УДК 616.316.1-002

М.А. КАГАНОВА, Н.В. СПИРИДОНОВА

 Самарский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Самара

 Контактная информация:

Каганова Мария Александровна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии ИПО

Адрес: 443100, Самара, ул. Полевая, д. 80, тел.: +7 (846) 207-19-68, е-mail: mkaganova@yandex.ru

 Хориоамнионит является частой причиной преждевременных родов и может привести к неблагоприятным материнским и неонатальным исходам, включая тяжелые последствия в развитии нервной системы плода. Хориоамнионит характеризуется сочетанием гетерогенных условий, связанных с инфекцией или воспалением, что привело к смене определения и основных понятий данного состояния. В статье представлен обзор современных публикаций по хориоамниониту и представлена концепция Triple I, включающая три понятия: изолированная материнская лихорадка, подозрение на инфицирование / воспаление, подтвержденное инфицирование и воспаление. В рамках данной классификации принимается решение о сроке завершения беременности и дальнейшем ведении новорожденных. В статье также освещены методы диагностики хориоамнионита, включая иммунологические и микробиологические маркеры с оценкой их чувствительности и специфичности.

Ключевые слова: хориоамнионит, интраамниотическое воспаление, амниоцентез, ИЛ-6, ММП-8, фунизит, фуникуллит, Triple I.

M.A. KAGANOVA, N.V. SPIRIDONOVA

Samara State Medical University of MOH, Samara

Chorioamnionitis, controversial issues of terminology and diagnostics

Contact details:

Kaganova M.A. — PhD (medicine), Associate Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology

Address: 80 Polevaya St., Samara, Russian Federation, 443100, tel.: +7 (846) 207-19-68, e-mail: mkaganova@yandex.ru

 Chorioamnionitis is a common cause of preterm birth and can lead to poor maternal and neonatal outcomes, including severe fetal neurodevelopmental consequences. Chorioamnionitis is characterized by a combination of heterogeneous conditions associated with infection or inflammation, which has led to changes in the definition and basic concepts of this condition. The article provides an overview of current publications about chorioamnionitis and presents the concept of Triple I, which includes three concepts: isolated maternal fever, suspected infection / inflammation, confirmed infection and inflammation. Depending on this classification, a decision is made on the term of completion of pregnancy and further management of newborns. The article also highlights methods for diagnosing chorioamnionitis, including immunological and microbiological markers, with an assessment of their sensitivity and specificity.

Key words: chorioamnionitis, intraamniotic inflammation, amniocentesis, IL-6, MMP-8, funizitis, funiculitis, Triple I.

В современном акушерстве хориоамнионит (ХА) занимает особое место как при преждевременных родах, так и при доношенной беременности. Самым сложным в данной ситуации является отсутствие единых взглядов в аспектах диагностики ХА, тактики ведения пациенток и полноценного понимания исходов для матери и новорожденного при выявлении клинических либо гистологических признаков ХА.

Клинический ХА осложняет 10% доношенных беременностей [1], или 1% от всех родов [26, 38], при преждевременных родах частота ХА наблюдается у каждой второй [2, 3]. ХА часто является причиной преждевременных родов и вызывает неблагоприятные неонатальные исходы, включая последствия для развития центральной нервной системы [2–5]. При развитии клинического ХА были отмечены гетерогенные условия, характеризующиеся инфекцией или воспалением, или тем и другим, за которыми следует большое разнообразие клинических проявлений и лабораторных изменений для матерей и их новорожденных. В отечественных и зарубежных публикациях отсутствует единое мнение в терминологии и патофизиологии процессов, лежащих в основе данного заболевания.

По определению одних авторов, микробная инвазия в амниотическую жидкость (АЖ), определяемая как наличие микроорганизмов, сопровождающаяся воспалением, называется «интраамниотическая инфекция» (ИАИ) [2, 6]. Частота случаев положительной культуры АЖ без признаков воспаления колеблется от 9 до 38% у беременных с преждевременными родами и с неповрежденными плодными оболочками, а при преждевременном разрыве плодных оболочек (ПРПО) — от 12 до 34% у беременных [7]. ИАИ связана с неблагоприятными исходами как для матери, так и для новорожденных: преждевременные роды, ранний неонатальный сепсис, респираторный дистресс-синдром, бронхолегочная дисплазия, некротизирующий энтероколит и неблагоприятные исходы развития нервной системы [1, 3]. При доношенной беременности только у 54% пациентов с диагнозом клинического хориоамнионита имеется ИАИ и определяются бактерии [8]. Эти данные свидетельствуют о том, что только половине пациенток с клиническим ХА при доношенной беременности может помочь антибактериальная терапия. При этом ИАИ часто наблюдается у пациенток с преждевременными родами или ПРПО без каких-либо клинических проявлений воспалительной реакции. С помощью культуральных методов или ПЦР могут быть определены микроорганизмы в АЖ и оценены современные маркеры воспаления [4].

Классификация интраамниотической инфекции

В зависимости от выявления микробов в амниотической полости Romero R. [9, 10] была предложена следующая классификация:

• Микробная инвазия амниотической полости (microbial invasion of the amniotic cavity (MIAC) в сочетании с интраамниотическим воспалением (intraamniotic inflammation (IAI)) — наличие микробов и воспаления в амниотической полости. Критерием воспаления является повышение ИЛ-6.
• IAI без MIAC (стерильное IAI) — нет микроорганизмов при использовании стандартных методов культивирования или анализа 16S РНК в АЖ, при наличии повышенного ИЛ-6 в АЖ.
• MIAC без IAI (микробная колонизация без воспалительного компонента).
• Ни MIAC, ни IAI — пациенты, у которых нет ни внутриамниотического воспаления, ни микроорганизмов в амниотической полости, но есть признаки гистологического или клинического ХА.

Положительная амниотическая культура на антенатальном этапе, конечно, является золотым стандартом диагностики микробной инвазии амниотической полости, однако это исследование обычно занимает несколько дней и потому является клинически бесполезным [11].

В литературе рассматриваются два варианта получения околоплодных вод: трансцервикальный сбор АЖ [12] и трансабдоминальный амниоцентез [13, 14]. У каждого исследования есть свои плюсы и минусы. Трансцервикальный забор АЖ атравматичен, но для его выполнения необходимым условиям является наличие доступа к плодному пузырю или уже вскрывшийся плодный пузырь, а также высока вероятность искажения результата за счет загрязнения проб содержимым влагалища и кровью. Трансабдоминальный доступ более травматичен, плюсом является уверенность в качестве полученных образцов для исследования. Однако трансабдоминальный амниоцентез с целью диагностики ИАИ находит отражение в отечественных [13] и зарубежных клинических рекомендациях [14], определяя дальнейшую тактику ведения пациенток с ИАИ.

Так, исследования Maki Y. (2015) доказали, что последующее активное ведение с применением антибактериальных препаратов пациенток без признаков воспаления, но с признаками микробной инвазии амниотической полости улучшает перинатальные исходы [4]. Тем не менее прямое исследование амниотической жидкости при трансабдоминальном амниоцентезе не получило широкого распространения для выявления ИАИ у беременных с преждевременными родами или ПРПО, так как это в первую очередь инвазивное вмешательство, к которому по-прежнему четко не определены показания [11]. Не совсем понятно, в какой момент оно должно быть выполнено: с появлением признаков угрозы преждевременных родов, перед коррекцией ИЦН, после ПРПО (что технически усложняет процедуру)? Четких ответов на эти вопросы большинство ведущих отечественных и зарубежных специалистов в области акушерства и гинекологии пока еще не готовы дать.

По наличию или отсутствию клинических признаков и изменения лабораторных и морфологических данных ХА можно разделить на две категории: клинический ХА и субклинический или гистологический ХА [3].

