УДК 616.34-008.314.4

Д.В. ПЕЧКУРОВ, А.А. ТЯЖЕВА

 Самарский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Самара

Контактная информация:

Печкуров Дмитрий Владимирович — д.м.н., профессор, завкафедрой детских болезней

Адрес: г. Самара., ул. Чапаевская, 89, тел.: +7 (846) 959-45-11, e—mail: dmpechkurov@yandex.ru

Хологенная диарея является распространенной, но не до конца изученной причиной хронической диареи. В связи в этим остается много вопросов относительно ее диагностики и подходов к лечению. В статье представлен анализ имеющихся данных литературы о возможных механизмах диареи желчных кислот. Показана роль сложных молекулярных механизмов в циркуляции желчных кислот с участием рецептора фарнезоидного X (FXR) и рецептора 4 фактора роста фибробластов (FGFR4). Понимание этих механизмов открывает новые возможности диагностики этой патологии, в том числе перспективы использования новых молекулярных маркеров. Также в статье обсуждаются вопросы о возможности лечения хологенной диареи. Представленные данные закладывают базу в разработке стратегий при обследовании пациентов с подозрением на нарушение всасывания желчных кислот.

Ключевые слова: хологенная диарея, диарея желчных кислот, нарушение всасывания желчных кислот, желчные кислоты, диарея.

 

 D.V. PECHKUROV, A.A. TYAZHEVA

 Samara State Medical University, Samara

 Bile acid diarrhea: modern understanding of the mechanisms, possibilities of diagnosis and treatment

 Contact details:

Pechkurov D.V. — MD, Professor, Head of the Department of Children’s Diseases

Address: 89 Chapaevskaya St., Samara, Russian Federation, tel.: +7 (846) 959-45-11, e-mail: dmpechkurov@yandex.ru

Bile acid diarrhea is a common but poorly understood cause of chronic diarrhea. In this regard, many questions remain regarding its diagnosis and treatment approaches. The article presents an analysis of the available literature data on the possible mechanisms of bile acid diarrhea. The role of complex molecular mechanisms in bile acid circulation, including the farnesoid X-receptor (FXR) and the fibroblast growth factor 4 receptor (FGFR4), is shown. Understanding these mechanisms opens up new possibilities for the diagnosis of this pathology, including the prospects for using new molecular markers. The article also discusses the treatment options for chologenic diarrhea. The presented data serve as a basis to develop strategies for the examination of patients with suspected malabsorption of bile acids.

Key words: chologenic diarrhea, bile acid diarrhea, malabsorption of bile acids, bile acids, diarrhea.

 

Хологенная диарея является одной из причин хронической диареи (ХД). Несмотря на то, что впервые она была описана еще в 1967 г. Аланом Хофманом [1], по настоящее время остается мало изученной и часто не диагностируемой причиной ХД. Распространенность в мире оценивается примерно в 1% всего населения [2, 3]. Некоторые авторы сообщают, что 25–33% хронических диарей вызваны нарушениями всасывания желчных кислот (НВЖК) [3, 4].

Хологенная диарея — хроническое расстройство стула, обусловленное нарушением реабсорбции желчных кислот. В связи с этим в мировой литературе данное состояние может обозначаться как более узкое понятие — bile acid diarrhea (диарея желчных кислот) или malabsorption of bile acids (мальабсорбция желчных кислот), подразумевая, по сути, одно и то же [1, 3, 4].

Описано несколько вариантов хологенной диареи: первичная, являющаяся идиопатической и не связанной с мальабсорбцией желчных кислот в тонкой кишке, вторичная — связана с нарушением реабсорбции желчных кислот при изменениях терминального отдела тонкой кишки (болезнь Крона с терминальным илеитом, резекция тонкой кишки) и третий вариант — диарея, связанная с нарушением моторики (синдром раздраженного кишечника (СРК) с диареей) [4–7]. Такое деление необходимо для понимания патогенетических механизмов и/или определения риска развития диареи желчных кислот. НВЖК не является самостоятельным диагнозом, характеризуется упорным, но не прогрессирующим течением, часто сопровождается болезненностью в правой подвздошной области. У 80% взрослых пациентов с установленным диагнозом диареи желчных кислот отмечается обильный, водянистый, зловонный стул, 54% отмечают вздутие живота, у 59% отмечается абдоминальный болевой синдром [6]. Однако в целом патогномоничных симптомов для НВЖК нет, подобные симптомы характерны и для других заболеваний, протекающих с симптомом ХД, что затрудняет выявление НВЖК как патогенетического механизма диареи. Поэтому у половины пациентов симптомы хронической диареи желчных кислот наблюдались более 5 лет до постановки диагноза.

