УДК 612.82

 А.В. ДУБОВАЯ, С.Я. ЯРОШЕНКО, О.А. ПРИЛУЦКАЯ

Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького, г. Донецк

Контактная информация:

Дубовая Анна Валериевна — доктор медицинских наук, доцент, заведующая кафедрой педиатрии № 3

Адрес: 83003, г. Донецк, пр. Ильича, д. 16, тел.: +38 (099) 790-33-56, e-mail: dubovaya_anna@mail.ru

 В статье обсуждается влияние стресса на развитие нервной ткани, в частности на синтез нейротрофинов (на примере нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) как наиболее изученного представителя семейства). Начало статьи посвящено обсуждению биологических функций BDNF: отражены как его влияние на нейропластичность, так и механизмы, посредством которых осуществляется защита нейронов. Основная часть статьи освещает взаимоотношения стресс-реализующей системы (гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси) и ее основного действующего агента — кортизола — с системой синтеза BDNF на различных ее уровнях: от угнетения образования мРНК до механизмов постсинаптической передачи сигнала. Также приводится информация об изменениях уровней BDNF при воздействии материнской депривации. Сообщается также об эпигенетических изменениях под воздействием глюкокортикоидов. Однако не только глюкокортикоиды изменяют функционирование системы нейротрофинов. В статье даны примеры обратного влияния, позволяющие рассматривать нейротрофины в том числе и как вещества с антистрессовой функцией. В завершение авторы приводят примеры воздействий, способных, согласно исследованиям, стимулировать синтез нейротрофического фактора головного мозга.

Ключевые слова: нейротрофический фактор головного мозга, стресс, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система.

 

 A.V. DUBOVAYA, S.YA. IAROSHENKO, O.A. PRILUTSKAYA

Donetsk National Medical University named after M. Gorky, Donetsk

Chronic stress and brain-derived neurotrophic factor

 Contact details:

Dubovaya A.V. — DM, Associate Professor, Head of the Department of Pediatrics No. 3

Address: 16 Illicha Ave., Donetsk, 83003, tel.: +38 (099) 790-33-56, e-mail: dubovaya_anna@mail.ru

 The article discusses the influence of stress on the development of nervous tissue, in particular, on the synthesis of neurotrophins (by the example of the brain-derived neurotrophic factor (BDNF), as the most studied class representative). The biological functions of BDNF are discussed as well as its influence on neuroplasticity and the mechanisms by which the protection of neurons is carried out. The article covers the relationship of the stress-implementing system (hypothalamic-pituitary-adrenal axis) and its main active agent (cortisol) with the BDNF synthesis system at its various levels: from the inhibition of mRNA formation to the mechanisms of postsynaptic signal transmission. Information is also provided on changes of BDNF levels due to the maternal deprivation. Epigenetic changes under the influence of glucocorticoids are also reported. However, it is not only glucocorticoids that alter the functioning of the neurotrophin system. The article provides examples of the reverse effect, enabling to consider neurotrophins as a substance with an anti-stress function. In conclusion, the authors give examples of activities that, according to research, can stimulate the synthesis of neurotrophic factor in the brain.

Key words: brain-derived neurotrophic factor, stress, hypothalamic-pituitary-adrenal system.

  

Ритм и условия жизни человека ХХI в., колоссальное влияние мощных, постоянно действующих неблагоприятных техногенных, политических, информационных, эмоциональных и прочих факторов современной цивилизации определяют формирование заболеваний, обусловленных их патологическим, в том числе стрессовым воздействием. Вызывает беспокойство связанный с этим факт приема значимой частью взрослого населения антидепрессантных лекарственных средств, особенно в экономически развитых странах Европы и Америки, при этом следует учесть, что эффективность антидепрессантов постепенно снижается. Это и обусловливает все увеличивающееся количество научных исследований, посвященных проблемам хронического стресса и способам нивелирования его последствий.

Относительно нервно-психического развития ярко выраженной способностью вызывать и поддерживать рост и развитие нервной ткани обладает семейство регуляторных молекул, называемых нейротрофинами (НТФ). Первым из них был открыт фактор роста нервов (nerve growth factor, NGF), который в середине XX в. удалось выделить и очистить до гомогенного состояния Рите Леви-Монтальчини и Стэнли Коэну, за что им в 1986 г. была присуждена Нобелевская премия по медицине. Вторая половина XX в. и особенно первые 20 лет XXI в. ознаменовались активными исследованиями в области регуляторных молекул, и в настоящее время к нейротрофическим факторам относят более двадцати соединений, составляющих различные семейства (нейротрофины, нейролейкины, нейрокины, семейства факторов роста фибробластов и трансформирующий фактор роста β и т. д.), объединенных общей характеристикой — их действие направлено прежде всего на нервные клетки. Наиболее хорошо изученным представителем НТФ является нейротрофический фактор головного мозга (brain-derived neurotrophic factor, BDNF). И интерес к данному нейротрофину не уменьшается. База данных PubMed Central только за первые 3 месяца 2021 г. содержит 2115 работ, посвященных этому белку. А за последние 10 лет количество работ достигает 61 684. При этом весьма активно изучается воздействие стресса на синтез BDNF. Число работ по запросу BDNF & stress превышает 44 000.

В нашей работе обобщена информация о взаимосвязях синтеза BDNF с хроническим стрессом и взаиморегуляторных отношениях со стресс-продуцируемыми гормонами.

Общие сведения о BDNF

Нейротрофический фактор головного мозга был открыт в 1982 г. Ивом-Алленом Барде и соавт. как трофический фактор для клеток спинномозговых узлов свиньи, позже получен также из человеческого мозга. BDNF обладает высоким сродством с рядом других нейротрофических ростовых факторов, таких как NGF, нейротрофин-3 (NT-3) и нейротрофин-4/5 (NT-4/5) [1], и оказывает свое влияние на разные типы нейронов центральной нервной системы (ЦНС). Особая активность этого цитокина отмечается в гиппокампе, коре и базальных отделах переднего мозга — областях, участвующих в обучении, формировании памяти и высшего мышления [2]. BDNF про­являет биологическую активность только в состоянии димеризации. Нейротрофический фактор головного мозга является полифункциональной молекулой: он участвует в нейрональном росте, формировании и их модификации синапсов, регуляции уровней серотонина (связь с серотонинергической системой двусторонняя). Также BDNF регулирует клеточный апоптоз, препятствуя гибели нейронов, cтимулирует рост холинергических, серотонинергических и дофаминергических нейронов. На организменном уровне показано его участие в регуляции веса тела и энергетического гомеостаза. Особая активность этого цитокина отмечается в наиболее активных областях мозга, участвующих в обучении, формировании памяти и высшего мышления: гиппокампе, коре и базальных отделах переднего мозга [1, 2].