В отечественной литературе клинический ХА включает в себя следующие симптомы: лихорадка, болезненность матки, тахикардия у матери, тахикардия у плода, лейкоцитоз, дурно пахнущие околоплодные воды. Еще в 1982 г. Gibbs R.S. предложил выставлять диагноз клинического ХА при выявлении лихорадки (более 37,8 ºС), сопровождающейся более чем 2 признаками: тахикардия у матери (> 100 уд/мин), тахикардия у плода (> 160 уд/мин), лейкоцитоз (свыше 15 х 10⁹/л), болезненность матки или дурно пахнущие околоплодные воды [12]. Так же им было предложено проводить микробиологическое исследование околоплодных вод, собранных через трансцервикальный катетер, причем положительный результат наблюдался у 80% беременных с клиническим ХА.

Клинические критерии Lencki S.G., предложенные в 1993 г. [15], были следующими: лихорадка более 38 ºС плюс один и более клинических симптомов: материнская тахикардия более 100 уд/мин, материнский лейкоцитоз более 15 х 10⁹/л, болезненность матки и гнойные выделения из шейки матки. В России согласно клиническому протоколу диагноз клинического ХА ставится на основании вышеперечисленных клинических симптомов, подкрепленных лабораторными изменениями (лейкоцитоз более 15 х 10⁹/л, СРБ более 5 мг/л) [16].

Группа экспертов Национального института детского здоровья и развития человека (NICHD), включая экспертов в области акушерства и гинекологии и неонатологии [17], в 2015 г. на семинаре выступила с предложением по замене термина «хориоамнионит» на термин Triple I, который расшифровывался: infection — инфекция, inflammation — воспаление, infection and inflammation — и инфекция и воспаление. Согласно данному консенсусу, термин Triple I характеризуется следующими признаками: лихорадка более 39 или более 38 ºС за 30 мин в сочетании с любым из перечисленного: материнская тахикардия более 100 уд/мин, фетальная тахикардия более 160 уд/мин, лейкоциты более 15 х 10⁹/мм³, болезненность матки и гнойные выделения [18], которые должны быть подтверждены анализом амниотической жидкости или гистопатологией плаценты и пуповины (табл. 1).

Таблица 1. Клиническая классификация Triple I

Table 1. Clinical classification of Triple I

Американский колледж акушерства и гинекологии (ACOG) согласились с классификацией группы экспертов Национального института детского здоровья и развития человека (NICHD), но разошлись в классификации изолированной материнской лихорадки, говоря о том, что температура ≥ 39,0 °C, даже без дополнительных факторов риска, может быть отнесена к категории «подозреваемый Triple I», чтобы не пропустить пациенток с ХА [3, 17]. Тем не менее речь идет о том, что все страны должны перейти от понятия ХА к Triple I [1, 11].

По данным исследования Беженарь В.Ф. (2018), развитие ХА происходило преимущественно на фоне несвоевременного излития околоплодных вод при длительности безводного промежутка более 12 ч. Преобладал измененный характер околоплодных вод: зловонные с примесью мекония, светлые с запахом, мутные без запаха. Лихорадка у матери 37,5 ºС и выше наблюдалась у небольшой части пациенток и не являлась ведущим симптомом ХА [19]. По данным авторов, с учетом рекомендаций федерального протокола, классических симптомов системного воспалительного ответа и ретроспективной оценки данных гистологического исследования последа, наиболее значимыми для диагностики внутриамниотической инфекции являются следующие клинико-лабораторные критерии: длительность безводного промежутка 12 ч и более; измененный характер околоплодных вод; стойкая тахикардия у матери — более 90 уд/мин и у плода — более 160 уд/мин; повышенное число лейкоцитов в клиническом анализе крови — более 12,0 х 10⁹/л и С-реактивного белка — более 10 мг/л.

Клинические рекомендации Японского общества акушерства и гинекологии (JSOG) и Японской ассоциации акушеров и гинекологов (JAOG) [5] ориентированы преимущественно на критерии, предложенные Lencki S.G. [15], но в несколько иной интерпретации: лихорадки (> 38,0 ºC) и более одного из следующих клинических признаков: тахикардия у матери (> 100 уд/мин), лейкоцитоз у матери (количество лейкоцитов > 15 х 10⁹/л), болезненность матки или зловонные выделения из влагалища плюс повышенный уровень цитокинов сыворотки крови матери и пуповины плода.

Субклинический или гистологический ХА протекает бессимптомно и определяется воспалением хориона, амниона и плаценты, что встречается намного чаще, чем клинический ХА [3]. Воспаление хориоамниона (гистологический хориоамнионит) и пуповины (фунизит) являются проявлениями иммунных реакций матери и плода при развитии внутриамниотической инфекции [4, 13]. Гистологические и микробиологические доказательства воспаления или инфекции не всегда могут сопровождать друг друга. Клинические признаки у матери также могут отсутствовать. Лечение антибиотиками и трудности выращивания привередливых микроорганизмов могут привести к отрицательным культурам, даже при наличии гистологических свидетельств воспаления плаценты или развернутой клинической картины ХА [4]. Следовательно, морфологическое исследование плаценты имеет важное значение для постановки точного диагноза.

Важность правильной интерпретации данных и постановки диагноза влияет на дальнейшую тактику ведения пациенток с ХА, вопросы родоразрешения, а самое главное, последующего ведения новорожденных с оценкой рисков реализации септических осложнений и необходимостью антибактериальной терапии. Так, рекомендации группы экспертов Национального института детского здоровья и развития человека (NICHD) по ведению новорожденных основаны на предложенной материнской классификации Triple I: «несоответствие критериям лихорадки», «изолированная лихорадка», «подозрение на Triple I» или «подтвержденный Triple I», сроке гестации при родах и клиническом состоянии новорожденного [2]. Для детей, рожденных на сроке гестации ≥ 34 недель, комитет рекомендует постановку диагноза «сепсис» и эмпирическую антибиотикотерапию при каких-либо изменениях в состоянии новорожденных, рожденных от матерей с изолированной лихорадкой или подозрением на Triple I, а также для всех новорожденных от матерей с подтвержденным Triple I [2]. И наоборот, Комитет по плоду и новорожденным (Committee on the Fetus and Newborn American Academy of Pediatrics, COFN) рекомендует оценку состояния новорожденного, посев крови и эмпирическую терапию при лихорадке у матери без других клинических признаков ХА [20]. Благодаря этим рекомендациям риск раннего неонатального сепсиса при ХА при интранатальном использовании антибиотиков был значительно снижен до 0,14–0,7%. Однако столь жесткие критерии раннего неонатального сепсиса подвергают здоровых младенцев повторным лабораторным анализам и системной антибактериальной терапии. COFN предложил использовать Kaiser Permanente EOS calculator, основанный на факторах риска и осмотре новорожденного [21], благодаря которому на 66% снижалась потребность в проведении посевов крови новорожденных и на 48% снижалась частота антибактериальной терапии [22]. Калькулятор был построен на 350 случаях культурально подтвержденного раннего неонатального сепсиса среди 608 новорожденных в сроке более 34 недель гестации. В калькулятор были включены максимальная температура у матери в родах, гестационный срок, продолжительность безводного периода, присутствие в-гемолитического стрептококка и наличие и продолжительность антибактериальной терапии [21]. В США 25% учреждений родовспоможения используют данный калькулятор для определения тактики ведения новорожденных. Базовый риск для всех новорожденных в сроке более 34 недель составил 0,5/1000 живорождений, у младенцев, рожденных от матерей с ХА может быть намного выше. По результатам расчета калькулятора рекомендации подразделяются на 5 категорий:

–          посев крови и эмпирические антибиотики;

–          посев крови и контроль за жизненно-важными показателями каждые 4 ч;

–          строго рассмотреть вопрос об антибиотиках;

–          контроль жизненно-важных показателей каждые 4 ч;

–          только наблюдение.