Молекулярные механизмы регуляции желчных кислот

Патофизиология диареи при НВЖК может быть объяснена несколькими механизмами, характеризующимися повышенным уровнем жирных кислот в кишечнике, что, в свою очередь, приводит к нарушению транспорта воды и натрия, повреждению слизистой оболочки, секреции слизи, усилению моторики нижних отделов желудочно-кишечного тракта и стимуляции дефекации.

Желчные кислоты синтезируются в печени, под действием фермента холестерин-7α гидроксилазы (CYP7A1) из холестерина образуются холиевая и хенозоксихолиевая кислоты (первичные желчные кислоты). Затем часть из них подвергается конъюгации с аминокислотами (глицином и таурином), образуя соли желчных кислот. При поступлении последних в кишечник под воздействием кишечной микрофлоры происходит дегидроксилирование и деконъюгирование, образуются вторичные желчные кислоты. Примерно 95% желчных кислот реабсорбируется в подвздошной кишке и путем энтерогепатической циркуляции снова поступает в желчный пузырь [8, 9] Диффузия желчных кислот в энтероцитах и их перенос в гепатоциты осуществляется посредством белков-транспортеров: подвздошного протеина, связывающего желчные кислоты (IBABP), и натрий-зависимого таурохолатного транспортного белка (NTCP) [9].

Желчные кислоты в терминальном отделе подвздошной кишки поглощаются через апикальный натрий-зависимый транспортер желчных кислот путем активации подвздошного ядерного фарнезоидного X-рецептора (FXR), который индуцирует транскрипцию фактора роста фибробластов (FGF19), он поступает в печеночный кровоток и связывается с FGF4 рецептором, под действием последнего проходит ингибирование CYP7A1, что приводит к дальнейшему снижению синтеза желчных кислот через классический путь и активации гепатоцитарного синтеза. (рис. 1) [9, 10].

Рисунок 1. Механизм энтерогепатической циркуляции желчных кислот

Figure 1. Mechanism of enterohepatic circulation of bile acids

Таким образом, диарея желчных кислот возникает из-за нарушений на этапах регуляции, их реабсорбции, синтеза или транспорта в системе энтерогепатической циркуляции.

Патогенетические механизмы диареи желчных кислот

В основе первичной диареи ЖК лежит нарушение механизма отрицательной обратной связи на этапе ограничения скорости, катализируемом CYP7A1. Когда механизм отрицательной обратной связи нарушается (возможно из-за нарушения сигнализации FGF19), активность CYP7A1 увеличивается, это приводит к шести-семикратному увеличению синтеза ЖК. Происходит прерывание цикла отрицательной обратной связи регуляции синтеза желчных кислот, что обуславливает большую долю желчных кислот, поступающих в толстую кишку и развитие хронической диареи [11].

В патогенезе воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) мальабсорбция ЖК обусловлена, с одной стороны, воспалительным повреждением слизистой оболочки и/или резекцией кишечника, что уменьшает зону всасывания ЖК и обуславливает попадание большого количества ЖК в толстую кишку [6, 12, 13], с другой стороны, активация иммунной системы и формирование порочного круга хронического воспаления при ВЗК возможна при нарушении взаимодействия ЖК и микробиоты кишечника [6].

