УДК 618.14-002.2-08

 Л.И. МАЛЬЦЕВA, Р.И. ШАРИПОВA

Казанская государственная медицинская академия — филиал РМАНПО МЗ РФ, г. Казань

 Контактная информация:

Мальцева Лариса Ивановна ― доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии

Адрес: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36, тел. +7-905-314-40-51, e-mail: laramalc@mail.ru

Хронический эндометрит остается главной причиной нарушения репродуктивного здоровья женщины: бесплодия, невынашивания беременности, неудач в использовании вспомогательных репродуктивных технологий.

Цель обзора ― анализ данных литературы по лечения хронического эндометрита за последние пять лет с использованием основных электронных поисковых систем. Представлены разные точки зрения в отношении вопросов антибактериального и альтернативного лечения, сделаны акценты на возможностях эпигенетической терапии при гиперметилировании генов HOXA10 и HOXA1, а также рассмотрены современные аспекты физиолечения. 

Заключение. Вопросы оптимального лечения хронического эндометрита у женщин до конца не решены. Предложенные многочисленные методики не позволяют добиться восстановления репродуктивной функции у абсолютного большинства женщин. Необходимы дополнительные исследования и анализ их результатов для выработки наиболее эффективных подходов к терапии заболевания.

Ключевые слова: хронический эндометрит, эндометрий, эпигенетическая терапия.

(Для цитирования: Мальцева Л.И., Шарипова Р.И. Хронический эндометрит ― новое время, новые подходы к лечению. Практическая медицина. 2019. Том 17, № 4, С. 15-19)

DOI: 10.32000/2072-1757-2019-4-15-19

 

L.I. MALTSEVA, R.I. SHARIPOVA

Kazan State Medical Academy — Branch Campus of  RMACPE MH Russia, Kazan

Chronic endometritis ― new time, new approaches to treatment

 Contact details:

Maltseva L.I. ― MD, Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology

Address: 36 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012, tel. +7-905-314-40-51, e-mail: laramalc@mail.ru

 Chronic endometritis remains the main cause of impaired female reproductive health: infertility, miscarriage, failures in the use of assisted reproductive technologies.

The purpose of the review is to analyze the literature data on the treatment of chronic endometritis over the past five years using the main electronic search engines. Different points of view are presented with regard to antibacterial and alternative treatment issues, emphasis has been placed on the possibilities of epigenetic therapy in hypermethylation of the HOXA10 and HOXA1 genes, as well as modern aspects of physiotherapy.

Conclusion. The issues of optimal treatment of chronic endometritis in women are not fully resolved. The proposed numerous methods do not allow to achieve the restoration of reproductive function in the absolute majority of women. Additional studies and analysis of their results are required to develop the most effective approaches to the treatment of the disease.

Key words: chronic endometritis, endometrium, epigenetic therapy.

(For citation: Maltseva L.I., Sharipova R.I. Chronic endometritis ― new time, new approaches to treatment. Practical medicine. 2019. Vol. 17, № 4, P. 15-19)

 

В современном мире хронический эндометрит (ХЭ) является проблемой, не теряющей своей актуальности и продолжающей интересовать как мировое научное сообщество, так и практикующих врачей по ряду причин. Прежде всего, это нарушения репродуктивной функции женщин: бесплодие, невынашивание беременности, неудачные попытки экстракорпорального оплодотворения в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Эпидемиологическое исследование подтверждает идею о том, что хронический эндометрит  является  причиной внутриматочной инфекции ― децидуита , который приводит к развитию истмикоцервикальной недостаточности при беременности [1].

Нередко бессимптомное течение заболевания приводит к поздней диагностике и несвоевременному лечению патологического состояния эндометрия. Таким образом, распространенность хронического эндометрита широко варьирует и составляет, по данным разных источников, от 0,8 до 70% [2, 3]. Так, Cicinelli и соавт. (2018) утверждают, что хронический эндометрит широко распространен у женщин с бесплодием неясного генеза (56,8%) [3]. По последним данным, изменилась группа риска развития хронического эндометрита. Помимо общеизвестных факторов в виде внутриматочных противозачаточных средств, абортов, непроходимости маточных труб, большое внимание уделяется многоплодию в анамнезе, длительным менструациям и другим аномальным маточным кровотечениям, бактериальному вагинозу, эндометриозу, гиперплазии эндометрия и эндометриальной дисплазии (24,5% женщин в пременопаузе имеют ХЭ), а также подслизистой миоме матки [3, 4]. Таким образом, частота хронического эндометрита, вероятно, намного больше, чем можно предполагать. Учитывая высокую социальную значимость заболевания, эффективная терапия хронического эндометрита является залогом восстановления репродуктивного здоровья женщины.

