УДК 618.444

О.Н. КРАВЦОВА, М.А. ИГНАТЬЕВА, Е.В. ДУЛАЕВА, Е.Б. ЕФИМКОВА

 ¹Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии им. акад. В.И. Краснопольского МЗ Московской области, г. Москва

 Контактная информация:

Кравцова Ольга Николаевна — аспирант

Адрес: 101000, г. Москва, ул. Покровка, 22а, тел.: +7-921-342-17-87, e-mail: kozina.97@gmail.com

Хориоамнионит (ХА) — фактор риска акушерских и перинатальных инфекционных осложнений. Диагностика ХА основана на клинических критериях, которые разнятся в зависимости от профессионального сообщества. Современные микробиологические методы, исследование околоплодных вод и направление диагностического поиска на состояние плода являются перспективными направлениями совершенствования диагностики ХА.

Ключевые слова: хориоамнионит, внутриамниотическая инфекция, микробиом влагалища, синдром воспалительного ответа плода.

 

 O.N. KRAVTSOVA, M.A. IGNATIEVA, E.V. DULAEVA, E.B. EFIMKOVA

 Moscow Regional Research Institute of Obstetrics and Gynecology named after Academician V.I. Krasnopolsky, Moscow

Chorioamnionitis: unresolved diagnostic issues

 Contact details:

Kravtsova O.N. — postgraduate student

Address: 22A Pokrovka St., 101000 Moscow, Russian Federation, tel.: +7-921-342-17-87, e-mail: kozina.97@gmail.com

 Chorioamnionitis (CA) is a risk factor for obstetric and perinatal infectious complications. The diagnosis of CA is based on clinical criteria, which vary depending on the professional community. Modern microbiological methods, the amniotic fluid analysis and the diagnostic search aimed at fetal condition are promising areas for improving the CA diagnosis.

Key words: chorioamnionitis, intraamniotic infection, vaginal microbiome, fetal inflammation response syndrome.

 

 Хориоамнионит (ХА) остается важной и нерешенной проблемой акушерства, являясь одним из наиболее часто встречающихся инфекционных диагнозов в родильном отделении. ХА представляет собой риск развития послеродовых и неонатальных септических осложнений. Чаще всего ХА ассоциируется с преждевременными родами, длительным безводным промежутком, продолжительными родами, частыми влагалищными исследованиями после разрыва плодных оболочек, а также с наличием у матери бактериальных или вирусных инфекций.

Однако присоединение ХА возможно и при доношенной беременности у женщин низкого инфекционного риска. При запоздалой диагностике, а следовательно, позднем начале терапии ХА вероятность неблагоприятных акушерских и перинатальных исходов значительно возрастает.

Клинические критерии ХА: являются ли они исчерпывающими?

В настоящее время клиническая симптоматика является приоритетной в постановке диагноза ХА. Однако до сегодняшнего дня единого, всемирно принятого подхода нет. Критерии диагностики ХА различаются в разных профессиональных сообществах, что приводит к недостаточному учету этого состояния и, соответственно, низкой настороженности специалистов (табл. 1).

Таблица 1. Клинические критерии ХА в различных профессиональных сообществах

Table 1. Clinical criteria of CA in various professional communities

Профессиональное сообщество	РОАГ 2023 г.	ACOG 2024 г.	RCOG 2019 г.	Medicina Fetal Barcelona 2024 г.
Документ	Клинические рекомендации «Инфекции амниотической полости и плодных оболочек (хориоамнионит)»	ACOG Clinical Practice Update: Update on Criteria for Suspected Diagnosis of Intraamniotic Infection	Care of Women Presenting with Suspected Preterm Prelabour Rupture of Membranes from 24 + 0 Weeks of Gestation Green-top Guideline No. 73	Clinical guidelines in maternal foetal medicine Chorioamnionitis or triple I
Признаки	Лихорадка 38 оС и выше и любые 2 симптома из перечисленных: – тахикардия у плода выше 160 уд. в мин; – тахикардия у матери; – лейкоцитоз у матери 15 000 и выше; – болезненность матки; – гноевидные или гноевидно-сукровичные выделения из влагалища	Три варианта: 1. Лихорадка 39 оС и выше. 2. Лихорадка 38,0–38,9 оС и 1 дополнительный симптом (лейкоцитоз у матери, гноевидные выделения из цервикального канала или тахикардия у плода). 3. Нормальная температура тела при наличии дополнительных симптомов, указывающих на инфекцию	Сочетание клинических симптомов матери (тахикардия, гипертермия, изменения артериального давления и др.), лабораторных данных (лейкоцитоз у матери и повышенный уровень СРБ) и тахикардии плода	Лихорадка 38 оС и выше и 1 симптом из перечисленных: – тахикардия у плода выше 160 уд. в мин в течение 10 мин и более; – лейкоцитоз у матери 15 000 и выше; – гноевидные выделения из цервикального канала

Понятие «клинический» ХА подразумевает наличие симптомов и соответствие диагноза установленным критериям. Отдельно выделяют «гистологический» ХА, который устанавливается на основании патоморфологического исследования плаценты и может не совпадать с имеющейся клинической картиной [1]. В англоязычной литературе используется еще один термин — «внутриамниотическая инфекция», который нередко считается синонимом «клинического» ХА, однако с данной трактовкой терминов ряд авторов не согласны. «Внутриамниотическая инфекция» — это лабораторное подтверждение наличия микроорганизмов в амниотической жидкости в сочетании с детекцией воспалительных маркеров [2]. При этом у пациенток с клиническими симптомами ХА наличие внутриамниотической инфекции или воспаления не всегда подтверждается [3].