На сегодняшний день ЖК отводится роль гормонов: показана их роль в активации специфических рецепторов, способных оказывать разноплановое физиологическое воздействие на органы и системы. Различные рецепторы ЖК были обнаружены в иммунных клетках по всему желудочно-кишечному тракту. Научные исследования свидетельствуют о том, что активация рецепторов ЖК в иммунных клетках модулирует иммунные воспалительные реакции (табл. 1) [6, 14–20]. Кроме того, было доказано, что ЖК запускают определенные сигнальные пути, которые нарушают барьерную функцию и повышают проницаемость кишечного эпителия. Повышенная проницаемость кишечника, вызванная ЖК, может быть связана с патофизиологией воспаления при ВЗК [8, 12–14]. По этой причине ЖК и активируемые ими рецепторы представляют собой потенциальную терапевтическую мишень для разработки новых методов лечения ВЗК.

Таблица 1. Влияние активации рецепторов желчных кислот на иммунные реакции

Table 1. Effect of bile acid receptor activation on immune responses

Тип клетки	Рецептор	Эффект
Дендритные клетки	FXR TGR5	↓ IL-6, IL-1β, TNF-α ↓ TNF-α и IL-12
Натуральные киллеры Т-клетки	FXR TGR5	↓ IFN-γ, TNF-α и ↑ IL-10 Сдвиг в сторону синтеза NKT10
Макрофаги	FXR     TGR5     S1PR2	↓ IL-1β, TNF-α, NLPR3 инфламасомной активности   ↓ IL-1β, TNF-α, NLPR3 инфламасомной активности   ↑ IL-1β, NLPR3, pro-IL-1β ↑ нейтрофильной миграции
Т-клетки	VDR	↓ Т-клеточной пролиферации ↓ дифференцировки Т-17 клеток

Поскольку уровни фекальных ЖК в толстой кишке зависят от микробиоты кишечника, любые изменения способствуют появлению диареи. Этому способствует не только прямой путь участия микрофлоры в деконъюгации первичных желчных кислот, но и избыточное образование микрофлорой короткоцепочечных жирных кислот, таких как ацетат, бутират и пропионат [21]. Существует множество видов микробиоты, которые оказывают важное влияние на процесс выработки вторичных жирных кислот в кишечнике, например Listeria monocytogenes, B. vulgatus, Lactobacillus, Clostridium perfringens, Bifidobacterium, Bacteroides fragilis и род Clostridium.

Конъюгация ЖК зависит от экспрессии функциональных бактериальных белков, в том числе переносчиков ЖК и модифицирующих ферментов. Например, несколько белков, кодируемых опероном, индуцируемым ЖК, участвуют в 7α-дегидроксилировании желчных кислот [22]. Также известно, что бактерии кишечника обладают некоторыми другими ферментами, такими как бактериальные гидроксистероидегидрогеназы, которые отвечают за окисление и эпимеризацию ЖК [23]. Гидролазы желчных солей, а также процессы окисления и эпимеризации были обнаружены в четырех различных родах, включая Bacteroides, Clostridium, Bifidobacterium и Listeria [24].

В исследованиях показано, что у пациентов с диареей желчных кислот наблюдается более высокая доля первичных фекальных ЖК, потенциально из-за снижения видов Bifidobacteria и Leptum, а также увеличения Escherichia coli в их микробиоте кишечника. Это может изменить сродство желчных кислот к FXR-рецептору, что приводит к снижению активации FXR и увеличению доставки ЖК в толстую кишку [25, 26]. Установлено также, что увеличение численности Bifidobacteria приводит к снижению вторичных фекальных ЖК [25]. Подобные изменения выявили и исследователи во Франции, показав, что у пациентов с СРК с диареей определяется увеличение количества кишечной палочки и бактериодов, что ассоциируется со значительным повышением ЖК в кале [19]. Кроме того, микробиота кишечника может не только регулировать вторичный метаболизм ЖК, но и подавлять синтез первичных ЖК в печени посредством активации FXR в подвздошной кишке [27].