По мнению большинства исследователей, ХЭ является микробным процессом и основными возбудителями являются представители условно-патогенной микрофлоры: Streptococcus species, Escherichia coli, Enterococcus faecalis, Staphylococcus species, Mycoplasma/Ureaplasma species (Mycoplasma genitalium, Mycoplasma hominis, and Ureaplasma urealyticum), Рroteus species, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Gardnerella vaginalis, Corynebacterium, Saccharomyces cerevisiae, тогда как инфекции передаваемые половым путем малозначимы в отличие от острого эндометрита, где доминируют Chlamydia trachomatis и Neisseria gonorrhoeae [5, 6].

Именно с микробной агрессией авторы связывают стимуляцию аномальной экспрессии провоспалительных цитокинов, хемокинов, молекул адгезии в эпителий эндометрия, строму и эндотелий сосудов, дифференциацию лимфоцитов в плазматические клетки и торможение экспрессии рецепторов эндометрия. Вместе с тем, представление о матке, как о нестерильном органе, оставляет вопросы: какая же микрофлора стала агрессором ― привнесенная или своя собственная.

Отсюда, в вопросах терапии хронического эндометрита на сегодняшний день все не так однозначно. Несмотря на то, что подходов к лечению этой патологии много, прослеживается отсутствие единой тактики лечения таких пациентов и эффективность терапии не превышает 58-67% [7]. Очевидно, что для восстановления репродуктивного потенциала необходим комплексный подход к лечению, учитывающий все особенности лабораторно-диагностических исследований: морфологических, микробиологических, иммуногистохимических, а также метаболического статуса женщин. Элиминация повреждающего агента и (или) снижение его активности является целью лечения хронического эндометрита и включает в себя применение этиотропной терапии. Кроме того, должно проводиться восстановление морфофункционального потенциала эндометрия с коррекцией локальных иммунологических нарушений, гемодинамики и активности рецепторного аппарата [8]. При оценке эффективности лечения критериями успешной терапии считается купирование клинических симптомов, элиминация микробного агента из полости матки, стабилизация уровней иммунокомпетентных клеток, противовоспалительных цитокинов, улучшение микроциркуляции эндометрия, восстановление репродукции [9].

В настоящее время принята двухэтапная система лечения хронического эндометрита, первый этап включает антибактериальную терапию [10]. При этом одни авторы указывают на обязательное применение антибиотиков широкого спектра действия, назначаемых эмпирически, в качестве основного лечения хронического эндометрита, другие ― об антибактериальной агрессии, усугубляющей дисбиоз влагалища и образующей замкнутый круг [16 ]. Н.И. Тапильская и соавт. утверждают, что препаратом выбора должны быть макролиды, в частности, Джозамицин, обладающий, кроме системного противоспалительного эффекта, выраженным иммуномодилирующим действием с высокой активностью против анаэробной флоры и внутриклеточных агентов [11]. Ряд авторов ориентируется на другие схемы лечения. Так, в исследовании Kitaya et al. (2017) сообщается, что 92,3% пациентов с хроническим эндометритом и рецидивирующими неудачными попытками ЭКО были вылечены по схеме приема Доксициклина в суточной дозе 200 мг в течение 14 дней. Дополнительная терапия комбинацией Офлоксацина 400 мг в сутки в течение 14 дней и Метронидазола 500 мг в сутки в течение 14 дней, излечила остальных 8% пациентов. Показатель излеченности составил 99,1% [12]. При этом отмечается, что превентивная антибактериальная терапия эффективно предотвращает репродуктивные потери.

Рекомендованные Центром по контролю и профилактике заболеваний (Италия) схемы лечения хронического эндометрита включали Ципрофлоксацин 500 мг дважды в день в течение 10 дней и Амоксициллин + Клавуланат 1 г два раза в день в течение 8 дней, для лечения микоуреаплазменной инфекции ― Джозамицин 1 г два раза в день в течение 12 дней, при отсутствии эффекта ― Миноциклин 100 мг дважды в день в течение 12 дней. Женщины с отрицательным результатом культурального исследования (но с положительными гистологическими и гистероскопическими признаками хронического эндометрита) получали Цефтриаксон 250 мг в/м в разовой дозе плюс Доксициклин 100 мг перорально дважды в день в течение 14 дней и Метронидазол 500 мг внутрь два раза в день в течение 14 дней. В случае сохранения признаков хронического эндометрита гистероскопически, протокол может быть повторен до трех раз. Было установлено, что у женщин, получавших адекватную антибактериальную терапию, показатель успешных беременностей в дальнейшем был значительно выше по сравнению с теми, кто ее не получал [13].