«Классические» клинические критерии ХА были впервые предложены в 1982 г. Гиббсом Р. и соавт. В исследовании данной группы авторов [4] было отмечено, что в полученных с помощью трансцервикального катетера околоплодных водах пациенток, соответствующих критериям, наблюдалась более высокая микробная нагрузка и вирулентность микроорганизмов. Спустя 11 лет другим автором [5] были предложены пороговые значения для лихорадки, тахикардии матери и плода, а также уровня лейкоцитов, основанные на перцентильной оценке перечисленных параметров.

С течением времени новые исследования показали, что клинические критерии не являются идеальным диагностическим инструментом. Тахикардия матери и плода, лейкоцитоз обладают чувствительностью от 75 до 90%, при этом специфичность этих критериев довольно низкая и составляет от 0 до 30%. Напротив, гноевидные выделения из цервикального канала и болезненность матки показывают высокую специфичность (по 95% соответственно), но низкую чувствительность (8 и 12% соответственно) в отношении внутриамниотической инфекции [6]. В совокупности диагностическая точность различных клинических признаков, применяемых для определения ХА, колеблется в пределах от 40 до 58%. Недостаточное соответствие клинических критериев реальной ситуации может привести к гипердиагностике и неоправданному назначению антибактериальной терапии матерям и новорожденным ввиду предполагаемого высокого риска инфекционных осложнений и опасений допустить развитие сепсиса. В связи с этим актуальным остается вопрос о необходимости использования биомаркеров с высокой надежностью и скоростью для дифференцированного подхода в лечении пациенток с лихорадкой, обусловленной ХА (внутриамниотической инфекцией или воспалением), и пациенток без ХА.

Микробиология ХА: верно ли направлен лабораторный поиск?

Традиционно считается, что плод развивается в стерильной среде, хотя этот вопрос является контраверсионным [7]. Небольшое исследование, включившее 37 пациенток, прошедших амниоцентез с целью верификации генетических патологий, показало отсутствие микроорганизмов в амниотической жидкости, подтвержденное путем различных высокотехнологичных микробиологических методик [8]. Это позволяет предположить, что первая неонатальная микробиота формируется во время родов и зависит от способа родоразрешения. При родах через естественные родовые пути именно представители вагинальной микробиоты становятся первыми бактериями новорожденного [9, 10]. Таким образом, для формирования нормальной микробиоты новорожденного крайне важным является нормоценоз влагалища перед родоразрешением [11]. Микрофлора при родоразрешении абдоминальным путем будет отличаться, хотя имеется несколько и других, помимо родового канала, путей передачи микроорганизмов к плоду.

Путь инфицирования при ХА преимущественно восходящий, что подтверждается совпадением нуклеотидных последовательностей микроорганизмов в околоплодных водах и вагинальном отделяемом, а также вовлечением плодных оболочек в воспалительный процесс [12, 13]. Учитывая многообразие представителей вагинальной микрофлоры в норме и при патологических состояниях, неудивительно и многообразие возбудителей ХА. В 70% наблюдений при ХА выявляются полимикробные ассоциации [3]. Наиболее часто выявляемые инфектанты — Ureaplasma species (U. parvum, U. urealyticum), Gardnerella vaginalis, Mycoplasma hominis, Streptococcus agalactiae, Staphylococcus aureus и Bacteroides spp. [2].

Некоторые возбудители ХА относятся к типичным представителям микробиоты полости рта, например Porphyromonas spp., Fusobacterium spp. и Streptococcus oralis. Рядом авторов показана связь между заболеваниями пародонта и риском преждевременных родов, а также рождением детей с низкой массой тела [14, 15]. Грибы (рода Candida spp.) и вирусы (вирус простого герпеса 1 типа, розеоловирус) также определяются в околоплодных водах, однако их роль как возбудителей ХА неясна.

При различных акушерских и перинатальных инфекционных осложнениях частота выявления генитальных уреа- и микоплазм достаточно значимая. Ранее считалось, что эти микроорганизмы обладают низкой вирулентностью и не являются возбудителями патологических процессов. Однако в ряде исследований было продемонстрировано, что присутствие генитальных микоплазм в амниотической жидкости связано с внутриамниотическим, материнским и плодовым воспалительным ответом [16, 17]. Экспериментальные данные свидетельствуют о высвобождении медиаторов воспаления при инкубации U. urealyticum с децидуальными клетками, а внутриамниотическое введение Ureaplasma spp. приводит к началу родов и внутриутробному инфицированию плода у животных [18, 19].

