russ.).
4. Klinicheskiye rekomendatsii «Ostryye limfoblastnyye leykozy» 2020, 2021, 2022 (20.01.2023). Utverzhdeny Minzdravom RF [Clinical guidelines «Acute lymphoblastic leukemia» 2020, 2021, 2022 (20.01.2023). Approved by the Ministry of Health of the Russian Federation].
5. Ulanova A.S., Grigor′yeva N.A., Turabov I.A. et al. Lesions of the bone and joint system at the onset of acute leukemia in childhood. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii, 2020, no. 5, p. 65 (in Russ.).
6. Skvortsova Yu.V., Balashov D.N., Skorobogatova E.V. et al. Impaired bone mineralization after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in children: a single-center cohort study. Pediatricheskaya farmakologiya, 2017, no. 14 (6), pp. 459–468 (in Russ.).
7. Bagrova S.G., Basin E.M., Valiyev A.K. et al. Prevention and treatment of bone tissue pathology in malignant neoplasms. Malignant tumors: Practical recommendations. RUSSCO, 2022, vol. 12, pp. 40–54 (in Russ.).
8. Bo Liang, George Burley, Shu Lin etc. Osteoporosis pathogenesis and treatment: existing and emerging avenues. Cell. Mol. Biol. Letters, 2022, vol. 27, p. 72.
9. Gal′chenko A.V. The influence of lifestyle factors on bone metabolism and the risk of osteoporosis. Profilakticheskaya meditsina, 2022, vol. 25, no. 6, pp. 96–107 (in Russ.).
10. Kitayeva Yu.S., Praskurnichiy E.A. Predictors of decreased bone mineral density in patients with Hodgkin’s lymphoma associated with pathogenetic therapy. Arkhiv vnutrenney meditsiny, 2023, vol. 13, no. 1, pp. 36–45 (in Russ.).
11. Praskurnichiy E.A. Risk factors for osteoporosis and osteopenia associated with pathogenetic therapy of Hodgkin’s lymphoma. Kremlevskaya meditsina. Klinicheskiy vestnik, 2022, no. 4, pp. 5–8 (in Russ.).
12. Risk factors for osteoporosis and fractures. Osteoporoz i osteopatii, 2009, vol. 12, no. 1, pp. 33–38 (in Russ.). DOI:10.14341/osteo2009133-38
13. Grebennikova T.A., Troshina V.V., Belaya Zh.E. Markers and genetic predictors of osteoporosis in routine clinical practice. Consilium Medicum, 2019, vol. 21, no. 4, pp. 97–102 (in Russ.).
14. Masheyko I.V. Biochemical markers in the assessment of bone remodeling processes in osteopenia and osteoporosis. Zhurnal Grodnenskogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta, 2017, no. 2, pp. 49–53 (in Russ.).
15. Drygina L.B., Trofimova I.V., Sablin O.A. et al. Sovremennyye metody diagnostiki, profilaktiki i lecheniya osteoporoza. Metodicheskoye posobiye [Modern methods of diagnosis, prevention, and treatment of osteoporosis. Methodological manual]. Saint Petersburg: VTSERM im. A.M. Nikiforova MCHS Rossii, 2011. P. 86.
16. Management of osteoporosis: a national clinical guideline. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), 2003, vol. 71.
17. Institute for Clinical Systems Improvement (ICS!) Health Care Guideline: Diagnosis and Treatment of Osteoporosis, 3rd edition, July 2004, available at: www.icsi.org (accessed on: 11.10.2004).
18. Ostroumova O.D., Goloborodova I.V. Medicines, the use of which is associated with the development of osteoporosis. Farmateka, 2020, no. 4 (in Russ.). DOI: 10.18565/pharmateca.2020.4.108-118
19. Krasivina I.G., Dolgova L.N., Dolgov N.V. et al. Pathogenesis and prevention of glucocorticoid-induced osteoporosis. Meditsinskiy sovet, 2019, no. 21, pp. 121–129 (in Russ.).