В проведенном систематическом обзоре и мета-анализе (2018) Vitagliano et al. рассматривали вопрос влияния терапии хронического эндометрита на исход экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) у женщин с рецидивирующими неудачными попытками этой процедуры. Авторы пришли к выводу, что у пациенток с гистологически излеченным после антибактриальной терапии хроническим эндометритом были более высокие показатели: частота наступления беременности (OR, 4.02) и имплантации (OR, 3.24), настоящая беременность/живорождение (OR, 6.81), чем у пациенток с персистирующим течением хронического эндометрита. По тем же показателям исход ЭКО был сопоставим между женщинами с излеченным хроническим эндометритом и женщинами без хронического эндометрита. Частота выкидышей между группами существенно не отличалась [14].

Тем не менее, вопрос применения антибиотиков широкого спектра действия в лечении хронического эндометрита остается открытым и дискутабельным. Есть точка зрения, что антибактериальная терапия в большинстве случаев не ведет к решению проблем лечения хронического эндометрита из-за частой смены возбудителя и низкой концентрации антибактериальных препаратов в очаге воспаления [15]. Кроме того, антибактериальная агрессия способна усугублять дисбиоз влагалища и может приводить к новым репродуктивным потерям [16-18]. По мнению В.Е. Радзинского (2016), показания к антибактериальной терапии при хроническом эндометрите обнаруживаются лишь у 9-10 женщин [16]. При выборе патогенетической терапии хронического воспаления в эндометрии факт необоснованного назначения антибиотиков подтверждается в 75% случаев при тазовой боли [17]. В литературе встречаются также указания на необходимость использования антибиотиков ― исключительно при обнаружении в бактериальном посеве из полости матки условно патогенной микрофлоры [19].

1. P. Subramanian и соавт. в 2012 г. показали, что до 80% микроорганизмов при урогенитальных инфекциях проявляют мультирезистентность к антибиотикам, образуя биопленки. У микроорганизмов, образующих биопленки, была выявлена устойчивость к ампициллину, налидиксовой кислоте, цефотаксиму, ко-тримоксазолу и чувствительность к препаратам группы карбапенемов [20, 21]. Следовательно, при лечении должны применяться препараты, хорошо проникающие в биопленки. Примером являются антибиотики группы фторхинолонов, в частности, левофлоксацин, который является активным в отношении уже сформировавшихся биопленок, и в большинстве рекомендаций относится к альтернативным методам антибактериального лечения.

К новым возможностям терапии хронического эндометрита следует отнести применение эпигенетических препаратов, способных деметилировать гены, что реализуется в высокий терапевтический эффект и позволяет эффективно восстановить репродуктивную функцию у женщин. К ключевым регуляторам рецептивности эндометрия, определяющих фертильность в целом, относятся гены НОХА10 и НОХА11 и кодируемые ими белковые продукты [22, 23]. Транскрипционные факторы HOXA10 и HOXA11 регулируют гены маркеры рецептивности эндометрия, являются необходимыми для дифференцировки клеток эндометрия и создания имплантационного окна. Важнейшая функция генов HOXA 10 и HOXA11 ― контроль за экспрессией рецепторов прогестерона в эндометрии и обеспечение функции гормона. Выключение генов прогестерона, связанного с гиперметилированиием регуляторной области генов, является эпигенетическим механизмом, который опосредует резистентность прогестерона [24]. НОХА10 и НОХА11 экспрессируются в клетках эндометрия в различных сегментах матки, данный процесс является гормонозависимым и активизируется под действием прогестерона, эстрогенов в секреторной фазе менструального цикла, достигая максимума в период «окна имплантации» [25]. Исследованиями последних лет получены также данные о нарушении функции отдельных генов семейства НОХ при таких заболеваниях как эндометриоз, миома матки [23]. Гиперметилирование генов HOXA10 и HOXA11 оказалось важнейшим фактором в патогенезе эндометрита [22]. Для достижения деметилирующего эффекта у больных с хроническим эндометритом успешно применяется препарат Epigallocatechin-3-gallate, разработанный на основе катехина зеленого чая, который способен подавлять аномальное метилирование, в результате чего происходит реактивация метилированных «молчащих» генов [26]. Результаты собственных исследований подтверждают эффективность применения эпигенетической терапии у женщин с хроническим эндометритом и гиперметилированием генов HOXA 10 и HOXA 11. Комплексная терапия с включением Epigallocatechin-3-gallat в течение двух месяцев показала высокие результаты в отношении деметилирования генов HOXA 10 (OR – 7,4, 95%, ДИ 1,05-55,57) и HOXA 11 (OR – 5,4, 95% ДИ 1,29-22,59) по сравнению со стандартной антибактериальной терапией. Кроме того препарат обладает противомикробной, противовирусной и дозозависимой синергичной активностю с рядом антибиотиков: доксициклином, ампициллином, амоксициллинном, оксациллинном, цефалексином, цефтриаксоном, что очень важно для снижения резистентности к антибиотикам [27].