В литературе существует также понятие «синдром воспалительного ответа плода» (The fetal inflammatory response syndrome FIRS) — это состояние, характеризующееся системной активацией иммунной системы плода. Синдром воспалительного ответа плода изначально определялся как повышение концентрации ИЛ-6 в плазме плода при преждевременных родах и ПРПО [17]. Частота синдрома воспалительного ответа плода напрямую зависит от длительности безводного периода. Длительным безводным периодом при ПРПО считают продолжительность от момента излития околоплодных вод до начала родов более 24 ч; при нем увеличивается частота неонатального сепсиса в 2–10 раза из-за восходящего инфицирования полости матки, и этот риск увеличивается в 4 раза, когда ПРПО сопровождается ХА [23].

Частота выявления гистологического ХА увеличивается до 50% при ПРПО при недоношенной беременности [24, 25] и обратно пропорциональна сроку гестации. Гистологический ХА чаще всего ассоциируется с внутриутробной бактериальной инфекцией и сочетается с инфильтрацией пуповины (фунизитом). Считается, что плодовый синдром воспалительного ответ, как результат инфекции и увеличения цитокинов, активирует воспалительный ответ, который ведет, в зависимости от срока гестации, к васкулиту у плода, врожденным аномалиям, гибели и водянке плода, самопроизвольному аборту, преждевременным родам или ПРПО. Было высказано предположение, что ХА отрицательно влияет на исход новорожденных за счет увеличения риска бронхолегочной дисплазии, некротического энтероколита, внутрижелудочковых кровоизлияний, открытого артериального протока, неонатального сепсиса и нарушения развития нервной системы плода. Гистологическая диагностика ХА является золотым стандартом внутриматочной инфекции, однако этот метод доступен только после родов, а согласно данным Ha X. (2019), только 5–10% ГХА проявляются клинически [26].

Соответственно, необходим поиск более адекватных в прогностическом плане маркеров раннего неонатального сепсиса еще на антенатальном этапе.

Особенности клинической картины и лабораторной диагностики

Одним из методов диагностики ИАИ при трансабдоминальном амниоцентезе, помимо определения микробных культур в амниотической жидкости, является исследование маркеров воспаления. Разные авторы показали более высокие уровни ИЛ-6 в околоплодных водах у женщин с самопроизвольными родами при беременности менее 34 недель [12] и более высокий уровень ИЛ-6 в пуповинной крови у недоношенных, по сравнению с доношенными новорожденными, при выявлении микробной инвазии амниотической полости [14].

В исследование Maki Y. (2022) были включены пациентки в сроке гестации 22–33 недели с ПРПО и те, кому выполнялся трансабдоминальный амниоцентез с целью выявления интраамниотической инфекции. Интраамниотическая инфекция определялось по наличию положительной микробной культуры АЖ, включая генитальные микоплазмы, и положительных маркеров воспаления. В качестве маркеров воспаления при амниоцентезе использовались уровень ИЛ-6 (более 2600 пг/л), низкий уровень глюкозы (< 15 мг/дл) и высокое количество лейкоцитов при окрашивании по Грамму (> 2/в поле зрения микроскопа). Беременных с положительной микробной культурой и признаками воспаления было только 13,1%, у остальных 86,9% интраамниотической инфекции не выявлено. Исследование заболеваемости клиническим ХА у пациенток в группах без интраамниотической инфекцией, опираясь на критерии Gibbs R.S., Lencki S.G., и подозрение на Triple I соответственно: 1 из 86 (1,2%), 1 из 86 (1,2%), 0 из 86 (0%), тогда как в группе с интраамниотической инфекцией — 2 из 13 (15,4%), 2 из 13 (15,4%), 2 из 13 (15,4%). Статистически значимой разницы по всем трем критериям не было, их специфичность варьировала от 98,8 до 100%, а чувствительность была крайне низкой — 15,4%. Это исследование показало, что три общепринятых критерия клинического ХА не могут быть использованы для исключения интрамниотической инфекции. Только у 15% беременных с интрамниотическим воспалением разовьется клиника ХА, следовательно, критерии Gibbs R.S., Lencki S.G. и подозрение на Triple I не пригодны для скрининга интраамниотической инфекции [1].

Лихорадка является одним из наиболее значимых симптомов ХА и служит показанием для назначения антибактериальной терапии, однако лихорадка может быть вызвана и другими факторами: инфекции других органов, дегидратация, эпидуральная анестезия и перегревание за счет высокой температуры окружающей среды. С другой стороны, местные воспалительные реакции индуцируют выработку цитокинов и хемокинов, приводя к преждевременным родам и ПРПО, являясь первичными признаками ИАИ [1, 3]. В 2015 г. группа экспертов Национального института детского здоровья и развития человека (NICHD), Общество медицины матери и плода (SMFM), Американский колледж акушеров и гинекологов (ACOG) и Американская академия педиатрии (AAP) согласились с тем, что изолированная материнская лихорадка не должна привести к диагнозу интраамниотической инфекции (или ХА) и антибиотикотерапии [4, 27]. Тахикардия у матери может быть связана с физиологической реакцией на боль, с гипертермией на применение эпидуральной анестезии и применением некоторых препаратов (например, в-адреномиметики). Лейкоцитоз также может быть физиологическим во время родов или реакцией на введение кортикостероидов, а также результатом инфекций другого происхождения, которые, в свою очередь, могут стать причиной фетальной тахикардии. Боль в животе в сочетании с тонусом матки наблюдается при внематочной локализации очага инфекции: пиелонефрите, гриппе, аппендиците, пневмонии, COVID-19 инфекции. Иногда дополнительные симптомы (кашель, чихание) позволяют дифференцировать внутриматочную инфекцию от воспалительного процесса другой локализации, иногда эти симптомы отсутствуют. В руководстве Общества акушеров-гинекологов Великобритании (RCOG) от 2019 г. в качестве критериев ХА перечислены общее недомогание и снижение движения плода [28], которые абсолютно неспецифичны.

В литературе представлены данные о частоте выявления различных симптомов ИАИ: лихорадка в 100%, материнский лейкоцитоз — 70–90%, тахикардия у матери — 50–80%, тахикардия у плода — 40–70%, болезненность матки — 4–25%, бактериемия у новорожденного в 5–10% (чаще при выявлении β-гемолитического стрептококка — 18% и кишечной палочки — 15%), нет информации о частоте гнойных выделений, хотя этот критерий один из основных по всем классификациям, но возникающий на поздних стадиях воспалительного процесса [3, 11].

Согласно заключению Holger Maul [11], определение СРБ дорого и не имеет смысла, по сравнению с количеством лейкоцитов. Метаанализ van de Laar R. [29, 30] показал, что, как предиктор неонатального сепсиса и гистологический ХА, СРБ неинформативен. Результаты исследований были очень разнородны с большим разбросом значений, а также чувствительности и специфичности [11, 29–31]. Так, в исследовании Musilova I. при точке разделения 17 мг/л для СРБ чувствительность составляет 47%, а специфичность — 96% [31]. В другом исследовании точкой разделения взято значение 20 мг/л при сопоставимых показателях чувствительности и специфичности [29]. Таким образом, материнский СРБ может быть только вспомогательным параметром и не является подходящим параметром для диагностики ИАИ, и тем более решения вопроса о досрочном родоразрешении, поэтому может быть рекомендован только в исключительных случаях [29].

Существует слабая корреляция между клиническим состоянием матери, изменением ее лабораторных показателей и выраженностью воспалительного процесса. Наличие признаков тяжелой инфекции вовсе не значит, что будет затронут плод, и возможно выздоровление беременной без какого-либо на него влияния. И наоборот, при отсутствии проявлений воспалительного процесса у матери у плода может быть выявлен фатальный инфекционный процесс вплоть до внутриутробной гибели плода или развития раннего неонатального сепсиса [11, 29–31].