Нарушения синтеза BDNF ассоциировано с развитием различных патологических процессов [1]: большого депрессивного расстройства, тревожных расстройств, расстройств пищевого поведения, обсессивно-компульсивных расстройств, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, хореи Гентингтона, посттравматического стрессового расстройства, невропатической боли, шизофрении (с депрессией), аддикции, расстройствах аутистического спектра [3].

BDNF производится в активных нейронах из белка-предшественника pre-pro-BDNF, который модифицируется до pro-BDNF в аппарате Гольджи. Затем proBDNF может функционировать в виде proBDNF, подвергнуться дальнейшему «созреванию» в комплексе Гольджи и секретироваться в качестве зрелой молекулы (замещение валина (Val) на метионин (Met) в кодоне 66 ухудшает этот путь) или секретироваться с последующим созреванием в синаптическом пространстве [4].

Основными рецепторами нейротрофинов, обусловливающими разнообразие их функций, являются общий для всех нейротрофинов неспецифический рецептор p75 (связывает преимущественно незрелый pro-BDNF) и несколько специфических тирозинкиназ (Trk), имеющих сродство к молекулам NGF и NT-3 (соответственно TrkА и TrkС) и к BDNF и NT-4 (TrkВ) [5].

Trk-рецепторы расположены в пре- и постсинаптических мембранах. В зависимости от того, какой тип рецепторов вовлекается в процесс, возникают те или иные внутрикеточные изменения: фосфатидилинозитол-3 киназа активирует серин-треониновую киназу (PI3K/Akt), приводя к выживанию клетки; митоген-активируемая протеинкиназа (МАPК) активирует каскад реакций, приводящих к росту и дифференцировке клеток, а фосфолипаза C-γ активирует рецептор инозитол-трисфосфата, приводя к высвобождению внутриклеточных запасов Са²⁺, что повышает активность кальмодулин-киназы и, таким образом, изменяет синаптическую пластичность. Ведущую роль в трансдукции трофического сигнала отводится функциональной системе PI3K/Akt — mTOR (mammalian target of rapamycin) [6].

Следует отметить, что BDNF в сочетании с деполяризацией одинаковым образом потенцирует высвобождение глутамата и ГАМК, однако его роль в разных видах синапсов диаметрально отличается. В глутаматергическом синапсе он потенцирует активацию возбуждающего (но не тормозящего) постсинаптического нейрона, в ГАМК-ергическом синапсе — угнетает передачу на возбуждающий постсинаптический нейрон. BDNF оказывает нейропротекторное действие, предотвращая глутаматную эксайтотоксичность, опосредованную рецептором NMDA (N-methyl-D-aspartate), что способствует регенерации дендритов. Предполагается, что BDNF контролирует баланс глутамат- и ГАМК-ергической систем посредством АМРА-рецепторов (α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изо-азолепропионовая кислота), которые принимают участие в опосредуемой глутаматом передаче возбуждающих сигналов [7]. В свою очередь, баланс между этими системами регулирует уровень экспрессии самого BDNF. Глутамат участвует в регуляции экспрессии BDNF: активация N-метил-D-аспартатных рецепторов (NMDAR) увеличивает экспрессию мРНК BDNF в гиппокампе. Активность BDNF в гиппокампе жестко регулируется уровнем кальция. Транскрипция и секреция BDNF, зависящие от активности, индуцируются притоком кальция через кальциевые каналы L-типа и NMDAR, который затем опосредует интернализацию комплексов BDNF-TrkB в активные сигнальные эндосомы [8]. Комплексы BDNF-TrkB затем потенцируют кальциевые сигналы и индуцируют экспрессию рианодиновых рецепторов и ремоделирование дендритных шипиков. Взаимоотношения между кальцием-BDNF и NMDAR действуют как положительная петля обратной связи, которая позволяет BDNF стимулировать механизм длительной потенциации (long-term potentiation, LTP) и модулировать синаптическую пластичность [9]. Однако в условиях хронического стресса избыточная сигнализация глутамата и приток кальция могут нарушить этот баланс. Вероятно, постсинаптические нейроны способны адаптироваться к кратковременной возбуждающей стимуляции, но имеют ограниченный потенциал при длительной возбуждающей стимуляции. Хронический стресс усиливает фосфорилирование и экспрессию специфических подтипов NMDA-рецепторов NR2A и NR2B [10]. Хронический психосоциальный стресс ухудшает раннюю долговременную потенциацию, снижая уровень базальной Ca²⁺/кальмодулин-зависимой протеинкиназы II (CAMKII) и фосфорилированной CAMKII, а также повышая уровень кальциневрина в CA1 области гиппокампа. Хотя низкий уровень возбуждения NMDAR способствует защите нейронов от токсичности глутамата через BDNF, при длительном уровне стимуляции NMDAR экспрессия BDNF блокируется [11, 12].

BDNF индуцирует селективное потенцирование эргических пресинаптических терминалов гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), эффект, который, по крайней мере, частично требует передачи сигналов BDNF-TrkB в постсинаптических нейронах. В развивающейся нервной системе ГАМК, взаимодействуя с ГАМК А-рецепторами, служит трофическим сигналом для возбуждающих нейронов [12]: активация ГАМК А-рецепторов приводит к деполяризации плазматической мембраны, пролиферации, миграции, дифференцировке нейронов и образованию нервных сетей, а также временному повышению внутриклеточной концентрации Са2+. Повышенный уровень Са2+, в свою очередь, облегчает экзоцитоз BDNF. Активация BDNF-TrkB-сигнального пути замедляет эндоцитоз ГАМКА-рецепторов. Таким образом, в развивающихся нейронах устанавливается положительная обратная связь между усилением активности ГАМКА-рецепторов и повышением уровня BDNF. Этот эффект может составлять часть активность-зависимой пластичности, которая поддерживает независимость функциональных нейронных цепей. После созревания нейронов активация ГАМКА-рецепторов приводит к гиперполяризации, и петля положительной обратной связи с BDNF исчезает [13].

Следует отметить, что тропомиозиновый тирозинкиназный рецептор B и неспецифичный рецептор р75 (р75NTR) часто находятся в непосредственной близости на клеточной мембране и последние могут быть корецепторами для первых, усиливая опосредуемые ими функции, но также могут стимулировать апоптоз. В то же время экспрессия TrkB в 8-10 раз выше, чем p75 [4], что определяет его превалирующую роль в инициации реакций фосфорилирования и, в свою очередь, активации синтеза протеинов, роста аксонов, созревания дендритов, увеличения синаптической пластичности [14].

Рецептор p75 имеет большее сродство именно к р75NTR и не обладает собственной каталитической активностью [2], но после активации может запускать различные сигнальные пути, выбор которых зависит от мембранного окружения рецептора [5]:

–            опосредованный NF-kB (Nuclear Factor kappa B), который стимулирует рост дендритов и увеличивает выживаемость аксонов;

–            опосредованный JNK (c-Jun-N-terminal kinase), который ведет к гибели клеток путём апоптоза;

–            опосредованный церамидом, который может способствовать как поддержанию жизнеспособности клеток, так и их апоптозу.