Наряду с традиционной терапией, современные методы лечения хронического эндометрита включают использование ферментотерапии, витаминотерапии, иммуномодуляторов, а также препаратов, улучшающих трофику эндометрия включая физиотерапию. В исследовании 2017 года (Э.А. Овчарук и соавт.) была показана высокая эффективность (93,1%) применения в составе комплексной терапии биофлавоноида «Фламена». Беременность наступила у 46 (76,6%) из 60 женщин, при этом у 27 пациенток самостоятельно, у 19 — после процедуры ЭКО [28].

В исследовании Е.В. Козыревой и соавт. (2015) описывается эффективность комплексной терапии хронического эндометрита у 256 женщин с нарушениями репродуктивной функции: иммуномодулирующей, метаболической и гормонотерапии (препаратов прогестерона во вторую фазу менструального цикла), комбинированных оральных контрацептивов, противовирусного лечения, физиолечения. При выявлении гипопластичного эндометрия проводилась терапия оральными или трансдермальными эстрогенами с 1-го по 21-й день менструального цикла. При отсутствии адекватного корригирующего влияния на эндометрий применялось внутривенное капельное введение препарата гидролизата плаценты человека [19].

Физиотерапевтические методы лечения хронического эндометрита, главным образом, направлены на улучшение гемодинамики органов малого таза, повышение рецептивности и трофики эндометрия, усиление процессов регенерации эндометрия, стимуляцию функции рецепторов и включают в себя: магнитотерапию, электрофорез с цинком (магнием), электроимпульсную терапию, ультразвук, озонотерапию, переменное магнитное поле низкой частоты, ток надтональной частоты, интерференционные токи, низкоинтенсивное лазерное излучение красного спектра.

В исследовании Т.М. Мотовиловой и соавт. (2017) показана эффективность озонотерапии в виде внутриматочных орошений озонированным физиологическим раствором 400 мл (концентрация озона в озонокислородной смеси — 5000 мкг/л). В конце процедуры в полость матки вводился препарат комплексного пиобактериофага в объеме 4-7 мл через день №5. Было установлено, что внутриматочная озонотерапия с пиобактериофагом положительно влияет на нормализацию показателей кровотока [29].

По данным В.П. Замысловой и соавт. (2017), электромагнитная терапия (аппарат Биомедис М) у пациенток с хроническим эндометритом снижает степень обсемененности эндометрия бактериально-вирусной флорой преимущественно за счет элиминации Chamidia trahomatis, Micoplasma genitalium, Ureaplasma urealiticum, Micoplasma hominis, Herpes simplex I и II типов и CMV [30].

А.А. Конопля и соавт. (2016) провели исследование у 30 пациенток репродуктивного возраста с верифицированным диагнозом хронический эндометрит в стадии неполной ремиссии. Все больные были разделены на 2 группы: контрольную, в которой женщины получали только медикаментозную терапию, и основную, где лечение дополняли процедурами внутривенного лазерного облучения крови (ВЛОК) в течение 7 дней по 25 мин. с использованием аппарата «Мулат» (длина волны 0,63 мкм, выходная мощность 2 мВт). Также была выделена группа сравнения ― здоровые женщины. Уровень цитокинов, компонентов комплемента и иммуноглобулинов определяли в плазме крови и вагинально-цервикальном смыве методом твердофазного иммуноферментного анализа. При использовании ВЛОК по сравнению с применением только медикаментозной терапии установлена достоверная коррекция нарушенных показателей иммунного статуса на системном и местном уровнях (про-, противовоспалительные и регуляторные цитокины, компоненты и регуляторы системы комплемента, иммуноглобулины) [31].

Перспективным на сегодняшний день считается еще один альтернативный способ лечения хронического эндометрита ― санация полости матки препаратами, «озвученными» ультразвуком низкой частоты [32]. Метод достаточно легкий в применении, безболезненный, малоинвазивный и оправданный экономически. Суть его заключается в использовании аппарата «Фотек» (производитель ООО «ФОТЕК») и введении в полость матки ультразвукового инструмента с внутренним ирригационным каналом малого диаметра в защитном кожухе. Через наконечник в полость матки подается кавитированный низкими частотами лекарственный раствор, который распыляется в полости матки и воздействует на микробную флору, курс лечения составляет от двух до пяти процедур ежедневно или через день. Местное воздействие на эндометрий при использовании данного метода повышает эффективность лечения хронического эндометрита, способствует восстановлению репродуктивного потенциала при подготовке к процедуре ЭКО,  увеличивает частоту наступления беременности [33]. Внутриматочное орошение растворами, кавитированными низкочастотным ультразвуком, показало высокую эффективность и в отношении маточной формы бесплодия, ассоциированной с хроническим эндометритом и гипоплазией эндометрия, что было доказано в исследовании авторов. Для орошения матки последовательно использовались 0,05% раствор хлоргексидина, 0,005% раствор Имунофана в соотношении 1:125 с физиологическим раствором.