Используемые клинические признаки и лабораторные данные обладают низкой прогностической эффективностью, могут отсутствовать вовсе или проявляться уже поздно, соответственно, нереальны для диагностики острого ХА на антенатальном этапе.

Биомаркеры интраамниального воспаления

Для достоверного прогнозирования раннего неонатального сепсиса необходимы объективные биомаркеры. Они доступны для диагностики быстрее, но в основном имеют низкие прогностические значения для прогноза положительной культуры, а тем более для прогноза неонатального сепсиса.

С начала 1990-х гг. проведено множество исследований цитокинов и хемокинов, а именно ИЛ-6 и TNFa, при преждевременных родах с целью выявления связи с внутриамниальной инфекцией [32].

Антенатальные маркеры, как правило, ассоциированы с гестационным возрастом и клиническими проявлениями, и главная цель их определения состоит в принятии решения о времени и методе родоразрешения. У женщин, находящихся в активной фазе родов, они не так актуальны, как у женщин, например, с клиникой угрожающих преждевременных родов для оценки возможности и необходимости применения токолиза, профилактики СДР-плода, выполнения вмешательств, направленных на коррекцию ИЦН.

В 1980-е гг. с целью определения ИАИ проводился подсчет количества лейкоцитов в АЖ — более 50 клеток/мм³, он используется и по сей день, однако в классификации TripleI — более 30 клеток/мм³ [33].

Наиболее исследованным и чувствительным маркером внутриутробной инфекции является ИЛ-6. Общепринятыми границами для ИЛ-6 в АЖ, полученной путем амниоцентеза, считаются: менее 2600 пг/мл — интраамниотическое воспаление отсутствует, 2600–11 200 пг/мл — интраамниотическое воспаление средней степени, более 11 200 пг/мл — тяжелое интраамниотическое воспаление [34, 35]. Так, в исследовании Leanos-Miranda A. [36] уровень ИЛ-6, соответствующий тяжелой степени ХА, ассоциирован в 66% с гистологическим ХА. Во всех случаях роды были преждевременными, сепсис новорожденных — 65%, перинатальная смертность — 48,8% (исследование проводилось у пациенток с признаками угрозы преждевременных родов и целым плодным пузырем), при этом частота положительных культур составила всего лишь 1,2%, что авторы поясняют несовершенством культуральных методов исследования. И действительно, при ПЦР-диагностике частота идентификации микроорганизмов в АЖ составляет 8,5–55% [37, 38].

Однако и для уровня ИЛ-6 текущие данные остаются противоречивыми. Последний обзор Cochrane [39] показал, что использование анализа АЖ для исключения Triple I у женщин с ПРПО имеет низкое качество доказательств. С другой стороны, перед коррекцией ИЦН ряд руководств рекомендует выполнять определение ИЛ-6 в АЖ при амниоцентезе в плане прогноза ИАИ [40, 41].

В исследовании Balciuniene G. [42] предлагают неинвазивный сбор АЖ и высокую прогностическую значимость гистологического ХА по следующим маркерам: ИЛ-6 (чувствительность 88%, специфичность 70% при точке разделения 1389,82 пг/мл), ММП-8 (чувствительность 83%, специфичность 81% при точке разделения 124,5 пг/мл) и TNFa (чувствительность 86%, специфичность 85% при точке разделения 24,5 пг/мл) при гистологическом ХА при ПРПО в сроке 24–34 недели. В свою очередь, Kacerovsky M. (2018) дает пороговое значение ИЛ-6 в вагинальных выделениях — 2500 пг/мл [43]. Согласно результатам исследования Maul H. (2021), уровень ИЛ-6 из заднего свода или шейки матки является наиболее проспективным биомаркером ИАИ, однако нуждающимся еще в проведении исследований высокой степени доказательности [11].

По результатам исследования Chaemsaithong P. с соавт. [44], при амниоцентезе в качестве порога для ИЛ-6 определили 745 пг/мл (чувствительность 93% и специфичность 91% методом POC test (Milenia Quick Line® IL-6; Milenia Biotec, Bad Nauheim, Germany)), итогом диагностических возможностей стало создание прикроватного теста на ИЛ-6, в котором точкой отсечения является 745 пг/мл для диагностики ИАИ.

Матриксным металлопротеиназам придается очень значимая роль в развитии ПРПО как при доношенной, так и недоношенной беременности. Еще одним маркером диагностики ИАИ является ММП-8. Женщины с ХА имели более высокие концентрации вагинальной жидкости MMP-8, чем женщины без этого осложнения. Было определено, что значение отсечения 172,53 нг/мл имело особенно хорошую диагностическую ценность [42]. Для АЖ концентрации ММР-8 выше 23 нг/мл тесно связанны с ИАИ [45] и, согласно данным авторов, имеют лучшую прогностическую ценность, чем ИЛ-6 [42]. По данным других авторов [46], ММП-8 больше 10 нг/мл уже является показателем ИАИ. Однако Holmström E. не выявил различий в уровне ММП-8 у пациенток с ПРПО при недоношенной беременности в зависимости от наличия микробной инвазии. Анализ АЖ с прикроватным тестом на MMP-8 (Yoon’s MMP-8 Check®) [33] может позволить быстро идентифицировать пациента с риском инфицирования и снизить потребность в назначении антибиотиков новорожденным [10]. По данным авторов, этот тест обладает 100-процентной специфичностью и чувствительностью для диагностики системной воспалительной реакции плода, чувствительностью 82,4% и специфичностью 90% в диагностике ИАИ.

Касаемо уровня глюкозы в АЖ так же нет единого мнения. По данным одних авторов [47], для ВУИ характерен уровень глюкозы < 0,27 ммоль/л либо снижение относительно нормы в 2 раза, при уровне глюкозы > 0,5 ммоль/л ИАИ можно исключить [47], однако другие авторы свидетельствуют о низкой специфичности данного показателя [48]. Так, согласно другому исследованию, высокий уровень глюкозы свидетельствует в пользу ИАИ и ХА и более чувствителен, чем бактериологическое исследование АЖ [49]. На данный момент одним из критериев Triple I является уровень глюкозы при амниоцентезе ниже 14 мг/дл и является подтверждением ИАИ [11].

По-прежнему нет единого мнения, насколько гистологический ХА коррелирует с увеличением перинатальной заболеваемости и смертности [8, 50, 51], хотя, конечно же, он является золотым стандартом и финальной точкой в постановке диагноза ХА.

Выводы

Таким образом, на сегодняшний день можно успешно заменить понятие ХА на новую классификацию Triple I, предложенную группой экспертов Национального института детского здоровья и развития человека (NICHD), которая позволит разделить пациенток на три класса: изолированная материнская лихорадка, подозрение на инфицирование / воспаление, подтвержденное инфицирование и воспаление. Выявление положительных посевов культур в АЖ у беременных — это показание к антибактериальной терапии, за счет которой появляется возможность пролонгировать недоношенную беременность на больший срок [51]. Однако отсутствие микроорганизмов при бактериологическом исследовании АЖ не означает отсутствие риска клинического ХА.

Также следует учитывать, что микробиологические посевы не эффективны в плане выявления возбудителя ХА, так как результат, взятый в родах, запаздывает на несколько дней и напрямую зависит от сред культивирования (максимальный рост наблюдается, как правило, наиболее распространенных и наименее привередливых к средам бактерий). Для адекватного прогнозирования септических осложнений у новорожденных необходимо использовать современные прикроватные тесты амниотической жидкости на ИЛ-6 и ММП-8, а определение уровня СРБ и количества лейкоцитов в крови и АЖ обладают низкой специфичностью и могут быть использованы только в качестве дополнительных критериев [45, 51]. Данная проблема требует дальнейшего изучения для оптимизации исходов для матери и новорожденного.