Генитальные микоплазмы, такие как Ureaplasma urealyticum и Mycoplasma hominis, могут быть выделены у новорожденных с различными инфекционными заболеваниями, включая врожденную пневмонию, менингит и сепсис [13, 20, 21]. У детей, рожденных на сроках 23–33 недели гестации, наблюдается высокая частота бактериемии, вызванной генитальными микоплазмами, достигающая 23%. Учитывая вышеизложенное, роль условно-патогенных представителей класса Mollicutes в развитии антенатальных и постнатальных инфекционных осложнений не следует недооценивать. Согласно клиническим рекомендациям «Нормальная беременность, 2023 г.», рутинное обследование на носительство этих микроорганизмов во время беременности не является обязательным, поскольку они могут обнаруживаться в урогенитальном тракте здоровых женщин. Однако необходимо учитывать, что развитие вагинального дисбиоза способствует повышению инфекционного риска. В связи с этим дополнительные исследования микробиоты влагалища перед родами, например с применением методики ПЦР в реальном времени Фемофлор-16, представляются достаточно перспективными.

Исследование околоплодных вод: необходимость или неоправданное вмешательство?

Клинические критерии и другие неинвазивные исследования дают основания установить предположительный диагноз ХА. «Золотым стандартом» верификации внутриамниотической инфекции является идентификация микроорганизмов и медиаторов воспаления в амниотической жидкости. Наиболее оптимальным (с низким риском сторонней контаминации) и безопасным способом получения образца вод является амниоцентез во время кесарева сечения. Однако независимо от полученного результата исследования верификация может быть запоздалой и не окажет значительного влияния на перинатальный исход. Другая методика получения образцов околоплодных вод — применение трансцервикального коллектора при разрыве плодных оболочек. Основное преимущество данного метода — неинвазивность, но имеется несколько недостатков: обязательным условием является отсутствие плодных оболочек, высока вероятность контаминации вод вагинальной микрофлорой, а доступность специального оборудования крайне низкая [22].

Методика трансабдоминального амниоцентеза позволяет получить наиболее чистые образцы околоплодных вод в необходимый для постановки диагноза период, однако применение данного инвазивного способа при ХА не регламентировано. Кроме того, инвазивные вмешательства во время беременности считаются факторами риска ХА [2]. Показания и применение этого метода с научной целью должны быть тщательно рассмотрены с этических позиций.

Маркерами внутриамниотической инфекции или воспаления при исследовании околоплодных вод являются:

1. Число лейкоцитов более 50/мкл.
2. Уровень глюкозы менее 14 мг/дл.
3. Визуализация бактериальных клеток при окраске по Граму.
4. Выявление микроорганизмов бактериологическими или молекулярно-генетическими (ПЦР) методами.
5. Повышение концентрации медиаторов воспаления:

–          интерлейкин-6 – 2,6 нг/мл и более;

–          матриксная металлопротеиназа-8 – более 23 нг/мл.

Современные микробиологические методики (секвенирование гена 16S рибосомальной РНК или с использованием нанопор) позволяют идентифицировать возбудителя инфекции в течение нескольких часов [23, 24], что является определяющим фактором для подбора терапии при ХА. Выявление воспалительного процесса в околоплодных водах с помощью экспресс-тестов имеет важное клиническое значение, поскольку значительно ускоряет постановку диагноза [2].

Состояние плода при ХА: почему при рождении оно оказывается тяжелее, чем ожидалось?

Микробная инвазия амниотической полости бактериями, грибами или вирусами предрасполагает к инфицированию плода и развитию врожденной инфекции. Микроорганизмы могут проникнуть в организм плода через слизистые оболочки дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, барабанную перепонку, конъюнктиву или кожу. Преимущественные механизмы — дыхательные и глотательные движения плода. В результате дыхательных движений происходит контаминация микроорганизмами легких плода, что обуславливает развитие врожденной пневмонии. Проникновение патогенов в кишечник плода приводит к развитию гастроэнтерита и пассажу мекония в амниотическую жидкость [25]. За проникновением микроорганизмов тем или иным путем в организм плода следует вероятное их распространение в системный кровоток с развитием бактериемии, что может осложниться внутриутробным сепсисом, септическим шоком и в результате — антенатальной гибелью плода. При этом возможно отсутствие признаков инфекции у матери [26].

Подвергаясь воздействию инфекционных агентов внутриутробно, плод переносит все стадии инфекционного процесса, включая взаимодействие его иммунной системы и возбудителя. После 20–22 недели гестации происходит полная антигензависимая дифференцировка иммунокомпетентных клеток плода, интеграция взаимодействия иммунной и нейроэндокринной систем, и становится возможной эффективная противоинфекционная защита [27]. Иммунитет плода включает как врожденные механизмы, так и адаптивные, что подтверждается обнаружением в околоплодных водах клеток врожденного иммунитета плодового происхождения [28]. Активация врожденного звена иммунитета плода может привести к развитию синдрома воспалительного ответа плода (СВОП). СВОП характеризуется признаками системного воспаления, которое может быть диагностировано по концентрации острофазных белков в пуповинной крови (С-реактивного белка (СРБ) и/или цитокинов). Впервые данное состояние было описано при изучении роли внутриамниотической инфекции в развитии спонтанных преждевременных родов [29].

СВОП предполагает защиту организма плода от инфекции, однако гиперактивация иммунной системы и сбой механизмов регуляции могут привести к возникновению «цитокинового шторма», полиорганной недостаточности и гибели плода. Возможно, преждевременные роды при СВОП являются «спасительным рождением», что подтверждается более коротким интервалом между ПРПО и началом родовой деятельности при повышении уровеня интерлейкина-6 (ИЛ-6) в плазме у плода [29].