20. Ostroumova O.D., Goloborodova I.V. Drugs associated with the development of osteoporosis. Farmateka, 2020, no. 4, pp. 108–118 (in Russ.).
21. Ostroumova O.D., Goloborodova I.V. Drug-induced osteoporosis. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya, 2020, vol. 29, no. 3, pp. 73–79 (in Russ.).
22. Shaforostova I.I., Remizov A.N., Tereshchenko G.V. et al. Multifocal bone lesions in a patient with acute lymphoblastic leukemia. Voprosy gematologii / onkologii i immunopatologii v pediatrii, 2015, vol. 14, no. 1, pp. 62–63 (in Russ.).
23. Savchenko V.G., Parovichnikova E.N. Ostryye leykozy. Klinicheskaya onkogematologiya: rukovodstvo dlya vrachey. 2-e izd., pererabotannoye i dopolnennoye [Acute leukemia. Clinical oncohematology: a manual for physicians. 2nd ed., revised and supplemented]. Moscow: LitTerra, 2007.
24. Parovichnikova E.N., Troitskaya V.V., Klyasova G.A. et al. Treatment of patients with acute myeloid leukemia according to the protocol of the Russian multicenter randomized study AML-01.10: results of the coordination center. Terapevticheskiy arkhiv, 2014, no. 7, pp. 14–23.
25. Skvortsova Yu.V., Balashov D.N., Maschan A.A. Osteopenia and osteoporosis after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, features of bone mineral metabolism disorders in children. Voprosy gematologii / onkologii i immunopatologii v pediatrii, 2017, vol.16, no. 4, pp. 98‒106 (in Russ.).
26. Carpenter P.A., Kitko C.L., Elad S. et al. National Institutes of health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: V. The 2014 Ancillary Therapy and Supportive Care Working Group Report. Biol Blood Marrow Transplant, 2015, p. 87.
27. Murasheva K.D. Complications of chemotherapy. Cardiotoxicity of anthracycline antibiotics. FORCIPE, 2021, no. S1, pp. 625–626.
28. Bal′zhanova Ya.B., Sorkina O.M., Grachev A E. et al. Bone damage in B-cell acute lymphoblastic leukemia. Gematologiya i transfuziologiya, 2022, no. S2, p. 159 (in Russ.).
29. van Staa T.P., Leufkens H.G., Cooper C. The epidemiology of corticosteroid-induced osteoporosis: a meta-analysis. Osteoporos Int, 2002, p. 87.
30. Rizzo J.D., Wingard J.R., Tichelli A. et al. Recommended screening and preventive practices for long-term survivors after hematopoietic cell transplantation: joint recommendations of the European Group for Blood and Marrow Transplantation, the Center for International Blood and Marrow Transplant Research, and the American Society of Blood and Marrow Transplantation. Biol. Blood Marrow Transplant, 2006, p. 51.
31. Badykova K.M., Kitayeva Yu.S., Praskurnichiy E.A. et al. Staged treatment of femoral neck fractures associated with osteoporosis and hemoblastosis: description of a clinical case. Klinicheskiy vestnik FMBTS im. A.I. Burnazyana, 2025, no. 1, pp. 42–48 (in Russ.).
32. Kitayeva Yu.S., Badykova K.M., Praskurnichiy E.A. Diagnostic Features of Acute Lymphoblastic Leukemia with Debuts in the Bone System. A Case Report. Sibirskoye meditsinskoye obozreniye, 2024, vol. 147, no. 3, pp. 97–101 (in Russ.).
33. Bagrova S.G., Basin E.M., Valiyev A.K. et al. Prevention and Treatment of Bone Pathology in Malignant Neoplasms. Malignant Tumors: Practical Recommendations. RUSSCO, 2022, vol. 12, no. 3S, pp. 40–54.