В комплексном лечении хронического эндометрита эффективными считаются и различные методики контрастного массажа области живота и поясницы, поскольку отмечается статистически значимое улучшение показателей допплеровской флуометрии, снижение периферического вазоспазма, улучшение общей микроциркуляции [34].

Таким образом, изучая данные литературы, можно заключить, что вопросы лечения хронического эндометрита остаются далекими от решения, подтверждением чему является многочисленность рекомендуемых методик. Доминирующее мнение об эффективности антибактериальной терапии пока определяет основу лечения. Перспективно использование эпигенетических препаратов и методов физиотерапии в составе комплексного лечения. Очевидно, что необходимы продолжение исследований, крупные мета-анализы, которые позволили бы оптимизировать лечение хронического эндометрита, повысить его эффективность в восстановлении репродуктивной функции женщин.

Мальцева Л.И.

 https://orcid.org/0000-0003-0999-4374

Шарипова Р.И.

https://orcid.org/0000-0002-9119-559X

ЛИТЕРАТУРА

1. Errol R. Norwitz, Kelley E. Conroy. Cervical insufficiency // https://emedicine.medscape.com/article/1979914-overview. Updated: May 23, 2016.
2. Здановский В.М., Буравченко Н.Б. Результаты применения вспомогательных репродуктивных технологий у бесплодных пациенток с патологией эндометрия // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2010. — №2. — С. 39-42.
3. Cicinelli E., Matteo M., Trojano G. et al. Chronic endometritis in patients with unexplained infertility: Prevalence and effects of antibiotic treatment on spontaneous conception // Immunol. — 2018. — 79 (1). — P. e12782. — https://doi.org/10.1111/aji.12782
4. Chen Y.Q., Fang R.L., Luo Y.N. et al. Analysis of the diagnostic value of CD138 for chronic endometritis, the risk factors for the pathogenesis of chronic endometritis and the effect of chronic endometritis on pregnancy: a cohort study // BMC Womens Health. — — 16. — P. 60.
5. Wiesenfeld H.C., Hillier S.L., Meyn L.A. et. al. Subclinical pelvic inflammatory disease and infertility // Obstet. Gynecol. — — 20. — P. 37-43.
6. Khan K.N., Fujishita A., Kitajima M. et al. Intrauterine microbial colonization and occurrence of endometritis in women with endometriosis // Hum. Reprod. — — 29. — P. 2446-56.
7. Мальцева Л.И., Смолина Г.Р., Юпатов Е.Ю. Хронический эндометрит и тазовая боль // Акушерство. Гинекология. Репродукция. — 2012. — №3. — С. 23-
8. Ткаченко Л.В., Свиридова Н.И. Оптимизация лечения хронического эндометрита у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия в перименопаузе // Вестник ВолгГМУ. — 2015. — вып. 3. — С. 112-117.
9. Рыбалка А.Н., Сулима А.Н., Яковчук Е.К., Дижа М.А. Хронический эндометрит: пути решения проблемы // Современная медицина: актуальные вопросы: сб. ст. по материалам LIV—LV междунар. науч.-практ. конф. — Новосибирск: СибАК, 2016. — С. 14-23.
10. Лысенко О.В., Рождественская Т.А. Проблема «тонкого» эндометрия в репродуктивной медицине: опыт применения рекомбинатного интерлейкина-2 человека для подготовки пациенток к программам вспомогательных репродуктивных технологий // Журнал акушерства и женских болезней. — 2017. — Т. LXVI, вып. 4. — С. 46-50.
11. Тапильская Н.И., Карпеев С.А., Кузнецова И.В. Хронический эндометрит — субклиническое воспалительное заболевание органов малого таза // Гинекология. — 2014. — 01. — С. 104-109.
12. Kitaya K., Matsubayashi H., Takaya Y. et al. Live birth rate following oral antibiotic treatment for chronic endometritis in infertile women with repeated implantation failure // Am. J. Reprod. Immunol. — — 78. — P. e12719.
13. Cicinelli E., Matteo M., Tinelli R. et al. Prevalence of chronic endometritis in repeated unexplained implantation failure and the IVF success rate after antibiotic therapy // Hum. Reprod. — — 30. — P. 323-330.
14. Vitagliano A., Saccardi C., Noventa M. et al. Effects of chronic endometritis therapy on in vitro fertilization outcome in women with repeated implantation failure: A systematic review and meta-analysis // Fertil Steril. — — 110. — P. 103-112.
15. Мальцева Л.И., Смолина Г.Р., Шарипова Р.И. и др. Хронический эндометрит в практике акушера-гинеколога // Рос. вестник акушера-гинеколога. — 2015. — №5. — С. 102-105.