Взаимодействие р75NTR с Trk-рецепторами потенцирует выживание нейронов и рост отростков; с сортилином — запускает внутриклеточный каскад, приводящий к апоптозу; с Nogo-R (рецептором к ретикулону-4, гликопротеину миелина) и Lingo-1 (функциональным компонентом Nogo-R-сигнального комплекса) — ингибирует регенерацию аксонов [15].

Такой функциональный антагонизм BDNF и его предшественника дают основание считать соотношение BDNF/proBDNF ауторегуляторным механизмом синаптической пластичности. Снижение этого показателя, вызванное увеличением предшественника или понижением уровня BDNF, может быть одним из патогенетических факторов нейро- и психопатологий [4]. При этом гибель нейронов в значительной степени зависит не столько от абсолютного количества нейротоксических веществ, сколько от дефицита нейротрофической поддержки.

Кроме нейротрофического влияния, мозговой нейротрофический фактор также обладает нейропротекторными эффектами, подавляя апоптоз, угнетая активные формы кислорода (АФК) и аутофагию. Благоприятные эффекты BDNF включают индукцию антиоксидантного тиоредоксина с последующей экспрессией регулятора апоптоза Bcl-2 (В-клеточной лимфомы 2), а также эритропоэтин (ЭПО)-зависимую стимуляцию гена SHH (sonic hedgehog). Показано также, что BDNF может вызвать экспрессию сульфиредоксина, АТФ-зависимого антиоксидантного фермента, компенсирующего угнетение митохондрий в кортикальных нейронах [16].

Механизмы повреждения нейронов при гипоксии и ишемии инициируются глутаматной гипервозбудимостью и накоплением токсических свободных радикалов на фоне дисфункции эндогенных цитопротекторных факторов [14]. BDNF снижает уровень нитрования тирозина — маркера окислительного повреждения белков. Сообщалось также, что BDNF может усиливать активность антиоксидантных ферментов, таких как глутатионпероксидаза, глутатионредуктаза и супероксиддисмутазы (СОД) в культивируемых кортикальных нейронах, и играет значительную роль в регуляции энергетического гомеостаза [16].

Индуцируя sestrin2, BDNF вызывает активацию пути, включающего оксид азота (NO), цГМФ-зависимую протеинкиназу (PKG) и NF-kB. Chen SD. и соавт. продемонстрировали, что сигнальный путь BDNF/NO/цГМФ/PKG опосредует индукцию sestrin2 в кортикальных нейронах крыс посредством сигнального пути BDNF/TrkB → NO/цГМФ/PKG → NF-kB →sestrin2. Sestrin2 — регуляторный белок семейства сестринов, экспрессирующийся в ответ на гипоксию и оксидативный стресс, способен восстанавливать ферменты антиоксидантной защиты [16].

Кроме того, BDNF может активировать мишень рапамицина млекопитающих (mTOR) с последующей активацией транскрипционного фактора c-Jun, тем самым стимулируя экспрессию p62/секвестосомы-1 для подавления повышенной аутофагии. Аутофагия (букв. «самопоедание») индуцируется в ответ на недостаточное поступление питательных веществ. Это процесс, при котором внутренние компоненты клетки доставляются внутрь ее лизосом или вакуолей и подвергаются в них деградации [17]. Действие аутофагии направлено на защиту и выживание клеток, либо путем очищения клетки от поврежденных органелл и токсичных патогенов, либо с целью использования переваренных метаболитов для энергоснабжения и поддержки роста в условиях ограничения питательных веществ. Кроме голодания, аутофагия может индуцироваться окислительным или токсическим стрессом [17]. Для образования аутофагосом необходима активность многочисленных белков Atg-семейства (autophagosome-related proteins). Центральным регулятором аутофагии является mTOR [18]. В условиях, богатых питательными веществами, он активируется, запуская синтез белка и подавляя аутофагию; в стрессовых условиях роста mTOR, напротив, инактивируется, угнетая синтез белка и одновременно вызывая аутофагию. BDNF способен индуцировать c-Jun в кортикальных нейронах [19]. Другой тип аутофагической деградации, а именно селективная аутофагия, включает убиквитин-связывающие белки, такие как р62/секвестосома-1 (р62/SQSTM1) [20].

Защита нейронов происходит несколькими путями: BDNF может индуцировать через эритропоэтин ген sonic hedgehog (SHH), что приводит к антиапоптотическому действию. Во-вторых, предобработка BDNF также запускает индукцию оксида азота (NO) с усиленной продукцией цГМФ, а также повышенную экспрессию PKG-1, что в результате приводит к экспрессии антиоксидантов тиоредоксина и антиапоптотических белков Bcl-2 [16]. В-третьих, BDNF-индуцированный путь NO/цГМФ/PKG также способствует активации редокс-чувствительного транскрипционного фактора NF-kB; действительно, при воздействии BDNF PKG-1 образует белковый комплекс с субъединицами NF-kB p65 и p50 и транслоцируется в ядро нейрона, чтобы стимулировать экспрессию sestrin2, который ослабляет клеточное содержание АФК [21]. В-четвертых, BDNF стимулирует фосфорилирование внеклеточной сигнально-регулируемой киназы-1/2 (ERK1/2) с последующей индукцией другого транскрипционного фактора c-Jun, приводя тем самым к экспрессии АТФ-зависимого антиоксидантного фермента сульфиредоксина. Наконец, BDNF также активирует mTOR и индуцирует c-Jun для управления экспрессией p62, который подавляет индуцированную активацию аутофагии и гибель нейронов [16]. Важно, что BDNF синтезируется только в активных нейронах. Неактивные нейроны и/или нейроны, получающие недостаточную нейротрофическую поддержку, подвергаются программируемой гибели клеток (апоптозу) [7].

Экспрессия BDNF чувствительна к различным внешним и внутренним факторам: стрессу, травмам, гипогликемии, ишемии и повреждению мозга. Так, окислительная модификация белков при хронической плацентарной недостаточности нарушает формирование синаптических белков, снижая активность ферментов, в том числе TrkB, повреждая, таким образом, их взаимодействие с BDNF и его участие в развитии нейронов головного мозга. Увеличение образования в условиях гипоксии оксида азота подавляет выработку BDNF в нейронах гиппокампа. Также отмечено нарушение процессов метилирования ДНК, в результате чего снижается продукция BDNF, что является маркером неблагоприятного прогноза нервно-психической патологии в дальнейшем [22].