СВОП аналогичен синдрому системного воспалительного ответа у взрослых. При изучении последнего у септических больных была выявлена следующая последовательность патогенетических процессов [30]:

1. Активация преимущественно провоспалительных механизмов в сочетании (в меньшей степени) с противовоспалительными, что свидетельствует о защитной реакции.
2. Преобладание противовоспалительной активности, обусловленное нарушением адаптивных механизмов.
3. Тенденция к выздоровлению пациента и повышение восприимчивости организма ко вторичной инфекции в связи с сохранением иммуносупрессии.

Описанные выше механизмы демонстрируют, почему улучшение состояния новорожденных, родившихся со СВОП, может смениться неонатальным сепсисом с поздним началом [31].

Наиболее изученным маркером для диагностики СВОП является ИЛ-6, так как он может быть измерен как в плазме крови, так и в околоплодных водах, а также является основным медиатором острой фазы ответа на инфекцию или повреждение тканей (в частности, индуцирует выработку СРБ). Плазменный уровень ИЛ-6 > 11 пг/мл считается диагностическим критерием СВОП [29]. Новорожденные с СВОП имеют более высокий риск развития сепсиса с ранним началом, бронхолегочной дисплазии, внутрижелудочкового кровоизлияния, перивентрикулярной лейкомаляции, респираторного дистресс-синдрома и смерти, по сравнению с детьми без СВОП [32]. Также СВОП ассоциирован с неонатальным системным воспалительным ответом, который проявляется как предполагаемый сепсис с отрицательными посевами крови и цереброспинальной жидкости [30]. Однако повышение острофазных молекул, в частности ИЛ-6 или СРБ, не является патогномоничным для СВОП, а может быть диагностировано при анемии плода, обусловленной резус-иммунизацией, или при аутоиммунных заболеваниях матери [35].

Кардиотокограмма при ХА: возможно ли установить диагноз до появления симптомов у матери?

У пациенток с клиническим ХА присутствуют характерные изменения при кардиотокографии (КТГ): тахикардия плода, отсутствие акцелераций, синусоидальный ритм, снижение вариабельности и отсутствие цикличности. Тахикардия плода является наиболее распространенным нарушением ритма (81% наблюдений) [2].

В 2024 г. одним из ведущих мировых экспертов по интерпретации КТГ был предложен новый подход к оценке сердечного ритма плода при предполагаемом ХА [25]. Чандрахаран Э. на основании взаимосвязи изменений на КТГ и патогенеза ХА (рис. 1) предложил шкалу для ранней диагностики ХА. Оцениваемые параметры включают: базальный ритм плода, наличие или отсутствие признаков нейровоспаления, мекония в околоплодных водах, характера маточной активности и состояния матери (табл. 2).

Рисунок 1. Патогенез ХА в зависимости от пути инфицирования. Адаптировано из [25]

Figure 1. CA pathogenesis depending on the contamination route. Adapted from [25]

Таблица 2. Шкала диагностики ХА Chorio DUCK. Адаптировано из [25]

Table 2. Chorio DUCK CA diagnostic scale. Adapted from [25]

Параметр	0	1	2
БЧСС свидетельствует о скорости метаболизма плода	Соответствует гестационному сроку.   Не увеличилась по сравнению с началом записи	Увеличение БЧСС менее чем на 10% от исходной	БЧСС не соответствует сроку гестации.   Рост исходной БЧСС более чем на 10%.   Любой рост БЧСС при наличии ZigZag-паттерна, синусоидальном ритме.   Прогрессирующее снижение БЧСС
Признаки нейровоспаления	Вариабельность 5–25 уд. в мин.   Нет синусоидального ритма	Снижение вариабельности менее 5 уд. в мин или повышение более 25 уд. в мин (ZigZag-паттерн) менее 2 мин.   Утрата цикличности.   Синусоидальный ритм менее 20 мин при повышении БЧСС	Снижение вариабельности менее 5 уд. в мин или повышение более 25 уд. в мин (ZigZag-паттерн) более 2 мин.   Повторяющийся ZigZag-паттерн.   Синусоидальный ритм более 20 мин при повышении БЧСС
Меконий	Нет	Есть, но нормальные характеристики КТГ	Есть + изменения на КТГ (рост БЧСС и/или признаки нейровоспаления)
Маточная активность	Нет	Есть, но нормальные характеристики КТГ	Есть + изменения на КТГ (рост БЧСС и/или признаки нейровоспаления)
Параметры матери	Нет ни тахикардии, ни гипертермии	Есть только тахикардия	Есть гипертермия

Воспалительный ответ плода, возникающий при ХА, приводит к постоянному и прогрессирующему «гипоксическому стрессу». При нарастании частоты, продолжительности и силы схваток в родах гипоксия плода усугубляется ввиду повторяющейся периодической компрессии пуповины и прерывания маточно-плацентарной оксигенации. При воздействии двух повреждающих факторов — гипоксического и воспалительного возможна декомпенсация состояния плода с тяжелыми неврологическими последствиями.