16. Радзинский В.Е. Неразвивающаяся беременность. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. — 176 с. — (Библиотека врача-специалиста).
17. Радзинский В.Е., Петров Ю.А., Калинина Е.А. и др. Патогенетические особенности макротипов хронического эндометрита // Казанский мед. журнал. — 2017. — Т. 98, №1. — С. 27-34.
18. Яковлева О.В., Гречко Е.Ю., Костоева Э.З. Реабилитация пациенток с хроническим эндометритом после ранних репродуктивных потерь // Молодой ученый. — 2016. — №22. — С. 47-51.
19. Козырева Е.В., Давидян Л.Ю. Иммуногистохимические особенности хронического эндометрита при бесплодии и невынашивании беременности // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. — 2015. — №4. — С. 124-
20. Subramarnian P., Shanmugam N., Sivaraman U. et al. Antibiotic resistance pattern of biofilm-forming uropathogens isolated from catheterized patients in Pondicherry // India Australas Med. J. — 2012. — Vol. 5, №7. — P. 344-348.
21. Шелепо К.В., Михайленко Т.Г., Савичева А.М. Роль бактериологических пленок в формировании хронических патологических процессов во влагалище и эндометрии // Журнал акушерства и женских болезней. — 2016. — вып. 4. — С. 65-75.
22. Сухих Г.Т., Осипьянц А.И., Мальцева Л.И. и др. Аномальное гиперметилирование генов HOXА10 и HOXА11 при бесплодии, ассоциированном с хроническим эндометритом // Акушерство и гинекология. — 2015. — №12. — С. 69-74.
23. Князева Е.А., Калинина Е.А., Быстрицкий А.А. и др. Роль НОХ-генов при заболеваниях репродуктивной системы женщины, ассоциированных с бесплодием // Акушерство и гинекология. — 2017. — №11. — С. 16-22.
24. Zanatta A., Rocha A.M., Carvalho F.M. The role of the Hoxa10/HOXA10 gene in the etiology of endometriosis and its related infertility: a review // J. Assist. Reprod. Genet. — — 27. — P. 701-710.
25. Taylor H.S. The role of HOX genes in human implantation // Human Reprod. Update. — 2000. — Vol. 6, №1. — P. 75-79.
26. Fang M.Z., Wang Y., Ai N. et al. Tea polyphenol (-)-epigallocatechin-3-gallate inhibits DNA methyltransferase and reactivates methylation-silenced genes in cancer cell lines // Cancer Res. — — 63 (22). — P. 7563-7570.
27. Steinmann, J., Buer J., Pietschmann T. et al. Anti-infective effects of EGCG, a component of green tea // Br. J. Pharmacol. — — 168. — P. 1059-1073. doi:10.1111/bph.12009
28. Овчарук Э.А., Лапочкина Н.П., Овчарук В.Л. Применение липосомальной эмульсии с дигидрокверцетином для лечения хронических эндометритов с аутоиммунными нарушениями при бесплодии // Актуальные вопросы профилактики, ранней диагностики, лечения и медицинской реабилитации больных с неинфекционными заболеваниями и травмами: материалы V межрегион. конф. с междунар. участием, Иваново, 27-28 сент. 2017 г. — Иваново, 2017. — С. 177-
29. Мотовилова Т.М., Клементе Х.М. Апумайта, Никишов Н.Н. и др. Патогенетические аспекты комплексной терапии хронического эндометрита // Мед. альманах. — 2017. — №6. — С. 91-94.
30. Замыслова В.П., Боровкова Л.В., Мотовилова Т.М. Низкочастотная электромагнитная терапия в комплексном лечении хронического эндометрита, ассоциированного с бактериально-вирусной флорой у пациенток с невынашиванием беременности // Мед. альманах. — 2017. — №6. — С. 32-35.
31. Конопля А.А., Гавриш С.А., Конопля А.И. и др. Применение внутривенного лазерного облучения крови в коррекции иммунных нарушений у пациенток с хроническим эндометритом // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физич. культуры. — 2016. — №5. — С. 19-22.
32. Подолян О.Ф., Царегородцева М.В., Седая Л.В. Клинические аспекты местной терапии послеродового эндометрита // Эффективная фармакотерапия. Акушерство и гинекология. Спецвыпуск (38). — 2014.
33. Обоскалова Т.А., Глухов Е.Ю., Лаврентьева И.В. и др. Профилактика и лечение воспалительных заболеваний в акушерстве и гинекологии с использованием метода ультразвуковой кавитации лекарственных растворов // Екатеринбург: Vip-Ural. — 2014. — 68 с.
34. Гайдарова А.Х., Кульчицкая Д.Б., Сычева А.Ю. и др. Динамика функциональных характеристик микроциркуляторного русла у пациенток позднего репродуктивного возраста с хроническим эндометритом под влиянием контрастного массажа // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физкультуры. — 2014. — №4. — С. 33-37.