На сегодняшний день известно, что патогенез СРК включает обширные и сложные нарушения в метаболизме ЖК и микробиоты кишечника [7]. Среди людей, страдающих СРК с диареей (СРК-Д) в 25–35% случаях обнаруживается НВЖК [28]. Патофизиологические механизмы НВЖК при СРК могут быть обусловлены изменениями микробиоты кишечника. Так, например, недавнее исследование показало, что богатая Clostridium микробиота при СРК-Д может снижать уровень экспрессии FGF19 в кишечнике, способствуя синтезу и секреции печенью большего количества желчных кислот [29]. Было установлено, что у пациентов с СРК-Д в сочетании с НВЖК отмечается значительное увеличение содержания эшерихий, бактероидов и бифидобактерий по сравнению пациентами с СРК-Д без мальабсорбции ЖК [30]. Также известно, что при СРК-Д связи между микробиотой кишечника и метаболизмом ЖК могут быть связаны с активацией двух важных рецепторов: рецептора ЖК, сопряженного с G-белком 1 (TGR5), и рецептора фарнезоида X (FXR) [31, 32].

Недавно были описаны энтероэндокринные механизмы, участвующие в патогенезе диареи ЖК при СРК: нейроэндокринная регуляция моторики кишечника через активацию базального рецептора TGR5 желчными кислотами, представленного в клетках энтеральной нервной системы, активация которого может регулировать моторику кишечника [33, 41].

При целиакии НВЖК может быть вызвано атрофией ворсинок и нарушениями моторной функции желчного пузыря [35]. В то же время установлено, что распространенность диареи желчных кислот при целиакии не отличается существенно от ее распространенности среди здоровых людей [35, 36].

Диагностика

В настоящее время «золотым стандартом» диагностики диареи ЖК признается тест на гомотаурохолевую кислоту с селеном (⁷⁵SeHCAT). Гомотаурохолевая кислота — синтетическая конъюгированная ЖК, меченная изотопом селена 75, имитирующим действие эндогенных ЖК. Этот радиоактивный индикатор всасывается через кишечник, выводится печенью и реабсорбируется в терминальной части подвздошной кишки (энтерогепатическая циркуляция). Процедура включает введение меченой таурохолевой кислоты с последующим измерением скорости выведения меченого изотопа через 7 дней для оценки восстановления уровня желчных кислот. Диагностические критерии: при изменении менее 5% после 7 дней от начала исследования (удержание в организме) ⁷⁵SeHCAT указывает на тяжелую мальабсорбцию, менее 10% — на умеренную, менее 15% — на легкую мальабсорбцию [5].

Данные о диагностической точности теста на удержание ⁷⁵SeHCAT (в качестве первичного теста для постановки диагноза) были получены в ходе двух проспективных исследований, проведенных Sciarretta et al. в Италии. В первом исследовании чувствительность и специфичность задержки SeHCAT (пороговое значение < 5%) составили 85,7% (95% ДИ, 42,1–99,6) и 100% (95% ДИ, 54,1‒100) соответственно в подгруппе пациентов (n = 13) с диареей без признаков кишечной или внекишечной патологии [2, 4, 37, 38]. Второе исследование, в котором приняли участие 46 пациентов с СРК или холецистэктомией, показало, что чувствительность и специфичность ⁷⁵SeHCAT (пороговое значение < 8%) составили 95,0% (95% ДИ, 75,1‒99,9) и 96,2% (95% ДИ, 80,4‒99,9) соответственно [39].

В то же время коэффициент расчета степени тяжести оказался малоинформативным в отношении подбора терапии. Так, систематический обзор, включающий 15 исследований, показал следующую взаимосвязь между степенью потери ⁷⁵SeHCAT и реакцией на лечение: положительная реакция на холестирамин составила 96% у пациентов с задержкой ⁷⁵SeHCAT менее 5%, 80% — при задержке менее 10% и 70% — при задержке менее 15% [40].

В клинической практике большинства стран тест с задержкой ⁷⁵SeHCAT не используется. Он является дорогостоящим, кроме того, использование радиоактивных изотопов подвергает пациентов воздействию радиации, хотя испытательные дозы обычно считаются безопасными. Этот метод требует специализированных помещений и оборудования для мониторинга и обращения с радиоактивными веществами, что ограничивает его широкое применение и создает трудности при внедрении.

Альтернативным методом является анализ кала на желчные кислоты в течении 48 ч. Тест основан на измерении общего количества и отдельных ЖК в кале пациентов с ХД с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии. При этом пациенты должны соблюдать диету с высоким содержанием жиров (100 г в день) и собирать кал в течение 48 ч, что делает тест довольно сложным и неудобным.