Каганова М.А.

http://orcid.org/ HYPERLINK «http://orcid.org/0000-0001-5879-418x»0000-0001-5879-418x

Спиридонова Н.В.

http://orcid.org/ HYPERLINK «http://orcid.org/0000-0003-3928-3784″0000-0003-3928-3784

 Литература

1. Maki Y., Furukawa S., Nakayama T. et al. Clinical chorioamnionitis criteria are not sufficient for predicting intra-amniotic infection // J. Matern. Fetal. Neonatal Med. — 2022, Jan. — Vol. 35 (1). — P. 52–57. DOI: 10.1080/14767058.2020.1711725
2. Chaemsaithong P., Romero R., Korzeniewski S.J. et al. A rapid interleukin-6 bedside test for the identification of intra-amniotic inflammation in preterm labor with intact membranes // J. Matern. Neonatal Med. — 2016. — Vol. 29 (3). — P. 349–359.
3. Peng C.C., Chang J.H., Lin H.Y. et al. Intrauterine inflammation, infection, or both (Triple I): A new concept for chorioamnionitis // Pediatr. Neonatol. — 2018. — Vol. 59 (3). — P. 231–237. DOI: 10.1016/j.pedneo.2017.09.001
4. Maki Y., Furukawa S., Kodama Y. et al. Amniocentesis for threatened preterm labor with intact membranes and the impact on adverse outcome in infants born at 22 to 28 weeks of gestation // Early Hum Dev. — 2015. — Vol. 91 (5). — P. 333–337.
5. Minakami H., Maeda T., Fujii T. et al. Guidelines for obstetrical practice in Japan: Japan Society of Obstetrics and Gynecology (JSOG) and Japan Association of Obstetricians and Gynecologists (JAOG) 2014 edition // J. Obstet. Gynaecol. Res. — 2014. — Vol. 40 (6). —P. 1469–1499.
6. Romero R., Miranda J., Chaiworapongsa T. et al. A novel molecular microbiologic technique for the rapid diagnosis of microbial invasion of the amniotic cavity and intra-amniotic infection in preterm labor with intact membranes // Am. J. Reprod. — 2014. — Vol. 71 (4). — P. 330–358.
7. Di Giulio D.B. Diversity of microbes in amniotic fluid // Semin Fetal. Med. — 2012. — Vol. 17 (1). — P. 2–11.
8. Romero R., Chaemsaithong P., Docheva N. et al. Clinical chorioamnionitis at term VI: Acute chorioamnionitis and funisitis according to the presence or absence of microorganisms and inflammation in the amniotic cavity // J. Perinat. Med. — 2016. — Vol. 44. — P. 33–51.
9. Romero R., Miranda J., Chaiworapongsa T. et al. Prevalence and clinical significance of sterile intra–amniotic inflammation in patients with preterm labor and intact membranes // Am. J. Reprod. Immunol. — 2014. — Vol. 72. — P. 458–474.
10. Romero R., Gomez-Lopez N., Kusanovic J.P. et al. Clinical Chorioamnionitis at Term: New Insights into the Etiology, Microbiology, and the Fetal, Maternal and Amniotic Cavity Inflammatory Responses // Nogyogyaszati Szuleszeti Tovabbkepzo Szemle. — 2018. — Vol. 20 (3). — P. 103–112.
11. Maul H., Kunze M., Berger R. Aktuelles Vorgehen bei frühem vorzeitigem Blasensprung: neue Definitionen? Ist die CRP-Bestimmungsinnvoll? Sind Alternativen in Sicht? [Current approach in preterm prelabor rupture of membranes: new definitions? Is CRP determination useful? Are alternatives in sight?] // Gynakologe. — 2021. — Vol. 54 (3). — P. 186–194. DOI: 10.1007/s00129-021-04750-3
12. Gibbs R.S., Blanco J.D., St. Clair P.J. et al. Quantitative bacteriology of amniotic fluid from women with clinical intraamniotic infection at term // J. Infect. Dis. — 1982. — Vol. 145 (1). — P. 1–8.
13. Преждевременные роды: клинические рекомендации / разработчик клин. рекомендаций Российское общество акушеров-гинекологов. Утверждены 2020 г. — URL: https://roag-portal.ru/projects_obstetrics (дата обращения: 23.03.2022).
14. Tita A.T.N., Andrews W.W. Diagnosis and management of clinical chorioamnionitis // Clin. — 2010. — Vol. 37 (2). — P. 339–354.
15. Lencki S.G., Maciulla M.B., Eglinton G.S. Maternal and umbilical cord serum interleukin levels in preterm labor with clinical chorioamnionitis // Am. J. Obstet. — 1994. Vol. 170 (5). — P. 1345–1351.
16. Инфекции амниотической полости и плодных оболочек (хориоамнионит): клинические рекомендации / разработчик клин. рекомендаций Российское общество акушеров–гинекологов. Утверждены 2021 г. — URL: https://roag-portal.ru/projects_obstetrics (дата обращения: 23.03.2022)
17. Coleman C., Carola D.L., Sloane A.J. et al. A comparison of Triple I classification with neonatal early-onset sepsis calculator recommendations in neonates born to mothers with clinical chorioamnionitis // Journal of Perinatology. — 2020. — Vol. 40 (9). — P. 1308–1314. DOI: 10.1038/s41372-020-0727-9
18. Higgins R.D., Saade G., Polin R.A. et al. Evaluation and management of women and newborns with a maternal diagnosis of chorioamnionitis: summary of a workshop // Obstet. Gynecol. — 2016. — Vol. 127 (3). — P. 426–436.
19. Беженарь В.Ф., Шапкайц В.А., Добровольская И.А. и др. Клинические особенности и критерии диагностики хориоамнионита на современном этапе // Репродуктивное здоровье. Восточная Европа. — 2018. — Т. 8, № — С. 804–811.
20. Puopolo K.M., Benitz W.E., Zaoutis T.E. Committee on fetus and newborn and committee on infectious diseases Management of neonates born at >/=35 0/7 weeks’ gestation with suspected or proven early-onset bacterial sepsis // Pediatrics. — 2018. —Vol. 142 (6). — e20182894. DOI: 10.1542/peds.2018-2894
21. Ayrapetyan M., Carola D., Lakshminrusimha S. et al. Infants born to mothers with clinical chorioamnionitis: a cross-sectional survey on the use of early-onset sepsis risk calculator and prolonged use of antibiotics // Am. J. Perinatol. — 2019. — Vol. 36. — P. 428–433.
22. Pettinger K.J., Mayers K., McKechnie L. et al. Sensitivity of the Kaiser Permanente early-onset sepsis calculator: A systematic review and meta-analysis // E Clinical Medicine. — 2019. — Vol. 19. — P. 100227. DOI: 10.1016/j.eclinm.2019.11.020
23. Edwards M.S. Postnatal bacterial infections. In: Martin R.J., Fanaroff A.A., Walsh M.C. eds. Fanaroff and Martin’s neonatal perinatal medicine disease of the fetus and ınfant. — 8th ed. — Vol. 2. — Philadelphia: Mosby Elsevier, 2006. — P. 791–804.
24. Smulian J.C., Shen-Schwarz S., Vintzileos A.M. et al. Clinical chorioamnionitis and histologic placental inflammation // Obstet. Gynecol. — 1999. — Vol. (6). — P. 1000–1005. DOI: 10.1016/s0029-7844(99)00416-0
25. Steel J.H., O’donoghue K., Kennea N.L. et al. Maternal origin of inflammatory leukocytes in preterm fetal membranes, shown by fluorescence in situ hybridization // Placenta. — 2005. — Vol. 26 (8–9). — P. 672–677. DOI: 10.1016/j.placenta.2004.10.003
26. Ha X., Du H., Cao Y. et al. Association of histological and clinical chorioamnionitis with perinatal and neonatal outcome // J. Matern. Fetal. Neonatal Med. — 2019. — Vol. 31. — P. 1–9.