При восходящем пути инфицирования первым проявлением инфекции у плода является повышение скорости метаболизма с характерным увеличением базальной ЧСС (БЧСС) по КТГ более чем на 10%. При этом достижение «классических» цифр тахикардии у плода свыше 160 уд. в мин является необязательным: например, если исходная БЧСС плода 120 уд. в мин, ее повышение до 140 уд. в мин может быть первым признаком воспалительной реакции. Прогрессирование инфекции с развитием СВОП и нейровоспаления проявляется исчезновением акцелераций, утратой цикличности, появлением ZigZag-паттерна (повышение вариабельности более 25 уд. в мин в течение 2 мин и более) вплоть до синусоидального ритма. Дальнейшее течение инфекционного процесса приводит к поражению сердца плода с развитием миокардита, при этом на КТГ может отмечаться прогрессирующая брадикардия вплоть до терминальной, в то время как у матери появляются первые симптомы ХА. По мнению авторов, данные изменения на КТГ соответствует септическому состоянию плода.

Подобные наблюдения и интерпретация данных КТГ могут изменить взгляд на диагностику ХА. В современных рекомендациях практически все симптомы, на основании которых осуществляется постановка диагноза ХА, являются материнскими. Единственный симптом со стороны плода — тахикардия более 160 уд. в мин. Однако возможно, что более тщательная оценка КТГ до появления материнских симптомов поможет выявить ранее недиагностируемые случаи ХА, которые становились очевидными лишь после родоразрешения при развитии неонатального сепсиса.

Выводы

Проблема ХА продолжает оставаться актуальной и требует дальнейшего изучения. Важным аспектом является поиск новых маркеров для диагностики, которые могут повысить точность и скорость выявления этого заболевания. Кроме того, новый взгляд на интерпретацию данных КТГ позволит изменить отношение к мониторингу состояния плода и будет способствовать своевременной диагностике ХА. Постановка диагноза ХА является критически важной для начала патогенетической терапии, что, в свою очередь, позволит улучшить перинатальные и акушерские исходы. Активные исследования в этой области создадут надежную основу для оптимизации ведения беременных с риском ХА.

 Кравцова О.Н.

https://orcid.org/0009-0007-1553-3968

Игнатьева М.А.

https://orcid.org/0000-0003-2906-9020

Дулаева Е.В.

https://orcid.org/0000-0002-9813-057X

Ефимкова Е.Б.