Одним из современных направлений является обнаружение молекулярных биомаркеров 7α-гидрокси-4-холестен-3-он (C4) в и фактора рост фибробластов 19 (FGF19). C4 — это биомаркер в сыворотке крови, который представляет собой прямой показатель синтеза ЖК в печени. FGF19 — это гормон, выделяемый энтероцитами подвздошной кишки после стимуляции ядерных FXR, индуцируемых реабсорбцией ЖК [33].

Обнаружение C4 и FGF19 в сыворотке крови было подтверждено «золотым стандартом» ⁷⁵SeHCAT [34]. По сравнению с 48-часовым анализом на фекальные ЖК, специфичность C4 и FGF19 составляет 83 и 78% соответственно, а чувствительность C4 и FGF19 составляет 29%. Это свидетельствует о том, что необходимо дальнейшее повышение диагностической ценности этих двух методов [35].

Генетическая диагностика может быть использована при идиопатических вариантах НВЖК. Самым убедительным доказательством механизма идиопатического варианта хологенной диареи является снижение выработки FGF-19 [15, 28], что сопровождается повышением уровня 7α-C4 в сыворотке крови. Низкий уровень FGF-19 может быть результатом сниженной экспрессии мРНК FGF-19 и ASBT в биоптатах подвздошной кишки у пациентов с НВЖК [15], и это также было подтверждено исследованиями экспрессии белка FGF-19 на основе иммуногистохимии [41]. Второй механизм, который, вероятно, объясняет < 1% идиопатических НВЖК, является результатом мутации в гене (SLC10A2) белка-переносчика ЖК в подвздошной кишке. Третий потенциальный механизм основан на ассоциации генетических вариантов в GPBAR1 rs11554825, klotho β 17618244 иFGFR4 [42]. Однако данные диагностические возможности используются только для изучения молекулярных механизмов диареи ЖК, а не для диагностики их форм, поскольку являются достаточно затратными в экономическом плане.

Одним из простых способов диагностики диареи в нашей стране является определение желчных кислот в кале фотометрическим методом, однако он позволяет определить только суммарное содержание холевой, хенодезоксихолевой, литохолевой, дезоксихолевой и урсодезоксихолевой кислот в кале [34].

В некоторых странах применяется диагностическая терапия холестирамином. Эффективность лечения оценивается путем наблюдения за симптомами и реакциями пациента. Если наблюдается значительное улучшение, например прекращение или уменьшение диареи, это может служить основанием для диагностики хологенной диареи [2, 4, 8, 43].

Лечение

Пациентам с НВЖК целесообразно придерживаться диетических рекомендаций. Диета с низким содержанием жиров эффективна для уменьшения симптомов хологенной диареи, таких как боль в животе, ночная дефекация, позывы к дефекации, метеоризм, изменение консистенции и частоты стула [4, 8]. Проспективное исследование, проведенное с участием 42 пациентов с симптомами хологенной диареи, показало, что после изменения рациона питания (среднее потребление жиров сократилось до 42 г в день) у пациентов значительно уменьшились частота позывов к дефекации и вздутие живота (p ≤ 0,01) [43].

Современные рекомендации по медикаментозному лечению включают в себя секвестранты желчных кислот и агонисты рецепторов фарнезоида X (FXR) [4, 8, 9, 35].

Секвестранты желчных кислот образуют нерастворимые комплексы, связываясь с несвязанными желчными кислотами в кишечнике, тем самым снижая кишечную реабсорбцию ЖК и их стимулирующее воздействие на кишечник, что в конечном итоге облегчает симптомы, связанные ХД. К наиболее часто используемым относятся холестирамин, колестипол и колесевелам [4, 5, 8, 43]. Рандомизированное исследование показало, что колесевелам увеличивает выведение общего количества ЖК и вторичных желчных кислот с калом, синтез желчных кислот в печени и экспрессию генов в слизистой оболочке кишечника, которые регулируют желчные кислоты, фарнезоид X [44, 45]. Другое клиническое исследование показало, что колесевелам превосходит плацебо в способности вызывать ремиссию при болезни Крона с концентрацией С4 более 46 нг/мл [46].