Влияние стресса на BDNF

Еще одним фактором, обладающим нейротоксическим и повреждающим эффектом, влияющим также на уровень нейротрофической поддержки, является стресс, который способен нарушать функционирование таких областей мозга, как гиппокамп, миндалина и префронтальная кора (ПФК) и вызывать опосредованные ими когнитивные и аффективные нарушения [23]. Снижение уровней BDNF и TrkB, вызванное стрессом, может привести к дисрегуляции нейронного развития и нейронной пластичности и быть причиной таких аффективных расстройств, как депрессия. Исследования показали, что более низкие уровни BDNF в мозге тесно связаны с тревожным поведением [24]. Исходя из биологической рациональности формирования нейронных связей для последующей жизни, крайне важными представляются данные о том, что у грызунов острый стресс усиливает синаптическую передачу в гиппокампе и когнитивные функции [25], тогда как хронический стресс ухудшает синаптическую передачу и вызывает депрессивное поведение. Кратковременное стресс-индуцированное высвобождение глюкокортикоидов (ГК) в низких дозах поддерживает ветвление нейронов, их выживаемость и положительно влияет на производительность в задачах пространственного обучения и памяти, вызывая полезные изменения в сети лимбической системы [26]. В этих условиях ГК улучшают митохондриальный мембранный потенциал и окислительную активность. Глюкокортикоидный рецептор связывается с антиапоптотическим белком В-клеточной лимфомы 2 (Bcl-2). Этот комплекс транслоцируется в митохондрии, снижает выработку повреждающих АФК и препятствует открытию апоптотических пор на митохондриальной мембране, одновременно увеличивая снабжение функционирующего нейрона АТФ. Следовательно, низкие дозы кортикостероидов могут регулировать синтез АТФ митохондриями, формируя благоприятную реакция нейронов на стресс. Напротив, высокий уровень гормонов коры надпочечников или хронический стресс деполяризуют митохондрии и предрасполагают к активации апоптотических механизмов [26]. Работа нейронов и синаптическая пластичность создают выраженную нагрузку на митохондрии: своевременный клиренс кальция, формирование цитоскелета, движение синаптических везикул, восстановление ионных концентраций после потенциала действия и фосфорилирование новых белков в ответ на синаптическую стимуляцию требуют адекватного митохондриального энергоснабжения.

Нейрогенез в гиппокампе взрослого может способствовать повышению нейронной пластичности — процессу, который является фундаментальным для специфических функций мозга, таких как пространственное обучение, распознавание образов, контекстуальная память и регуляция настроения. Воздействие стресса вызывает множество событий ремоделирования в мозге [27], и эти события, по крайней мере частично, связаны с действием BDNF. Cнижение уровня экспрессии этого НТФ влияет на развитие нейронов и синаптическую пластичность. Стресс оказывает значительное влияние на экспрессию BDNF, снижая уровни матричной РНК (мРНК) и самого белка в гиппокампе и ПФК [27]. Изменение транскрипционного профиля BDNF было отмечено в результате социального стресса или обучения в условиях выраженного стрессорного воздействия [28]. Известно также, что стресс, связанный с контактом потомства со стрессированной матерью в раннем постнатальном онтогенезе, приводит к снижению экспрессии BDNF в мозге посредством метилирования промоторного участка экзона IV [30].

Стрессоры влияют на функцию мозга через две различные системы: стресс-реализующую систему, которая в основном включает гормоны гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС) и гиппокамп, и стресс-лимитирующую систему, связанную с вознаграждением и состоящую из вентральной области покрышки (ventral tegmental area, VTA) и прилежащего ядра (NAcc). BDNF оказывает влияние на обе системы. Активность ГГНС ослабляет синаптическую пластичность в лимбических системах и ПФК [30].

ГГНС выполняет функцию физиологической адаптации организма к стрессирующим факторам. Активация этой системы регулируется с помощью механизма отрицательной обратной связи, в которой важную роль играет гиппокамп, в котором содержится большое количество рецепторов глюкокортикоидов (ГР) и минералокортикоидов (МР), синтезируемых надпочечниками при активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. В свою очередь повышение уровня гормонов коры надпочечников приводит к угнетению базальной активности ГГНС и должно снижать уровень ответа на стресс. Однако хронический, особенно психо-эмоциональный стресс приводит к снижению чувствительности МР и ГР гипоталамуса к повышенным уровням ГК, нарушая обратную связь, усиливая тем самым неблагоприятные эффекты деятельности ГГНС. Стресс отрицательно влияет на уровень BDNF: высокие уровни кортизола (у людей) или кортикостерона (у грызунов) снижают экспрессию BDNF, взаимодействуя с рецепторами гормонов стресса. Большое количество исследований продемонстрировали, что хронически высокие концентрации глюкокортикоидов ухудшают нейрогенез в гиппокампе, подавляют клеточную пролиферацию и нейрогенез, приводят к ослаблению отрицательной обратной связи между гиппокампом и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системой [31].

Стресс значительно влияет на выработку нейротрофинов, в частности нейротрофического фактора головного мозга. Так, удаление надпочечников приводит к увеличению уровня мРНК BDNF в нейронах областей гиппокампа CA1 и CA3, причем это увеличение блокируется активацией ГР в CA1, но не в CA3 [32].

Влияние стресса на экспрессию BDNF находится под специфическим контролем глюкокортикоидных гормонов стресса. Этот эффект на экспрессию BDNF является длительным [33], что подразумевает долгосрочное воздействие глюкокортикоидов на концентрацию BDNF в головном мозге, приводящее к хроническому снижению нейротрофической поддержки, осуществляемой BDNF. Изменения, связанные со снижением BDNF, возникают медленнее, но являются более постоянными, чем индуцируемые ГК.

Активация ГР подавляет действие BDNF посредством нарушения ряда механизмов. Глюкокортикоиды модулируют активность высокоаффинного рецептора BDNF — TrkB, усиливая его фосфорилирование [33] (так же как BDNF способен фосфорилировать ГР). Дексаметазон, например, уменьшает индуцированное BDNF повышение уровня синаптических белков через угнетение пути MAPK/ERK. Дексаметазон и кортизол подавляют BDNF-стимулированную сигнализацию PLCγ через TrkB, приводя к нарушению высвобождения глутамата и сигнализации ERK, модулируя взаимодействие TrkB с белками, участвующими в вовлечении дальнейшего каскада внутриклеточных изменений [34].

При этом гормоны надпочечником оказывают дозозависимый эффект. В обычном состоянии уровень глюкокортикоидов низок, и они действуют только на высокоаффинные МР, когда уровень гормонов повышается (как это происходит во время хронического стресса), начинают активироваться ГР. Предполагается, что неблагоприятные эффекты глюкокортикоидов опосредуются, главным образом через ГР, а не МР [7]. Ингибирование BDNF-индуцированных изменений синаптических белков и функции нейронов дексаметазоном не происходит в присутствии RU486, антагониста ГР, то есть глюкокортикоиды опосредуют влияние на BDNF через ГР, но не МР. Активация ГР увеличивает приток кальция (о его влиянии см. выше), в то время как активация МР снижает экспрессию кальциевых каналов в нейронах миндалевидного тела. МР имеют самую высокую плотность в гиппокампе, в то время как ГР находятся примерно с той же плотностью во всем мозге. Хотя активация ГР в большинстве областей мозга, таких как гиппокамп, снижает уровень BDNF, активация МР увеличивает его. Таким образом, это основа для дифференциации областей мозга, таких как базолатеральная миндалина и центральная миндалина, в которых стресс приводит к увеличению дендритных шипиков от СА1 области гиппокампа и префронтальной коры, где плотность и рост снижаются после стресса или введения кортикостерона [34]

Дексаметазон ослабляет эффект BDNF на высвобождение глутамата — важного медиатора долговременной потенциации [31]. Таким образом, нарушение ответа на BDNF в нейронах коры головного мозга и результирующее ослабление LTP между ПФК и другими областями мозга могут быть механизмом, лежащим в основе наблюдаемых изменений поведения при стрессе.