27. Aguin E., Aguin T., Cordoba M. et al. Amniotic fluid inflammation with negative culture and outcome after cervical cerclage // J. Matern. Fetal. Med. — 2012. — Vol. 25 (10). — P. 1990–1994.
28. Thomson A.J.; Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Care of Women Presenting with Suspected Preterm Prelabour Rupture of Membranes from 24+0 Weeks of Gestation: Green-top Guideline No. 73 // BJOG. — 2019. — Vol. 126 (9). — P. e152–e166. DOI: 10.1111/1471-0528.15803
29. van de Laar R., van der Ham D.P., Oei S.G. et al. Accuracy of C-reactive protein determination in predicting chorioamnionitis and neonatal infection in pregnant women with premature rupture of membranes: a systematic review // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. — 2009. — Vol. 147 (2). — P. 124–129.
30. Trochez-Martinez R.D., Smith P., Lamont R.F. Use of C-reactive protein as a predictor of chorioamnionitis in pretermprelabour rupture of membranes: asystematic review // BJOG. — 2007. — Vol. 114 (7). — P. 796–801.
31. Musilova I., Kacerovsky M., Stepan M. et al. Maternal serum C-reactive protein concentration and intra-amniotic inflammation in women with preterm prelabor rupture of membranes // PLoS One. — 2017. — Vol. 12 (8). — P. e0182731. DOI: 10.1371/journal.pone.0182731
32. Romero R., Sepulveda W., Kenney J.S. et al. Interleukin 6 determination in the detection of microbial invasion of the amniotic cavity // Ciba Found Symp. — 1992. — Vol. 167. — P. 205–220. DOI: 10.1002/9780470514269.ch13
33. Chaiyasit N., Romero R., Chaemsaithong P. et al. Clinical chorioamnionitis at term VIII: a rapid MMP-8 test for the identification of intra-amniotic inflammation // J. Perinat. Med. — 2017. — Vol. 45 (5). — P. 539–550. DOI: 10.1515/jpm-2016-0344
34. Combs C.A., Gravett M., Garite T.J. et al. Amniotic fluid infection, inflammation, and colonization in preterm labor with intact membranes // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2014. — Vol. 210 (2). — P. 125e1–125e15.
35. Romero R., Yoon B.H., Mazor M. et al. The diagnostic and prognostic value of amniotic fluid white blood cell count, glucose, interleukin-6, and gram stain in patients with preterm labor and intact membranes // Am. J. Obstet. — 1993. — Vol. 169 (4). — P. 805–816.
36. Leaños-Miranda A., Nolasco-Leaños A.G., Carrillo-Juárez R.I. et al. Interleukin-6 in Amniotic Fluid: A Reliable Marker for Adverse Outcomes in Women in Preterm Labor and Intact Membranes // Fetal. Diagn. Ther. — 2021. — Vol. 48 (4). — P. 313–320. DOI: 10.1159/000514898
37. Каганова М.А., Спиридонова Н.В., Медведчикова-Ардия Л.К. и др. Микробиологическая и биохимическая характеристика амниотической жидкости при доношенной беременности, осложнившейся преждевременным излитием околоплодных вод // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2021. — № 20 (6). — С. 56–64. DOI: 10.20953/1726-1678-2021-6-56-64
38. Combs C.A., Garite T.J., Lapidus J.A. et al. Detection of microbial invasion of the amniotic cavity by analysis of cervicovaginal proteins in women with preterm labor and intact membranes / Am. J. Obstet. Gynecol. — 2015. — Vol. 212 (4). — P. 482.e1–482.e12. DOI: 10.1016/j.ajog.2015.02.007
39. Sharp G.C., Stock S.J., Norman J.E. Fetal assessment methods for improving neonatal and maternal outcomes in preterm prelabour rupture of membranes // Cochrane Database Syst. — 2014. — Vol. 10. — CD010209.
40. Lisonkova S., Sabr Y., Joseph K.S. Diagnosis of subclinical amniotic fluid infection prior to rescue cerclage using gram stain and glucose tests: an individual patient meta-analysis // J. Obstet. Can. — 2014. — Vol. 36 (2). — P. 116–122. DOI: 10.1016/S1701-2163(15)30656-3
41. Истимико-цервикальная недостаточность клинические рекомендации / разработчик клин. рекомендаций Российское общество акушеров-гинекологов. Утверждены 2021 г. — URL: https://roag-portal.ru/projects_obstetrics (дата обращения: 23.03.2022).
42. Balciuniene G., Gulbiniene V., Dumalakiene I. et al. Prognostic Markers for Chorioamnionitis: IL-6, TNF-α, and MMP-8 in Vaginally Obtained Amniotic Fluid // J. Clin. Med. — 2021. — Vol. 10 (5). — 1136. DOI: 10.3390/jcm10051136
43. Kacerovsky M., Musilova I., Bestvina T. et al. Preterm Prelabor Rupture of Membranes between 34 and 37 Weeks: A Point-of-Care Test of Vaginal Fluid Interleukin-6 Concentrations for a Noninvasive Detection of Intra-Amniotic Inflammation // Fetal Diagn. Ther. — 2018. — Vol. 43 (3). — P. 175–183. DOI: 10.1159/000477617
44. Chaemsaithong P., Romero R., Docheva N. et al. Comparison of rapid MMP-8 and interleukin-6 point-of-care tests to identify intra-amniotic inflammation/infection and impending preterm delivery in patients with preterm labor and intact membranes // J. Matern. Fetal. Neonatal Med. — 2018. — Vol. 31 (2). — P. 228–244. DOI: 10.1080/14767058.2017.1281904
45. Chaemsaithong P., Romero R., Korzeniewski S.J. et al. A rapid interleukin-6 bedside test for the identification of intra-amniotic inflammation in preterm labor with intact membranes // J. Matern. Neonatal Med. — 2016. — Vol. 29 (3). — P. 349–359. DOI: 10.3109/14767058.2015.1006620
46. Pugni L., Pietrasanta C., Acaia B. et al. Chorioamnionitis and neonatal outcome in preterm infants: A clinical overview // J. Matern. Fetal. Neonatal Med. — 2016. — Vol. 29. — P. 1525–1529.
47. Артеменко В.В. Диагностическое значение клинико-лабораторного исследования амниотической жидкости при физиологическом и патологическом течении беременности // Здоровье женщины. — 2013. — Т. 81, № — С. 87–97.
48. Кузьмин В.Н., Харченко Э.И. Дифференцированный подход к антибактериальной терапии при преждевременном разрыве околоплодных оболочек // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2017. — Т. 16, № — С. 78–81. DOI: 10.20953/1726-1678-2017-5-78-81
49. Ocheke N., Ocheke I.E., Agaba P.A. et al. Maternal and Neonatal Outcomes of Histological Chorioamnionitis // J. West. Afr. Coll Surg. — 2016. — Vol. 6. — P. 1–14.
50. Yoon B.H., Romero R., Park J.Y., et al. Antibiotic administration can eradicate intra-amniotic infection or intraamniotic inflammation in a subset of patients with preterm labor and intact membranes // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2019. — Vol. 221 (2). — P. 142.e1–142.e22.
51. Holmström E., Myntti T., Sorsa, E. et al. Cervical and Amniotic Fluid Matrix Metalloproteinase-8 and Interleukin-6 Concentrations in Preterm Pregnancies with or without Preterm Premature Rupture of Membranes // Fetal Diagn. Ther. — 2019. — Vol. 46. — P. 103–110.