Однако холестирамин плохо переносится из-за неприятного вкуса и распространенных побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, таких как запор, боль в животе, вздутие, чувство переполненности, тошнота и метеоризм, а длительное применение может повлиять на усвоение жирорастворимых витаминов [47].

Агонисты рецепторов фарнезоида (обетихолевая кислота) способны индуцировать транскрипцию FGF19 и ингибирование CYP7A1, который является первым и лимитирующим скорость ферментом в синтезе желчных кислот [48]. Агонисты FXR ослабляют секрецию хлоридов кальция и цАМФ-зависимых агонистов в кишечном эпителии, при этом улучшение диареи продемонстрировано как in vitro, так и in vivo [49]. Следовательно, агонисты FXR приводят к повышению уровня сывороточного FGF19 и снижению уровня сывороточного C4 и ЖК в стуле [45].

Исследования показали, что дисбаланс кишечной микробиоты может быть связан с НВЖК или других заболеваний, таких как болезни печени [23]. Следовательно, модуляция кишечной микробиоты может стать новым терапевтическим подходом к лечению НВЖК. Кроме того, определенные виды бактерий в составе кишечной микробиоты участвуют в метаболизме желчных кислот и регулируют функции клеток кишечного эпителия (особенно род Firmicutes (Ruminococcaceae), Lactobacillus paracasei и род Clostridium, например Cl.scindens), что делает их перспективными в лечении НВЖК [50]. Многоцентровое исследование с использованием секвенирования 16S выявило связь между наличием эндоскопически видимых биопленок на слизистой оболочке и дисбиотическим микробиомом кишечника (в том числе с избыточным ростом E. coli и Ruminococcus gnavus).

Кроме того, метаболомный анализ выявил накопление желчных кислот в биопленках, что коррелировало с выделением желчных кислот с калом [30]. Регулирование численности и активности этих видов бактерий потенциально может облегчить симптомы хологенной диареи. Кроме того, метаболиты, вырабатываемые кишечной микробиотой, могут влиять на метаболизм и всасывание желчных кислот в кишечнике. Таким образом, регулирование уровня этих метаболитов представляет собой еще один возможный способ лечения НВЖК. Однако на сегодняшний день нет достоверных данных о положительном эффекте пре- и пробиотической терапии в контексте хологенной диареи.

С целью связывания ЖК и устранения их влияния на слизистую оболочку кишечника между приемами пищи рекомендуется назначать адсорбенты. Это способствует связыванию токсических продуктов (избыточного количества ЖК, газов, бактериальных токсинов) и нормализации моторики, а также укреплению защитной функции эпителиального барьера [43].

Выводы

Таким образом, диарея желчных кислот — это распространенное состояние, которое возникает не только первично и формирует «порочный круг» в течении ряда заболеваний, проявляющихся хронической диареей. Безусловно, понимание патофизиологических и молекулярных механизмов обмена желчных кислот позволяет обосновывать необходимость диагностики данного состояния. В настоящее время в практике недостаточно уделяется внимание диагностике хологенной диареи, а это приводит к длительному течению симптомов ХД и развитию ее осложнений. В то же время, несмотря на существующие методы диагностики и лечения, по-прежнему существуют проблемы: отсутствие четкого алгоритма, каких пациентов необходимо отправлять на обследование и какие оптимальные методы выбрать для диагностики НВЖК при ХД, являющейся важной стратегией персонифицированной медицины; кроме того, применяемые препараты секвестрантов желчных кислот имеют недостаточную обоснованность и ограничение в педиатрической практике, что затрудняет лечение хологенной диареи у детей. Диагностика НВЖК актуальна при необъяснимой ХД или на фоне основных заболеваний (СРК, ВЗК и др.) при сохраняющихся симптомах, несмотря на стандартное лечение.

Понимание молекулярных механизмов НВЖК, отраженных в данной статье, закладывают базу в разработке стратегий при обследовании пациентов с подозрением на НВЖК. Перспективным представляется изучение влияние микробиоты на течение хологенной диареи и возможностей ее коррекции путем воздействия на микрофлору.