REFERENCES

1. Errol R. Norwitz, Kelley E. Conroy. Cervical insufficiency, available at: https://emedicine.medscape.com/article/1979914-overview. Updated: May 23, 2016.
2. Zdanovskiy V.M., Buravchenko N.B. The results of using assisted reproductive technologies in infertile patients with endometrial pathology. Rossiyskiy vestnik akushera-ginekologa, 2010, no. 2, pp. 39-42 (in Russ.).
3. Cicinelli E., Matteo M., Trojano G. et al. Chronic endometritis in patients with unexplained infertility: Prevalence and effects of antibiotic treatment on spontaneous conception. Reprod. Immunol, 2018, 79 (1), p. e12782. doi.org/10.1111/aji.12782
4. Chen Y.Q., Fang R.L., Luo Y.N. et al. Analysis of the diagnostic value of CD138 for chronic endometritis, the risk factors for the pathogenesis of chronic endometritis and the effect of chronic endometritis on pregnancy: a cohort study. BMC Womens Health, 2016, 16, p. 60.
5. Wiesenfeld H.C., Hillier S.L., Meyn L.A. et. al. Subclinical pelvic inflammatory disease and infertility. Obstet. Gynecol, 2012, 20, pp. 37-43.
6. Khan K.N., Fujishita A., Kitajima M. et al. Intrauterine microbial colonization and occurrence of endometritis in women with endometriosis. Hum. Reprod, 2014, 29, pp. 2446-56.
7. Mal’tseva L.I., Smolina G.R., Yupatov E.Yu. Chronic endometritis and pelvic pain. Akusherstvo. Ginekologiya. Reproduktsiya, 2012, no. 3, pp. 23-27 (in Russ.).
8. Tkachenko L.V., Sviridova N.I. Optimization of treatment of chronic endometritis in women with endometrial hyperplastic processes in perimenopause. Vestnik VolgGMU, 2015, iss. 3, pp. 112-117 (in Russ.).
9. Rybalka A.N., Sulima A.N., Yakovchuk E.K., Dizha M.A. Khronicheskiy endometrit: puti resheniya problemy [Chronic endometritis: solutions to the problem]. Sovremennaya meditsina: aktual’nye voprosy: sb. st. po materialam LIV—LV mezhdunar. nauch.-prakt. konf. Novosibirsk: SibAK, 2016. Pp. 14-23.
10. Lysenko O.V., Rozhdestvenskaya T.A. The problem of “thin” endometrium in reproductive medicine: the experience of using recombinant human interleukin-2 to prepare patients for assisted reproductive technology programs. Zhurnal akusherstva i zhenskikh bolezney, 2017, vol. LXVI, iss. 4, pp. 46-50 (in Russ.).
11. Tapil’skaya N.I., Karpeev S.A., Kuznetsova I.V. Chronic endometritis is a subclinical inflammatory disease of the pelvic organs. Ginekologiya, 2014, 01, pp. 104-109 (in Russ.).
12. Kitaya K., Matsubayashi H., Takaya Y. et al. Live birth rate following oral antibiotic treatment for chronic endometritis in infertile women with repeated implantation failure. Am. J. Reprod. Immunol, 2017, 78, p. e12719.
13. Cicinelli E., Matteo M., Tinelli R. et al. Prevalence of chronic endometritis in repeated unexplained implantation failure and the IVF success rate after antibiotic therapy. Hum. Reprod, 2015, 30, pp. 323-330.
14. Vitagliano A., Saccardi C., Noventa M. et al. Effects of chronic endometritis therapy on in vitro fertilization outcome in women with repeated implantation failure: A systematic review and meta-analysis. Fertil Steril, 2018, 110, pp. 103-112.
15. Mal’tseva L.I., Smolina G.R., Sharipova R.I. et al. Chronic endometritis in the practice of an obstetrician-gynecologist. Ros. vestnik akushera-ginekologa, 2015, no. 5, pp. 102-105 (in Russ.).
16. Radzinskiy V.E. Nerazvivayushchayasya beremennost [Non-developing pregnancy]. Moscow: GEOTAR-Media, 2016. 176 p. (Biblioteka vracha-spetsialista).
17. Radzinskiy V.E., Petrov Yu.A., Kalinina E.A. et al. Pathogenetic features of macro types of chronic endometritis. Kazanskiy med. zhurnal, 2017, vol. 98, no.1, pp. 27-34 (in Russ.).
18. Yakovleva O.V., Grechko E.Yu., Kostoeva E.Z. Rehabilitation of patients with chronic endometritis after early reproductive losses. Molodoy uchenyy, 2016, no. 22, pp. 47-51 (in Russ.).
19. Kozyreva E.V., Davidyan L.Yu. Immunohistochemical features of chronic endometritis in infertility and miscarriage. Izvestiya vysshikh uchebnykh zavedeniy. Povolzhskiy region. Meditsinskie nauki, 2015, no. 4, pp. 124-136 (in Russ.).