Негативные эффекты стресса на функционирование BDNF также связаны с действием на тканевой активатор плазминогена (TPA). TPA расщепляет pro-BDNF до BDNF, активируя внеклеточную протеазу плазмин и играет центральную роль в определении баланса между про-BDNF и зрелым BDNF в синаптической щели. Пренатальный стресс, например, сопровождается снижением активности экспрессии TPA, что приводит к увеличению pro-BDNF и уменьшению зрелой формы BDNF [35].

Нарушение активности TrkB ухудшает формирование синапсов ГАМКергических нейронов и снижает экспрессию гиппокампального GAD65 (синтезирующего фермента ГАМК). Следовательно, вызванное хроническим стрессом снижение BDNF гиппокампа, вероятно, влияет и на ГАМКергическую систему гиппокампа. Действительно, хронический стресс изменяет ГАМК- и глутаматергическую активность гиппокампа, причем соотношение глутамата к ГАМК изменяется в сторону большего количества глутамата. Нарушение синтеза глутамата предотвращает индуцированное хроническим стрессом уменьшение дендритов в СА3 гиппокампа [36].

Кроме того, существуют данные, что стресс, даже пережитый в детстве, приводит к эпигенетическим изменениям, оказывающим свое влияние во взрослом возрасте — обнаружено снижение уровня мРНК BDNF, содержащей экзон IV, в префронтальной коре после экспозиции крысят с первого по седьмой день после рождения стрессированным самкам [29]. В промоторной области экзона IV гена BDNF присутствуют несколько гормон-отвечающих элементов (glucocorticoid response elements), что подразумевает прямой транскрипционный контроль BDNF посредством глюкокортикоидной сигнализации [16]. Также показано, что стресс изменяет эпигенетический маркер H3K9me2, который может связываться с промоторной областью гена BDNF и снижать уровень белка BDNF [28]. Имеются многочисленные доказательства участия метилирования гена Bdnf в регуляции нормальной активности нейронов и патологических процессах [4]. Полиморфизм BDNF Val/Met нарушает передачу NMDA-и ГАМК-рецепторов и вызывает нарушение синаптической пластичности в инфралимбической медиальной префронтальной коре, предполагая роль BDNF в защите мозга от воздействия хронического стресса. Активность BDNF также может быть одним из факторов, влияющих на уязвимость к депрессии. В нейронах гиппокампа полиморфизм BDNF Val/Met снижает активационно-зависимую секрецию дендритного BDNF. Полиморфизм BDNF Val66Met модулирует восприимчивость к стрессу, а также связанные со стрессом и индуцируемые стрессом нейропсихиатрические эндофенотипы как у человека, так и у мыши. Cattaneo и соавт. обнаружили, что уровни мРНК как общего BDNF, так и его IV, VI и IX изоформ, значительно увеличивались после обработки кортизолом через 6, 12, 24 и 72 ч, но через 20 дней наблюдался противоположный эффект: количество как общей мРНК BDNF, так и его изоформ, значительно уменьшались (на 39% общего BDNF; и на 12 и 20% изоформ IV и VI соответственно) [37].

Кроме того, социальная изоляция и хронический непредсказуемый стресс индуцируют ацетилирование H3K9 и H4K12 в соответствующих областях мозга, что может снизить уровень экспрессии BDNF и ухудшает функцию памяти у крыс.

В свою очередь BDNF модулирует деятельность ГГНС. BDNF изменяет экспрессию кортикотропин-релизинг гормона (КРГ) в паравентрикулярном ядре гипоталамуса (ПВЯ). Удаление ГР в этой области увеличивает экспрессию BDNF и КРГ, приводя к дисрегуляции оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники. Снижение экспрессии BDNF в гиппокампе у молодых, но не взрослых крыс, индуцирует длительное повышение секреции кортикостерона. При стрессе у животных повышается концентрация BDNF и мРНК его высокоаффинного рецептора TrkB в гипоталамических ядрах, секретирующих КРГ, что приводит к увеличению уровня его мРНК в гипоталамусе. Экспериментальные исследования других авторов показали, что внутрижелудочковое введение BDNF крысам индуцировало повышение концентрации КРГ в гипоталамусе, АКТГ в гипофизе и кортикостерона в крови через 30 мин после введения. В то же время BDNF гиппокампа приводит к повышению уровня кортикостерона у крыс и к значительно большему весу надпочечников [38].

Активация BDNF-TrkB в ПВЯ как микроинъекциями экзогенного BDNF, так и вектор-опосредованной сверхэкспрессии BDNF увеличивает симпатический тонус и кровяное давление у крыс. Селективное ингибирование передачи сигналов BDNF в ПВЯ путем сверхэкспрессии усеченной формы рецептора TrkB (TrkB.T1) значительно ослабляет повышение артериального давления во время острого стресса [39].

Даже при наличии функционирующей глюкокортикоидной системы отсутствие рецепторов КРГ ослабляет негативное влияние хронического стресса на дендритную арборизацию и формирование шипиков. Таким образом, представляется, что КРГ, помимо ГР, играют определенную роль в росте и регрессии дендритов.

Кроме того, стресс приводит к истощению моноаминов, таких как серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-НТ), норадреналин и дофамин. Наиболее значимыми с точки зрения влияния стресса на нейротрофический фактор головного мозга представляются его взаимосвязи с системой серотонина. Серотонин и BDNF считаются главными «игроками» в механизмах нейрогенеза и нейропластичности. Установлено, что ГГНС модулирует чувствительность серотониновой системы, влияя на синтез и активность транспортера серотонина (и специфических транспортеров других моноаминов). Серотонин же стимулирует пролиферацию клеток-предшественников в зубчатой извилине гиппокампа и регулирует чувствительность этих клеток к глюкокортикоидам [40].

Серотонин увеличивает экспрессию гена и уровень белка BDNF в культуре эмбриональных клеток ядер шва. Нейроамины повышают уровень цАМФ, вызывая фосфорилирование транскрипционного фактора CREB, который затем повышает экспрессию BDNF. Холинергическая активация в медиальном септальном ядре также влияет на экспрессию BDNF в гиппокампе, и стимуляция этого холинергического пути увеличивает мРНК BDNF и NGF. Дофамин также участвует в регуляции мРНК BDNF через активацию рецептора D1 [40].