https://orcid.org/0000-0002-4325-0654

 Литература

1. Kim C.J., Romero R., Chaemsaithong P., Chaiyasit N. et al. Acute chorioamnionitis and funisitis: definition, pathologic features, and clinical significance // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2015. — № 213. — P. 29–52. DOI: 10.1016/j.ajog.2015.08.040
2. Jung E., Romero R., Suksai M. et al. Clinical chorioamnionitis at term: definition, pathogenesis, microbiology, diagnosis, and treatment // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2024. — V. 230 (3S). — P. 807–840. DOI: 10.1016/j.ajog.2023.02.002
3. Romero R., Pacora P., Kusanovic J.P. et al. Clinical chorioamnionitis at term X: microbiology, clinical signs, placental pathology, and neonatal bacteremia — implications for clinical care // J. Perinat. Med. — 2021. — V. 49. — P. 275–298. DOI: 10.1515/jpm-2020-0297
4. Gibbs R.S., Blanco J.D., St Clair P.J. et al. Quantitative bacteriology of amniotic fluid from women with clinical intraamniotic infection at term // J. Infect. Dis. — 1982. — V. 145 (1). — P. 1–8. DOI: 10.1093/infdis/145.1.1
5. Newton E.R. Chorioamnionitis and intraamniotic infection // Clin. Obstet. Gynecol. — 1993. — V. 36. — P. 795–808. DOI: 10.1097/00003081-199312000-00004
6. Romero R., Chaemsaithong P., Korzeniewski S.J. et al. Clinical chorioamnionitis at term III: how well do clinical criteria perform in the identification of proven intra-amniotic infection? // Perinat. Med. — 2016. — V. 44. — P. 23–32. DOI: 10.1097/00003081-199312000-00004
7. Zakis D.R., Paulissen E., Kornete L. et al. The evidence for placental microbiome and its composition in healthy pregnancies: A systematic review // J. Reprod. Immunol. — 2022. — V. 149. 103455. DOI: 10.1016/j.jri.2021.103455
8. Liu Y., Li X., Zhu B. et al. Midtrimester amniotic fluid from healthy pregnancies has no microorganisms using multiple methods of microbiologic inquiry // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2020. — V. 223 (2). — P. 248.e1–248.e21. DOI: 1016/j.ajog.2020.01.056
9. Martin R., Makino H., Cetinyurek Y.A. et al. Early-life events, including mode of delivery and type of feeding, siblings and gender, shape the developing gut microbiota // PLoS One. — 2016. — V. 11 (6). DOI: 1371/journal.pone.0158498
10. Mitchell C.M., Mazzoni C., Hogstrom L. et al. Delivery Mode Affects Stability of Early Infant Gut Microbiota // Cell Rep. Med. — — № 1. DOI: 10.1016/j.xcrm.2020.100156
11. Lamont R.F., Sobel J.D., Akins R.A. et al. The vaginal microbiome: new information about genital tract flora using molecular based techniques // BJOG. — 2011. — № 118. — 533–549. DOI: 10.1111/j.1471-0528.2010.02840.x
12. Romero R., Gomez-Lopez N., Winters A.D. et al. Evidence that intra-amniotic infections are often the result of an ascending invasion — a molecular microbiological study // J. Perinat. Med. — 2019. — № 47. — P. 915–931. DOI: 10.1515/jpm-2019-0297
13. Morioka I., Fujibayashi H., Enoki E. et al. Congenital pneumonia with sepsis caused by intrauterine infection of Ureaplasma parvum in a term newborn: a first case report // J. Perinatol. — 2010. — № 30. — P. 359–362. DOI: 10.1038/jp.2009.145
14. Зароченцева Н.В., Новикова С.В., Исубова И.Р. и др. Риск развития гестационных осложнений при пародонтите у беременных // Вопросы практической кольпоскопии. Генитальные инфекции. — 2022. — № 4. — C. 46–49. DOI: 46393/27826392_2022_4_46
15. Lee Y.L., Hu H.Y., Chou S.Y. et al. Periodontal disease and preterm delivery: a nationwide population-based co hort study of Taiwan // Sci. Rep. — 2022. — V. 12 (1). DOI:1038/s41598-022-07425-8
16. Oh K.J., Lee K.A., Sohn Y.K. et al. Intraamniotic infection with genital mycoplasmas exhibits a more intense inflammatory response than intraamniotic infection with other microorganisms in patients with preterm premature rupture of membranes // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2010. — № 203. — P. 211.e1–211.8. DOI:1016/j.ajog.2010.03.035
17. Oh K.J., Romero R., Park J.Y. et al. The earlier the gestational age, the greater the intensity of the intra-amniotic inflammatory response in women with preterm premature rupture of membranes and amniotic fluid infection by Ureaplasma species // J. Perinat. Med. — 2019. — № 47. — P. 516–527. DOI: 10.1515/jpm-2019-0003
18. Novy M.J., Duffy L., Axthelm M.K. et al. Ureaplasma parvum or Mycoplasma hominis as sole pathogens cause chorioamnionitis, preterm delivery, and fetal pneumonia in rhesus macaques // Reprod. Sci. — 2009. — № 16. — P. 56–70. DOI: 10.1177/1933719108325508
19. Kelleher M.A., Liu Z., Wang X. et al. Beyond the uterine environment: a nonhuman primate model to investigate maternal-fetal and neonatal outcomes following chronic intrauterine infection // Pediatr. Res. — 2017. — № 82. — P. 244–252. DOI: 10.1038/pr.2017.57
20. Biran V., Dumitrescu A.M., Doit C. et al. Ureaplasma parvum meningitis in a full-term newborn // Pediatr. Infect. Dis J. — 2010. — № 29. — P. 1154. DOI: 10.1097/INF.0b013e3181f69013
21. Goldenberg R.L., Andrews W.W., Goepfert A.R. et al. The Alabama preterm birth study: umbilical cord blood ureaplasma urealyticum and mycoplasma hominis cultures in very preterm newborn infants // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2008. — № 198. — P. 43.e1–43.e435. DOI: 10.1016/j.ajog.2007.07.033
22. Lee S.M., Romero R., Park J.S. et al. A transcervical amniotic fluid collector: a new medical device for the assessment of amniotic fluid in patients with ruptured membranes // J. Perinat. Med. — 2015. — № 43. — P. 381–389. DOI: 10.1515/jpm-2014-0276
23. Aggarwal D., Kanitkar T., Narouz M. et al. Clinical utility and cost-effectiveness of bacterial 16S rRNA and targeted PCR based diagnostic testing in a UK microbiology laboratory network // Sci Rep. — 2020. — № 10. — P. 7965. DOI: 10.1038/s41598-020-64739-1
24. Chaemsaithong P., Romero R., Pongchaikul P. et al. Rapid identification of intra-amniotic infection by nanopore-based sequencing // J. Perinat. Med. — 2022. — V. 51 (6). — P. 769–774. DOI: 10.1515/jpm-2022-0504
25. Chandraharan E., Bolten M. Recognition of chorioamnionitis on the cardiotocograph (CTG): The role of the «Chorio Duck Score» // Eur. J. Med. Health Sci. — 2024. — V. 6 (1). DOI:24018/ejmed.2024.6.1.1994
26. Jaiman S., Romero R., Gotsch F. et al. Fetal sepsis: a cause of stillbirth // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. — — V. 35 (25). — P. 9966–9970. DOI: 10.1080/14767058.2022.2079404
27. Баженова Л.Г., Ренге Л.В., Зорина В.Н. Механизмы противоинфекционной защиты плода // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2016. — № 16 (1). — С. 33–39. DOI: 10.17116/rosakush201616133-39
28. Gomez-Lopez N., Romero R., Leng Y. et al. The origin of amniotic fluid monocytes/macrophages in women with intra-amniotic inflammation or infection // J. Perinat. Med. — 2019. — № 47. — P. 822–840. DOI: 10.1515/jpm-2019-0262
29. Jung E., Romero R., Yeo L. et al. The fetal inflammatory response syndrome: the origins of a concept, pathophysiology, diagnosis, and obstetrical implications // Semin. Fetal. Neonatal. Med. — 2020. — V. 25 (4). — P. 101146. DOI: 10.1016/j.siny.2020.101146
30. Hotchkiss R.S., Monneret G., Payen D. Sepsis-induced immunosuppression: from cellular dysfunctions to immunotherapy // Nat. Rev. Immunol. — 2013. — V. 13 (12). — P. 862–874. DOI: 10.1038/nri3552
31. Hibbert J.E., Currie A., Strunk T. Sepsis-induced immunosuppression in neonates // Front. Pediatr. — 2018. — № 6. — P. 357. DOI: 10.3389/fped.2018.00357
32. Tang Q., Zhang L., Li H. et al. The fetal inflammation response syndrome and adverse neonatal outcomes: a meta-analysis // J. Matern. Fetal Neonatal. Med. — — V. 34 (23). — P. 3902–3914. DOI: 10.1080/14767058.2019.1702942
33. Takahashi N., Nagamatsu T., Fujii T. et al. Extremely high levels of multiple cytokines in the cord blood of neonates born to mothers with systemic autoimmune diseases // Cytokine. — 2020. — № 127. — P. 154926. DOI: 10.1016/j.cyto.2019.154926