20. Subramarnian P., Shanmugam N., Sivaraman U. et al. Antibiotic resistance pattern of biofilm-forming uropathogens isolated from catheterized patients in Pondicherry. India Australas Med. J, 2012, vol. 5, no. 7, pp. 344-348.
21. Shelepo K.V., Mikhaylenko T.G., Savicheva A.M. The role of bacteriological films in the formation of chronic pathological processes in the vagina and endometrium. Zhurnal akusherstva i zhenskikh bolezney, 2016, vyp. 4, pp. 65-75 (in Russ.).
22. Sukhikh G.T., Osip’yants A.I., Mal’tseva L.I. et al. Abnormal hypermethylation of the HOXA10 and HOXA11 genes in infertility associated with chronic endometritis. Akusherstvo i ginekologiya, 2015, no. 12, pp. 69-74 (in Russ.).
23. Knyazeva E.A., Kalinina E.A., Bystritskiy A.A. et al. Role of HOX genes in diseases of a woman’s reproductive system associated with infertility. Akusherstvo i ginekologiya, 2017, no. 11, pp. 16-22 (in Russ.).
24. Zanatta A., Rocha A.M., Carvalho F.M. The role of the Hoxa10/HOXA10 gene in the etiology of endometriosis and its related infertility: a review. J. Assist. Reprod. Genet, 2010, 27, pp. 701-710.
25. Taylor H.S. The role of HOX genes in human implantation. Human Reprod. Update, 2000, vol. 6, no. 1, pp. 75-79.
26. Fang M.Z., Wang Y., Ai N. et al. Tea polyphenol (-)-epigallocatechin-3-gallate inhibits DNA methyltransferase and reactivates methylation-silenced genes in cancer cell lines. Cancer Res, 2003, 63 (22), pp. 7563-7570.
27. Steinmann, J., Buer J., Pietschmann T. et al. Anti-infective effects of EGCG, a component of green tea. Br. J. Pharmacol, 2013, 168, pp. 1059-1073. doi:10.1111/bph.12009
28. Ovcharuk E.A., Lapochkina N.P., Ovcharuk V.L. Primenenie liposomal’noy emul’sii s digidrokvertsetinom dlya lecheniya khronicheskikh endometritov s autoimmunnymi narusheniyami pri besplodii [The use of liposomal emulsion with dihydroquercetin for the treatment of chronic endometritis with autoimmune disorders in infertility]. Aktual’nye voprosy profilaktiki, ranney diagnostiki, lecheniya i meditsinskoy reabilitatsii bol’nykh s neinfektsionnymi zabolevaniyami i travmami: materialy V mezhregion. konf. s mezhdunar. uchastiem, Ivanovo, 27-28 sent. 2017 g. Ivanovo, 2017. Pp. 177-178.
29. Motovilova T.M., Klemente Kh.M. Apumayta, Nikishov N.N. et al. Pathogenetic aspects of complex therapy of chronic endometritis. Med. al’manakh, 2017, no. 6, pp. 91-94 (in Russ.).
30. Zamyslova V.P., Borovkova L.V., Motovilova T.M. Low-frequency electromagnetic therapy in the complex treatment of chronic endometritis associated with bacterial-viral flora in patients with miscarriage. Med. al’manakh, 2017, no. 6, pp. 32-35 (in Russ.).
31. Konoplya A.A., Gavrish S.A., Konoplya A.I. et al. The use of intravenous laser blood irradiation in the correction of immune disorders in patients with chronic endometritis. Voprosy kurortologii, fizioterapii i lechebnoy fizich. kul’tury, 2016, no. 5, pp. 19-22 (in Russ.).
32. Podolyan O.F., Tsaregorodtseva M.V., Sedaya L.V. Clinical aspects of the local therapy of postpartum endometritis. Effektivnaya farmakoterapiya. Akusherstvo i ginekologiya. Spetsvypusk (38), 2014 (in Russ.).
33. Oboskalova T.A., Glukhov E.Yu., Lavrent’eva I.V. et al. Profilaktika i lechenie vospalitel’nykh zabolevaniy v akusherstve i ginekologii s ispol’zovaniem metoda ul’trazvukovoy kavitatsii lekarstvennykh rastvorov [Prevention and treatment of inflammatory diseases in obstetrics and gynecology using the method of ultrasonic cavitation of medicinal solutions]. Ekaterinburg: Vip-Ural, 2014. 68 p.
34. Gaydarova A.Kh., Kul’chitskaya D.B., Sycheva A.Yu. et al. Dynamics of the functional characteristics of the microvasculature in patients of late reproductive age with chronic endometritis under the influence of contrast massage. Voprosy kurortologii, fizioterapii i lechebnoy fizkul’tury, 2014, no. 4, pp. 33-37 (in Russ.).