REFERENCES

1. Maki Y., Furukawa S., Nakayama T. et al. Clinical chorioamnionitis criteria are not sufficient for predicting intra-amniotic infection. J. Matern. Fetal. Neonatal Med, 2022, Jan., vol. 35 (1), pp. 52–57. DOI: 10.1080/14767058.2020.1711725
2. Chaemsaithong P., Romero R., Korzeniewski S.J. et al. A rapid interleukin-6 bedside test for the identification of intra-amniotic inflammation in preterm labor with intact membranes. J. Matern. Fetal. Neonatal Med, 2016, vol. 29 (3), pp. 349–359.
3. Peng C.C., Chang J.H., Lin H.Y. et al. Intrauterine inflammation, infection, or both (Triple I): A new concept for chorioamnionitis. Pediatr. Neonatol, 2018, vol. 59 (3), pp. 231–237. DOI: 10.1016/j.pedneo.2017.09.001
4. Maki Y., Furukawa S., Kodama Y. et al. Amniocentesis for threatened preterm labor with intact membranes and the impact on adverse outcome in infants born at 22 to 28 weeks of gestation. Early Hum Dev, 2015, vol. 91 (5), pp. 333–337.
5. Minakami H., Maeda T., Fujii T. et al. Guidelines for obstetrical practice in Japan: Japan Society of Obstetrics and Gynecology (JSOG) and Japan Association of Obstetricians and Gynecologists (JAOG) 2014 edition. J. Obstet. Gynaecol. Res, 2014, vol. 40 (6), pp. 1469–1499.
6. Romero R., Miranda J., Chaiworapongsa T. et al. A novel molecular microbiologic technique for the rapid diagnosis of microbial invasion of the amniotic cavity and intra-amniotic infection in preterm labor with intact membranes. Am. J. Reprod. Immunol, 2014, vol. 71 (4), pp. 330–358.
7. Di Giulio D.B. Diversity of microbes in amniotic fluid. Semin Fetal. Neonat. Med, 2012, vol. 17 (1), pp. 2–11.
8. Romero R., Chaemsaithong P., Docheva N. et al. Clinical chorioamnionitis at term VI: Acute chorioamnionitis and funisitis according to the presence or absence of microorganisms and inflammation in the amniotic cavity. J. Perinat. Med, 2016, vol. 44, pp. 33–51.
9. Romero R., Miranda J., Chaiworapongsa T. et al. Prevalence and clinical significance of sterile intra–amniotic inflammation in patients with preterm labor and intact membranes. Am. J. Reprod. Immunol, 2014, vol. 72, pp. 458–474.
10. Romero R., Gomez-Lopez N., Kusanovic J.P. et al. Clinical Chorioamnionitis at Term: New Insights into the Etiology, Microbiology, and the Fetal, Maternal and Amniotic Cavity Inflammatory Responses. Nogyogyaszati Szuleszeti Tovabbkepzo Szemle, 2018, vol. 20 (3), pp. 103–112.
11. Maul H., Kunze M., Berger R. Aktuelles Vorgehen bei frühem vorzeitigem Blasensprung: neue Definitionen? Ist die CRP-Bestimmungsinnvoll? Sind Alternativen in Sicht? [Current approach in preterm prelabor rupture of membranes: new definitions? Is CRP determination useful? Are alternatives in sight?]. Gynakologe, 2021, vol. 54 (3), pp. 186–194. German. DOI: 10.1007/s00129-021-04750-3
12. Gibbs R.S., Blanco J.D., St. Clair P.J. et al. Quantitative bacteriology of amniotic fluid from women with clinical intraamniotic infection at term. J. Infect. Dis, 1982, vol. 145 (1), pp. 1–8.
13. Prezhdevremennye rody: klinicheskie rekomendatsii / razrabotchik klin. rekomendatsiy Rossiyskoe obshchestvo akusherov-ginekologov. Utverzhdeny 2020 g. [Premature birth: clinical guidelines / developer wedge. recommendations of the Russian Society of Obstetricians and Gynecologists. Approved 2020], avaialble at: https://roag-portal.ru/projects_obstetrics (accessed on: 23.03.2022).
14. Tita A.T.N., Andrews W.W. Diagnosis and management of clinical chorioamnionitis. Clin. Perinatol, 2010, vol. 37 (2), pp. 339–354.
15. Lencki S.G., Maciulla M.B., Eglinton G.S. Maternal and umbilical cord serum interleukin levels in preterm labor with clinical chorioamnionitis. Am. J. Obstet. Gynecol, 1994, vol. 170 (5), pp. 1345–1351.
16. Infektsii amnioticheskoy polosti i plodnykh obolochek (khorioamnionit): klinicheskie rekomendatsii / razrabotchik klin. rekomendatsiy Rossiyskoe obshchestvo akusherov–ginekologov. Utverzhdeny 2021 g. [Infections of the amniotic cavity and fetal membranes (chorioamnionitis): clinical guidelines / developer clinic. recommendations of the Russian Society of Obstetricians and Gynecologists. Approved 2021], available at: https://roag-portal.ru/projects_obstetrics (accessed on: 23.03.2022)
17. Coleman C., Carola D.L., Sloane A.J. et al. A comparison of Triple I classification with neonatal early-onset sepsis calculator recommendations in neonates born to mothers with clinical chorioamnionitis. Journal of Perinatology, 2020, vol. 40 (9), pp. 1308–1314. DOI: 10.1038/s41372-020-0727-9
18. Higgins R.D., Saade G., Polin R.A. et al. Evaluation and management of women and newborns with a maternal diagnosis of chorioamnionitis: summary of a workshop. Obstet. Gynecol, 2016, vol. 127 (3), pp. 426–436.
19. Bezhenar V.F., Shapkayts V.A., Dobrovol’skaya I.A. et al. Clinical features and criteria for the diagnosis of chorioamnionitis at the present stage. Reproduktivnoe zdorov’e. Vostochnaya Evropa, 2018, vol. 8, no. 6, pp. 804–811 (in Russ.).
20. Puopolo K.M., Benitz W.E., Zaoutis T.E. Committee on fetus and newborn and committee on infectious diseases Management of neonates born at >/=35 0/7 weeks’ gestation with suspected or proven early-onset bacterial sepsis. Pediatrics, 2018, vol. 142 (6). e20182894. DOI: 10.1542/peds.2018-2894
21. Ayrapetyan M., Carola D., Lakshminrusimha S. et al. Infants born to mothers with clinical chorioamnionitis: a cross-sectional survey on the use of early-onset sepsis risk calculator and prolonged use of antibiotics. Am. J. Perinatol, 2019, vol. 36, pp. 428–433.
22. Pettinger K.J., Mayers K., McKechnie L. et al. Sensitivity of the Kaiser Permanente early-onset sepsis calculator: A systematic review and meta-analysis. E Clinical Medicine, 2019, vol. 19, p. 100227. DOI: 10.1016/j.eclinm.2019.11.020
23. Edwards M.S. Postnatal bacterial infections. In: Martin R.J., Fanaroff A.A., Walsh M.C. eds. Fanaroff and Martin’s neonatal perinatal medicine disease of the fetus and ınfant. 8th ed. Vol. 2. Philadelphia: Mosby Elsevier, 2006. Pp. 791–804.
24. Smulian J.C., Shen-Schwarz S., Vintzileos A.M. et al. Clinical chorioamnionitis and histologic placental inflammation. Obstet. Gynecol, 1999, vol. (6), pp. 1000–1005. DOI: 10.1016/s0029-7844(99)00416-0
25. Steel J.H., O’donoghue K., Kennea N.L. et al. Maternal origin of inflammatory leukocytes in preterm fetal membranes, shown by fluorescence in situ hybridization. Placenta, 2005, vol. 26 (8–9), pp. 672–677. DOI: 10.1016/j.placenta.2004.10.003
26. Ha X., Du H., Cao Y. et al. Association of histological and clinical chorioamnionitis with perinatal and neonatal outcome. J. Matern. Fetal. Neonatal Med, 2019, vol. 31, pp. 1–9.