REFERENCES

1. Kim C.J., Romero R., Chaemsaithong P., Chaiyasit N. et al. Acute chorioamnionitis and funisitis: definition, pathologic features, and clinical significance. Am. J. Obstet. Gynecol, 2015, no. 213, pp. 29–52. DOI: 10.1016/j.ajog.2015.08.040
2. Jung E., Romero R., Suksai M. et al. Clinical chorioamnionitis at term: definition, pathogenesis, microbiology, diagnosis, and treatment. Am. J. Obstet. Gynecol, 2024, vol. 230 (3S), pp. 807–840. DOI: 10.1016/j.ajog.2023.02.002
3. Romero R., Pacora P., Kusanovic J.P. et al. Clinical chorioamnionitis at term X: microbiology, clinical signs, placental pathology, and neonatal bacteremia — implications for clinical care. J. Perinat. Med, 2021, vol. 49, pp. 275–298. DOI: 10.1515/jpm-2020-0297
4. Gibbs R.S., Blanco J.D., St Clair P.J. et al. Quantitative bacteriology of amniotic fluid from women with clinical intraamniotic infection at term. J. Infect. Dis, 1982, vol. 145 (1), pp. 1–8. DOI: 10.1093/infdis/145.1.1
5. Newton E.R. Chorioamnionitis and intraamniotic infection. Clin. Obstet. Gynecol, 1993, vol. 36, pp. 795–808. DOI: 10.1097/00003081-199312000-00004
6. Romero R., Chaemsaithong P., Korzeniewski S.J. et al. Clinical chorioamnionitis at term III: how well do clinical criteria perform in the identification of proven intra-amniotic infection? J. Perinat. Med, 2016, vol. 44, pp. 23–32. DOI: 10.1097/00003081-199312000-00004
7. Zakis D.R., Paulissen E., Kornete L. et al. The evidence for placental microbiome and its composition in healthy pregnancies: A systematic review. J. Reprod. Immunol, 2022, vol. 149. 103455. DOI: 10.1016/j.jri.2021.103455
8. Liu Y., Li X., Zhu B. et al. Midtrimester amniotic fluid from healthy pregnancies has no microorganisms using multiple methods of microbiologic inquiry. Am. J. Obstet. Gynecol, 2020, vol. 223 (2), pp. 248.e1–248.e21. DOI: 10.1016/j.ajog.2020.01.056
9. Martin R., Makino H., Cetinyurek Y.A. et al. Early-life events, including mode of delivery and type of feeding, siblings and gender, shape the developing gut microbiota. PLoS One, 2016, vol. 11 (6). DOI: 10.1371/journal.pone.0158498
10. Mitchell C.M., Mazzoni C., Hogstrom L. et al. Delivery Mode Affects Stability of Early Infant Gut Microbiota. Cell Rep. Med, 2020, no. 1. DOI: 10.1016/j.xcrm.2020.100156
11. Lamont R.F., Sobel J.D., Akins R.A. et al. The vaginal microbiome: new information about genital tract flora using molecular based techniques. BJOG, 2011, no. 118, pp. 533–549. DOI: 10.1111/j.1471-0528.2010.02840.x
12. Romero R., Gomez-Lopez N., Winters A.D. et al. Evidence that intra-amniotic infections are often the result of an ascending invasion — a molecular microbiological study. J. Perinat. Med, 2019, no. 47, pp. 915–931. DOI: 10.1515/jpm-2019-0297
13. Morioka I., Fujibayashi H., Enoki E. et al. Congenital pneumonia with sepsis caused by intrauterine infection of Ureaplasma parvum in a term newborn: a first case report. J. Perinatol, 2010, no. 30, pp. 359–362. DOI: 10.1038/jp.2009.145
14. Zarochentseva N.V., Novikova S.V., Isubova I.R. et al. Risk of developing gestational complications in periodontitis in pregnant women. Voprosy prakticheskoy kol’poskopii. Genital’nye infektsii, 2022, no. 4, pp. 46–49 (in Russ.). DOI: 10.46393/27826392_2022_4_46
15. Lee Y.L., Hu H.Y., Chou S.Y. et al. Periodontal disease and preterm delivery: a nationwide population-based co hort study of Taiwan. Sci. Rep, 2022, vol. 12 (1). DOI: 10.1038/s41598-022-07425-8
16. Oh K.J., Lee K.A., Sohn Y.K. et al. Intraamniotic infection with genital mycoplasmas exhibits a more intense inflammatory response than intraamniotic infection with other microorganisms in patients with preterm premature rupture of membranes. Am. J. Obstet. Gynecol, 2010, no. 203, pp. 211.e1–211.8. DOI: 10.1016/j.ajog.2010.03.035