BDNF в свою очередь регулирует функционирование серотонинергических нейронов. BDNF и его рецепторы TrkB экспрессируются серотонинергическими нейронами головного мозга. Из гиппокампа, где он синтезируется, BDNF поступает путем ретроградного транспорта в ядра шва продолговатого мозга, где расположены тела серотонинергических нейронов. У трансгенных мышей с дефицитом BDNF значительно снижена по сравнению с нормой серотонинергическая иннервация коры и гиппокампа.

Широкий спектр взаимодействий BDNF позволяет думать также о его связях с системой цитокинов. Так, показано, что введение липополисахаридов в Substantia nigra приводило к развитию тревожного и депрессивного фенотипов у крыс, ассоциированное со снижением экспрессии BDNF в гиппокампе [41]. Также отмечено [38], что при хроническом стрессе пролонгированное действие провоспалительных цитокинов и глюкокортикоидов вызывают угнетение гена BDNF, что приводит к атрофии головного мозга и способствует развитию психических расстройств у предрасположенных особей. Увеличение провоспалительных цитокинов происходит не только из-за прямого воспалительного стимула (инфекция или травма), но и может быть результатом стресса.

Материнская депривация, институализация и BDNF

Выраженным модулирующим влиянием на синтез нейротрофического фактора головного мозга оказывает такой вид хронического комплексного по сути воздействующих факторов стресса, как материнская депривация. У крыс, переживших длительную разлуку с матерью, отмечалось повышение уровня ГК в ответ на острый стресс во взрослом возрасте, а также снижение BDNF [42]. Стресс, связанный с социальной изоляцией, угнетает BDNF в гиппокампе и ПФК. Более того, помимо гиппокампа и префронтальной коры, которые считаются наиболее подверженным влиянию стресса, отлучение от матери влияет также на экспрессию BDNF в миндалевидном теле, прилежащем ядре, вентральной покрышке, стриатуме, мозжечке и гипоталамусе грызунов. Grassi-Oliveira и соавт. также выявили зависимость между снижением уровня BDNF в плазме крови и вызванными беспризорностью депрессией и нарушениями памяти [43].

Следовательно, circulus vitiosus, характерный для институализированных детей, включающий как материнскую депривацию с соответствующими хроническому стрессу изменениям регуляции BDNF, так и выраженную антигенную нагрузку, связанную с замкнутым коллективом и иммунные нарушения в виде гиперцитокинемии [44], требует активных мероприятий по уменьшению негативного влияния на процессы развития детей. Воздействие стресса (прежде всего через глюкокортикоидные гормоны) на синтез и рецепцию BDNF является наиболее вероятной причиной задержки нервно-психического развития у воспитанников домов ребенка и предполагает введение в деятельность домов ребенка мероприятий, направленных как на уменьшение стресса и инфицированности, так и на повышение синтеза нейротрофинов.

Воздействия, изменяющие синтез нейротрофинов

Экспериментально показано, что стимуляция когнитивных функций (то есть целенаправленная педагогическая работа), физические упражнения и диета положительно влияют на синтез BDNF [45]. Так, V.B. Matthews и соавт. [45] выявили, что уровень сывороточного BDNF увеличивается во время физической нагрузки, а BDNF усиливает окисление жирных кислот в скелетных мышцах у взрослых. Кроме того, физическая нагрузка способна увеличить конверсию pro-BDNF в зрелый BDNF в гиппокампе. Данный факт следует учитывать при нормировании физической активности воспитанников домов ребенка.

Хронический стресс способствует потреблению вкусной и насыщенной энергией пищи и повышает потребление сахара, приводя к ожирению. В то же время потребление пищи с высоким содержанием жиров приводит к нарушению синаптической пластичности гиппокампа и когнитивных способностей, таких как обучение и память через BDNF мозга. Диета с высоким содержанием жиров приводит к усилению окислительного стресса и угнетению уровней BDNF в различных областях мозга, включая гиппокамп и лобную кору [46].

Кроме того, важно полноценное потребление макро- и микроэлементов: Ca²⁺ участвует в долговременной потенциации (процесса, лежащего в основе клеточных механизмов памяти и обучения), секреция BDNF зависит от увеличения внутриклеточного содержания Ca²⁺, что делает его незаменимым элементом нейротропной диеты. Также критическими элементами для активности нейротрофинов являются Cu²⁺ and Zn²⁺, которые активируют сигнализацию BDNF и облегчают преобразование proBDNF в зрелый BDNF [43]. Кроме того, отмечается снижение уровня мРНК BDNF при железодефицитной анемии.

Следующим фактором, способным влиять на уровень нейротрофинов, является полноценный отдых. Именно отдых позволяет нивелировать отрицательные воздействия пережитого стресса. Показано, что частичное лишение сна индуцирует очень быстрое увеличение уровней BDNF в сыворотке крови в течение нескольких часов, однако в других исследованиях уровень BDNF в сыворотке крови пациентов, не страдающих бессонницей, был значительно выше по сравнению с группами с подпороговой и клинически значимой инсомнией. M. Giese и соавт., оценивая, что же является первичным, стресс или нарушения сна, выявили, что именно сон является связующим звеном между переживанием стресса и снижением уровней BDNF в сыворотке крови [47]. В общем, синтез нейротрофического фактора головного мозга подчиняется циркадным и сезонным ритмам: уровень BDNF выше весной и летом и снижается осенью и зимой [48]. Также уровень инсоляции влияет на количество серотонина, а световая депривация снижает экспрессию BDNF и его мРНК в мозге крыс [49], что подчеркивает важность адекватного режима дня и хорошего сна в борьбе со стрессом и является предпосылкой для введения и соблюдения рационального, подчиненного естественным биоритмам режима прогулок и занятий на свежем воздухе с максимумом пребывания на улице в утренние и вечерние часы. В случае невозможности (плохая погода) — моделирование естественных циркадных ритмов с помощью ламп солнечного спектра.

Выводы

Таким образом, влияние стресса в детском возрасте оказывает значительное влияние на развитие ткани развивающегося мозга. Изменение уровней глюкокортикоидов нарушает баланс нейротрофинов и может являться причиной нарушения когнитивных функций, а также развития различных неврологических и психиатрических заболеваний во взрослом возрасте. Однако существует обратное влияние нейротрофинов на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось, то есть их антистрессовый эффект. В то же время существуют методики, позволяющие модулировать уровень синтеза нейротрофинов посредством модификации диеты, умственной активности, режима дня и т. д., что следует использовать для снижения негативного воздействия стресса, в том числе в детском возрасте.