27. Aguin E., Aguin T., Cordoba M. et al. Amniotic fluid inflammation with negative culture and outcome after cervical cerclage. J. Matern. Fetal. Med, 2012, vol. 25 (10), pp. 1990–1994.
28. Thomson A.J.; Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Care of Women Presenting with Suspected Preterm Prelabour Rupture of Membranes from 24+0 Weeks of Gestation: Green-top Guideline No. 73. BJOG, 2019, vol. 126 (9), p. e152–e166. DOI: 10.1111/1471-0528.15803
29. van de Laar R., van der Ham D.P., Oei S.G. et al. Accuracy of C-reactive protein determination in predicting chorioamnionitis and neonatal infection in pregnant women with premature rupture of membranes: a systematic review. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol., 2009, vol. 147 (2), pp. 124–129.
30. Trochez-Martinez R.D., Smith P., Lamont R.F. Use of C-reactive protein as a predictor of chorioamnionitis in pretermprelabour rupture of membranes: asystematic review. BJOG, 2007, vol. 114 (7), pp. 796–801.
31. Musilova I., Kacerovsky M., Stepan M. et al. Maternal serum C-reactive protein concentration and intra-amniotic inflammation in women with preterm prelabor rupture of membranes. PLoS One, 2017, vol. 12 (8), pp. e0182731. DOI: 10.1371/journal.pone.0182731
32. Romero R., Sepulveda W., Kenney J.S. et al. Interleukin 6 determination in the detection of microbial invasion of the amniotic cavity. Ciba Found Symp, 1992, vol. 167, pp. 205–220. DOI: 10.1002/9780470514269.ch13
33. Chaiyasit N., Romero R., Chaemsaithong P. et al. Clinical chorioamnionitis at term VIII: a rapid MMP-8 test for the identification of intra-amniotic inflammation. J. Perinat. Med, 2017, vol. 45 (5), pp. 539–550. DOI: 10.1515/jpm-2016-0344
34. Combs C.A., Gravett M., Garite T.J. et al. Amniotic fluid infection, inflammation, and colonization in preterm labor with intact membranes. Am. J. Obstet. Gynecol, 2014, vol. 210 (2), pp. 125e1–125e15.
35. Romero R., Yoon B.H., Mazor M. et al. The diagnostic and prognostic value of amniotic fluid white blood cell count, glucose, interleukin-6, and gram stain in patients with preterm labor and intact membranes. Am. J. Obstet. Gynecol, 1993, vol. 169 (4), pp. 805–816.
36. Leaños-Miranda A., Nolasco-Leaños A.G., Carrillo-Juárez R.I. et al. Interleukin-6 in Amniotic Fluid: A Reliable Marker for Adverse Outcomes in Women in Preterm Labor and Intact Membranes. Fetal. Diagn. Ther, 2021, vol. 48 (4), pp. 313–320. DOI: 10.1159/000514898
37. Kaganova M.A., Spiridonova N.V., Medvedchikova-Ardiya L.K. et al. Microbiological and biochemical characteristics of amniotic fluid during full-term pregnancy, complicated by premature rupture of amniotic fluid. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii, 2021, no. 20 (6), pp. 56–64 (in Russ.). DOI: 10.20953/1726-1678-2021-6-56-64
38. Combs C.A., Garite T.J., Lapidus J.A. et al. Detection of microbial invasion of the amniotic cavity by analysis of cervicovaginal proteins in women with preterm labor and intact membranes. Am. J. Obstet. Gynecol, 2015, vol. 212 (4), pp. 482.e1–482.e12. DOI: 10.1016/j.ajog.2015.02.007
39. Sharp G.C., Stock S.J., Norman J.E. Fetal assessment methods for improving neonatal and maternal outcomes in preterm prelabour rupture of membranes. Cochrane Database Syst. Rev, 2014, vol. 10, CD010209.
40. Lisonkova S., Sabr Y., Joseph K.S. Diagnosis of subclinical amniotic fluid infection prior to rescue cerclage using gram stain and glucose tests: an individual patient meta-analysis. J. Obstet. Gynaecol. Can, 2014, vol. 36 (2), pp. 116–122. DOI: 10.1016/S1701-2163(15)30656-3
41. Istimiko-tservikal’naya nedostatochnost’ klinicheskie rekomendatsii / razrabotchik klin. rekomendatsiy Rossiyskoe obshchestvo akusherov-ginekologov. Utverzhdeny 2021 g. [Istimiko-cervical insufficiency clinical guidelines / developer wedge. recommendations of the Russian Society of Obstetricians and Gynecologists. Approved 2021], available at: https://roag-portal.ru/projects_obstetrics (accessed on: 23.03.2022)
42. Balciuniene G., Gulbiniene V., Dumalakiene I. et al. Prognostic Markers for Chorioamnionitis: IL-6, TNF-α, and MMP-8 in Vaginally Obtained Amniotic Fluid. J. Clin. Med, 2021, vol. 10 (5), 1136. DOI: 10.3390/jcm10051136
43. Kacerovsky M., Musilova I., Bestvina T. et al. Preterm Prelabor Rupture of Membranes between 34 and 37 Weeks: A Point-of-Care Test of Vaginal Fluid Interleukin-6 Concentrations for a Noninvasive Detection of Intra-Amniotic Inflammation. Fetal Diagn. Ther, 2018, vol. 43 (3), pp. 175–183. DOI: 10.1159/000477617
44. Chaemsaithong P., Romero R., Docheva N. et al. Comparison of rapid MMP-8 and interleukin-6 point-of-care tests to identify intra-amniotic inflammation/infection and impending preterm delivery in patients with preterm labor and intact membranes. J. Matern. Fetal. Neonatal Med, 2018, vol. 31 (2), pp. 228–244. DOI: 10.1080/14767058.2017.1281904
45. Chaemsaithong P., Romero R., Korzeniewski S.J. et al. A rapid interleukin-6 bedside test for the identification of intra-amniotic inflammation in preterm labor with intact membranes. J. Matern. Fetal. Neonatal Med., 2016, vol. 29 (3), pp. 349–359. DOI: 10.3109/14767058.2015.1006620
46. Pugni L., Pietrasanta C., Acaia B. et al. Chorioamnionitis and neonatal outcome in preterm infants: A clinical overview. J. Matern. Fetal. Neonatal Med, 2016, vol. 29, pp. 1525–1529.
47. Artemenko V.V. Diagnostic value of clinical and laboratory examination of amniotic fluid in the physiological and pathological course of pregnancy. Zdorov’e zhenshchiny, 2013, vol. 81, no. 5, pp. 87–97 (in Russ.).
48. Kuz’min V.N., Kharchenko E.I. Differentiated approach to antibiotic therapy for premature rupture of the amniotic membranes. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii, 2017, vol. 16, no. 5, pp. 78–81 (in Russ.). DOI: 10.20953/1726-1678-2017-5-78-81
49. Ocheke N., Ocheke I.E., Agaba P.A. et al. Maternal and Neonatal Outcomes of Histological Chorioamnionitis. J. West. Afr. Coll Surg, 2016, vol. 6, pp. 1–14.
50. Yoon B.H., Romero R., Park J.Y., et al. Antibiotic administration can eradicate intra-amniotic infection or intraamniotic inflammation in a subset of patients with preterm labor and intact membranes. Am. J. Obstet. Gynecol, 2019, vol. 221 (2), pp. 142.e1–142.e22.
51. Holmström E., Myntti T., Sorsa, E. et al. Cervical and Amniotic Fluid Matrix Metalloproteinase-8 and Interleukin-6 Concentrations in Preterm Pregnancies with or without Preterm Premature Rupture of Membranes. Fetal Diagn. Ther, 2019, vol. 46, pp. 103–110.