17. Oh K.J., Romero R., Park J.Y. et al. The earlier the gestational age, the greater the intensity of the intra-amniotic inflammatory response in women with preterm premature rupture of membranes and amniotic fluid infection by Ureaplasma species. J. Perinat. Med, 2019, no. 47, pp. 516–527. DOI: 10.1515/jpm-2019-0003
18. Novy M.J., Duffy L., Axthelm M.K. et al. Ureaplasma parvum or Mycoplasma hominis as sole pathogens cause chorioamnionitis, preterm delivery, and fetal pneumonia in rhesus macaques. Reprod. Sci, 2009, no. 16, pp. 56–70. DOI: 10.1177/1933719108325508
19. Kelleher M.A., Liu Z., Wang X. et al. Beyond the uterine environment: a nonhuman primate model to investigate maternal-fetal and neonatal outcomes following chronic intrauterine infection. Pediatr. Res, 2017, no. 82, pp. 244–252. DOI: 10.1038/pr.2017.57
20. Biran V., Dumitrescu A.M., Doit C. et al. Ureaplasma parvum meningitis in a full-term newborn. Pediatr. Infect. Dis J, 2010, no. 29, p. 1154. DOI: 10.1097/INF.0b013e3181f69013
21. Goldenberg R.L., Andrews W.W., Goepfert A.R. et al. The Alabama preterm birth study: umbilical cord blood ureaplasma urealyticum and mycoplasma hominis cultures in very preterm newborn infants. Am. J. Obstet. Gynecol, 2008, no. 198, pp. 43.e1–43.e435. DOI: 10.1016/j.ajog.2007.07.033
22. Lee S.M., Romero R., Park J.S. et al. A transcervical amniotic fluid collector: a new medical device for the assessment of amniotic fluid in patients with ruptured membranes. J. Perinat. Med, 2015, no. 43, pp. 381–389. DOI: 10.1515/jpm-2014-0276
23. Aggarwal D., Kanitkar T., Narouz M. et al. Clinical utility and cost-effectiveness of bacterial 16S rRNA and targeted PCR based diagnostic testing in a UK microbiology laboratory network. Sci Rep, 2020, no. 10, p. 7965. DOI: 10.1038/s41598-020-64739-1
24. Chaemsaithong P., Romero R., Pongchaikul P. et al. Rapid identification of intra-amniotic infection by nanopore-based sequencing. J. Perinat. Med, 2022, vol. 51 (6), pp. 769–774. DOI: 10.1515/jpm-2022-0504
25. Chandraharan E., Bolten M. Recognition of chorioamnionitis on the cardiotocograph (CTG): The role of the “Chorio Duck Score”. Eur. J. Med. Health Sci, 2024, vol. 6 (1). DOI: 10.24018/ejmed.2024.6.1.1994
26. Jaiman S., Romero R., Gotsch F. et al. Fetal sepsis: a cause of stillbirth. J. Matern. Fetal. Neonatal. Med, 2022, vol. 35 (25), pp. 9966–9970. DOI: 10.1080/14767058.2022.2079404
27. Bazhenova L.G., Renge L.V., Zorina V.N. Mechanisms of fetal anti-infection protection. Rossiyskiy vestnik akushera-ginekologa, 2016, no. 16 (1), pp. 33–39 (in Russ.). DOI: 10.17116/rosakush201616133-39
28. Gomez-Lopez N., Romero R., Leng Y. et al. The origin of amniotic fluid monocytes/macrophages in women with intra-amniotic inflammation or infection. J. Perinat. Med, 2019, no. 47, pp. 822–840. DOI: 10.1515/jpm-2019-0262
29. Jung E., Romero R., Yeo L. et al. The fetal inflammatory response syndrome: the origins of a concept, pathophysiology, diagnosis, and obstetrical implications. Semin. Fetal. Neonatal. Med, 2020, vol. 25 (4), p. 101146. DOI: 10.1016/j.siny.2020.101146
30. Hotchkiss R.S., Monneret G., Payen D. Sepsis-induced immunosuppression: from cellular dysfunctions to immunotherapy. Nat. Rev. Immunol, 2013, vol. 13 (12), pp. 862–874. DOI: 10.1038/nri3552
31. Hibbert J.E., Currie A., Strunk T. Sepsis-induced immunosuppression in neonates. Front. Pediatr, 2018, no. 6, p. 357. DOI: 10.3389/fped.2018.00357
32. Tang Q., Zhang L., Li H. et al. The fetal inflammation response syndrome and adverse neonatal outcomes: a meta-analysis. J. Matern. Fetal Neonatal. Med, 2021, vol. 34 (23), pp. 3902–3914. DOI: 10.1080/14767058.2019.1702942
33. Takahashi N., Nagamatsu T., Fujii T. et al. Extremely high levels of multiple cytokines in the cord blood of neonates born to mothers with systemic autoimmune diseases. Cytokine, 2020, no. 127, p. 154926. DOI: 10.1016/j.cyto.2019.154926