Дубовая А.В.

https://orcid.org/0000-0002-7999-8656

Ярошенко С.Я.

https://orcid.org/0000-0002-2231-9018

Прилуцкая О.А.

https://orcid.org/0000-0002-2175-7841

ЛИТЕРАТУРА

1. Рудницкая Е.А., Колосова Н.Г., Стефанова Н.А. Нейротрофическое обеспечение головного мозга в онтогенезе и при развитии нейродегенеративных заболеваний // Вестник Московского университета. — Серия 16. Биология, № 4. — 2016. — С. 72–
2. Yamada K., Mizuno M., Nabeshima T. Role for brain-derived neurotrophic factor in learning and memory // Life Sci. — 2002. — Vol. 70 (7). — P. 735–744. DOI: 10.1016/s0024-3205(01)01461-8
3. Pandey G.N., Dwivedi Y., Rizavi H.S. et al. Brain-derived neurotrophic factor gene and protein expression in pediatric and adult depressed subjects // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. — 2010. — Vol. 34 (4). — P. 645–651. DOI: 10.1016/j.pnpbp.2010.03.003
4. Попова Н.К., Ильчибаева Т.В., Науменко В.С. Нейротрофические факторы (BDNF, GDNF) и серотонинергическая система мозга. Обзор // Биохимия. — 2017. — Т. 82, вып. 3. — С. 449–459.
5. Гудашева Т.А., Тарасюк А.В., Поварнина П.Ю., Середенин С.Б. Мозговой нейротрофический фактор и его низкомолекулярные миметики // Фармакокинетика и фармакодинамика. — 2017. — № 3. — С. 3–13.
6. Chen A., Xiong L.J., Tong Y., Mao M. Neuroprotective effect of brain-derived neurotrophic factor mediated by autophagy through the PI3K/Akt/mTOR pathway // Mol Med Rep. — 2013. — Vol. 8 (4). — P. 1011–1016. DOI: 10.3892/mmr.2013.1628
7. Rothman S.M., Mattson M.P. Activity-dependent, stress-responsive BDNF signaling and the quest for optimal brain health and resilience throughout the lifespan // Neuroscience. — 2013. — Vol. 239. — P. 228–240. DOI: 10.1016/j.neuroscience.2012.10.014
8. Du J., Feng L., Zaitsev E., Je H.S., Liu X.W., Lu B. Regulation of TrkB receptor tyrosine kinase and its internalization by neuronal activity and Ca2+ influx // J Cell Biol. — 2003. — Vol. 163. — P. 385–395. DOI: 10.1083/jcb.200305134
9. Calabrese F., Guidotti G., Molteni R., Racagni G. et al. Stress-Induced Changes of Hippocampal NMDA Receptors: Modulation by Duloxetine Treatment // PloS one. — 2012. — Vol. 7. — P. e37916. DOI: 10.1371/journal.pone.0037916
10. Jiang X., Tian F., Okagaki P. et al. The excitoprotective effect of N-methyl-D-asparate is mediatedby a BDNF autocrine loop in cultured hippocampal neurons // J. Neurochem. — 2005. — Vol. 94. — P. 713–722. DOI: 10.1111/j.1471-4159.2005.03200.x
11. Soriano F.X., Papadia S., Hofmann F. et al. Preconditioning doses of NMDA promote neuroprotection by enhancing neuronal excitability // J Neurosci. — 2006. — Vol. 26. — P. 4509–4518. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0455-06.2006
12. Ohba S., Ikeda T., Ikegaya Y. et al. BDNF locally potentiates GABAergic presynaptic machineries: target-selective circuit inhibition // Cereb Cortex. — 2005. — Vol. 15. — P. 291–298. DOI: 10.1093/cercor/bhh130
13. Porcher C., Hatchett C., Longbottom R.E. et al. Positive feedback regulation between γ-aminobutyric acid type A (GABAA) receptor signaling and brain-derived neurotrophic factor (BDNF) release in developing neurons // J. Biol. Chem. — 2011. — Vol. 286 (24). — P. 21667–21677. DOI: 10.1074/jbc.M110.201582
14. Benarroch, E.E. Brainderived neurotrophic factor:Regulation, effects, and potential clinical relevance // Neurology. — 2015. — Vol. 84 (16). — P. 1693–1704. DOI: 10.1212/WNL.0000000000001507
15. Khalin I., Alyautdin R., Kocherga G., Bakar M.A. Targeted delivery of brain-derived neurotrophic factor for the treatment of blindness and deafness // Int J Nanomedicine. — 2015. — Vol. 10. — P. 3245–3267. DOI: 10.2147/IJN.S77480
16. Chen S.D., Wu C.L., Hwang W.C., Yang D.I. More Insight into BDNF against Neurodegeneration: Anti-Apoptosis, Anti-Oxidation, and Suppression of Autophagy // Int J Mol Sci. — 2017. — Vol. 18 (3). — P. 545. DOI: 10.3390/ijms18030545
17. Shintani T., Klionsky D.J. Autophagy in Health and Disease: A Double-Edged Sword // Science. — 2004. — Vol. 306 (5698). — P. 990–995. DOI: 10.1126/science.1099993
18. Farrugia G., Balzan R. Oxidative stress and programmed cell death in yeast // Front Oncol. — 2012. — Vol. 2 (64). — P. 1–21. DOI: 10.3389/fonc.2012.00064
19. Wu C.L., Yin J.H., Hwang C.S., Chen S.D., Yang D.Y., Yang D.I. c-Jun-dependent sulfiredoxin induction mediates BDNF protection against mitochondrial inhibition in rat cortical neurons // Neurobiol. Dis. — 2012. — Vol. 46. — P. 450–462. DOI: 10.1016/j.nbd.2012.02.010
20. Wu C.L., Chen C.H., Hwang C.S. et al. Roles of p62 in BDNF-dependent autophagy suppression and neuroprotection against mitochondrial dysfunction in rat cortical neurons // J Neurochem. — 2017. — Vol. 140 (6). — P. 845–861. DOI: 10.1111/jnc.13937
21. Wu C.L., Chen S.D., Yin J.H. et al. Nuclear factor-κB-dependent sestrin2 induction mediates the antioxidant effects of BDNF against mitochondrial inhibition in rat cortical neurons // Mol. Neurobiol. — 2016. — Vol. 53. — P. 4126–4142. DOI: 10.1007/s12035-015-9357-1
22. Щелчкова Н.А., Кокая А.А., Беженарь В.Ф. и др. Роль мозгового и глиального нейротрофических факторов при хронической внутриутробной кислородной депривации плода // Современные технологии в медицине. — 2020. — Вып. 12, № 1. — С. 25–33. DOI: 10.17691/stm2020.12.1.03
23. Lupien S.J., Juster R.P., Raymond C., Marin M.F. The effects of chronic stress on the human brain: From neurotoxicity, to vulnerability, to opportunity // Front Neuroendocrinol. — — Vol. 49. — P. 91–105. DOI: 10.1016/j.yfrne.2018.02.001
24. Yu H., Wang D.D., Wang Y. et al. Variant brain-derived neurotrophic factor Val66Met polymorphism alters vulnerability to stress and response to antidepressants // J. Neurosci. — 2012. — Vol. 32. — P. 4092–4101. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.5048-11.2012
25. Whitehead G., Jo J., Hogg E.L. et al. Acute stress causes rapid synaptic insertion of Ca2+ -permeable AMPA receptors to facilitate long-term potentiation in the hippocampus // Brain. — 2013. — Vol. 136. — P. 3753–3765. DOI:10.1093/brain/awt293
26. Licznerski P., Jonas E.A. BDNF signaling: Harnessing stress to battle mood disorder // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 2018. — Vol. 115 (15). — P. 3742–3744. DOI: 10.1073/pnas.1803645115
27. McEwen B.S. Glucocorticoids, depression, and mood disorders: structural remodeling in the brain // Metabolism. — 2005. — Vol. 54 (5 Suppl 1). — P. 20–23. DOI: 10.1016/j.metabol.2005.01.008
28. Duclot F., Kabbaj M. Individual differences in novelty seeking predict subsequent vulnerability to social defeat through a differential epigenetic regulation of brain-derived neurotrophic factor expression // J. Neurosci. — 2013. — Vol. 33. — P. 11048–11060. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0199-13.2013
29. Roth T.L., Lubin F.D., Funk A.J., Sweatt J.D. Lasting epigenetic influence of early-life adversity on the BDNF // Biol. Psychiat. — 2009. — Vol. 65. — P. 760– DOI: 10.1016/j.biopsych.2008.11.028
30. Bennett M.R., Lagopoulos J. Stress and trauma: BDNF control of dendritic-spine formation and regression // Prog. Neurobiol. — 2014. — Vol. 112. — P. 80–99. DOI: 10.1016/j.pneurobio.2013.10.005
31. Odaka H., Adachi N., Numakawa T. Impact of glucocorticoid on neurogenesis // Neural Regen Res. — 2017. — Vol. 12 (7). — P. 1028–1035. DOI: 4103/1673-5374.211174
32. Chao H.M., Sakai R.R., Ma L.Y., McEwen B.S. Adrenal steroid regulation of neurotrophic factor expression in the rat hippocampus // Endocrinology. — 1998. — Vol. 139 (7). — P. 3112–3118. DOI: 10.1210/endo.139.7.6114
33. Kitraki E., Karandrea D., Kittas C. Long-lasting effects of stress on glucocorticoid receptor gene expression in the rat brain // Neuroendocrinology. — 1999. — Vol. 69 (5). — P. 331–338. DOI: 10.1159/000054435
34. Arango-Lievano M., Lambert W. M., Bath K.G. et al. BDNF-priming of glucocorticoid receptor signaling // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 2015. — Vol. 112 (51). — P. 15737–15742. DOI: 10.1073/pnas.1509045112
35. Kumamaru E., Numakawa T., Adachi N. et al. Glucocorticoid prevents brain-derived neurotrophic factor-mediated maturation of synaptic function in developing hippocampal neurons through reduction in the activity of mitogen-activated protein kinase // Mol Endocrinol. — 2008. — Vol. 22 (3). — P. 546–558. DOI: 1210/me.2007-0264
36. Porcher C., Medina I., Gaiarsa J.L. Mechanism of BDNF Modulation in GABAergic Synaptic Transmission in Healthy and Disease Brains // Front Cell Neurosci. — 2018. — Vol. 12. — 273. DOI: 10.3389/fncel.2018.00273
37. Cattaneo, A., Cattane, N., Begni, V. et al. The human BDNF gene: peripheral gene expression and protein levels as biomarkers for psychiatric disorders // Transl Psychiatry. — 2016. — Vol. 6. — P. e958. DOI: 10.1038/tp.2016.214
38. Numakawa T., Odaka H., Adachi N. Actions of Brain-Derived Neurotrophic Factor and Glucocorticoid Stress in Neurogenesis // Int J Mol Sci. — — Vol. 18 (11). — P. 2312. DOI: 10.3390/ijms18112312
39. Chen Y., Andres A.L., Frotscher M., Baram T.Z. Tuning synaptic transmission in the hippocampus by stress: the CRH system // Front Cell Neurosci. — 2012. — Vol. 6. — P. 13. DOI: 10.3389/fncel.2012.00013
40. Berg D.A., Belnoue L., Song H., Simon A. Neurotransmitter-mediated control of neurogenesis in the adult vertebrate brain // Development. — 2013. — Vol. 140 (12). — P. 2548–2561. DOI: 10.1242/dev.088005
41. Hritcu L., Gorgan D. Intranigral lipopolysaccharide induced anxiety and depression by altered BDNF mRNA expression in rat hippocampus // Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. — 2014. — Vol. 51. — P. 126–132. DOI: 10.1016/j.pnpbp.2014.01.016
42. Lippmann M., Bress A., Nemeroff C.B. et al. Long-term behavioural and molecular alterations associated with maternal separation in rats // Eur J Neurosci. — 2007. — Vol. 25. — P. 3091–3098.
43. Miao Z., Wang Y., Sun Z. The Relationships Between Stress, Mental Disorders, and Epigenetic Regulation of BDNF // Int J Mol Sci. — — Vol. 21 (4). — P. 1375. DOI: 10.3390/ijms21041375
44. Юлиш Е.И., Балычевцева И.В., Кривущев Б.И. Метод дифференцированного похода к лечению и реабилитации часто и длительно болеющих респираторными заболеваниями детей при различном течении персистирующих инфекций // Здоровье ребенка. — 2009. — № 5 (20). — С. 20–26.
45. Matthews V.B., Aström M.B., Chan M.H.et al. Brain-derived neurotrophic factor is produced by skeletal muscle cells in response to contraction and enhances fat oxidation via activation of AMP-activated protein kinase // Diabetologia. — 2009. — Vol. 52 (7). — P. 1409–1418. DOI: 10.1007/s00125-009-1364-1
46. Franco-Robles E., López M.G. Agavins Increase Neurotrophic Factors and Decrease Oxidative Stress in the Brains of High-Fat Diet-Induced Obese Mice // Molecules. — —Vol. 21 (8). — P. 998. DOI: 10.3390/molecules21080998
47. Giese M., Unternaehrer E., Brand S. et al. The interplay of stress and sleep impacts BDNF level // PLoS One. — 2013. — Vol. 8 (10). — P. e76050. DOI: 10.1371/journal.pone.0076050
48. Molendijk M.L., Haffmans J.P., Bus B.A. et al. Serum BDNF concentrations show strong seasonal variation and correlations with the amount of ambient sunlight // PLoS One. — 2012. — Vol. 7 (11). — P. e48046. DOI: 10.1371/journal.pone.0048046
49. Karpova N.N., Rantamaki T., Di Lieto A. et al. Darkness reduces BDNF expression in the visual cortex and induces repressive chromatin remodelling at the BDNF gene in both hippocampus and visual cortex // Cell Mol Neurobiol. — 2010. — Vol. 30. — P. 1117–1123. DOI: 10.1007/s10571-010-9544-6