Печкуров Д.В.

https://orcid.org/0000-0002-5869-2893

Тяжева А.А.

https://orcid.org/0000-0001-8552-1662

Литература

1. Hofmann A.F., Small D. Detergent properties of bile salts: correlation with physiological function // Rev. Med. — 1967. — V. 18. — P. 333–376.
2. Vijayvargiya P., Camilleri M. Current practice in the diagnosis of bile acid diarrhea // Gastroenterology. — 2019. — V. 156 (5). — P. 1233-1238. DOI: 10.1053/j.gastro.2018.11.069
3. Wedlake L., A’Hern R., Russell D. et al. Systematic review: The prevalence of idiopathic bile acid malabsorption as diagnosed by SeHCAT scanning in patients with diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome // Pharmacol. Ther. — 2009. — V. 30. — P. 707–717. DOI: 10.1111/j.1365-2036.2009.04081
4. Sadowski D.C., Camilleri M., Chey W.D. et al. Canadian Association of gastroenterology clinical practice guideline on the management of bile acid diarrhea // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2020. — V. 18. — P. 24–41.e1. DOI: 10.1016/j.cgh.2019.08.062
5. Mottacki N., Simrén M., Bajor A. Review article: bile acid diarrhoea — pathogenesis, diagnosis and management // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2016. — V. 43 (8). — P. 884–898. DOI: 10.1111/apt.13570
6. Thomas J.P., Modos D., Rushbrook S.M. et al. The emerging role of bile acids in the pathogenesis of inflammatory bowel disease // Front. Immunol. — 2022. — V. 13. 829525. DOI: 10.3389/fimmu.2022.829525
7. Chang C., Jiang J., Sun R. et al. Downregulation of serum and distal ileum fibroblast growth factor19 in bile acid diarrhea patients // Dig. Dis. Sci. — 2021. DOI: 10.1007/s10620-021-07042-x
8. Marasco G., Cremon C., Barbaro M.R. et al. Pathophysiology and clinical management of bile acid diarrhea // J. Clin. Med. — 2022. — V. 11 (11). — P. 3102. DOI: 10.3390/jcm11113102
9. Schumacher J.D., Guo G.L. Pharmacologic modulation of bile Acid-FXR-FGF15/FGF19 pathway for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis // Exp. Pharmacol. — 2019. — V. 256. — P. 325–357. DOI: 10.1007/164_2019_228
10. Piglionica M., Cariello M., Moschetta A. The gut-liver axis in hepatocarcinoma: a focus on the nuclear receptor FXR and the enterokine FGF19 // Opin. Pharmacol. — 2018. — V. 43. — P. 93–98. DOI: 10.1016/j.coph.2018.08.005
11. Walters J.R.F., Tasleem A.M., Omer O.S. et al. A new mechanism for bile acid diarrhea: defective feedback inhibition of bile acid biosynthesis // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2009. — V. 7. — P. 1189–1194. DOI: 10.1016/j.cgh.2009.04.024
12. Wilson A., Almousa A., Teft W.A., Kim R.B. Attenuation of bile acid-mediated FXR and PXR activation in patients with crohn’s disease // Sci. Rep. — 2020. — V. 10. — P. 1866. DOI: 10.1038/s41598-020-58644-w
13. Duboc H., Rajca S., Rainteau D. et al. Connecting dysbiosis, bile-acid dysmetabolism and gut inflammation in inflammatory bowel diseases // Gut. — 2013. — V. 62. — P. 531–539. DOI: 10.1136/gutjnl-2012-302578
14. Van den Bossche L., Borsboom D. et al. Tauroursodeoxycholic acid protects bile acid homeostasis under inflammatory conditions and dampens crohn’s disease-like ileitis // Lab. Investig. J. Tech. Methods Pathol. — 2017. — V. 97. — P. 519–529. DOI: 10.1038/labinvest.2017.6
15. Johnston I.M., Nolan J.D., Pattni S.S. et al. Characterizing factors associated with differences in FGF19 blood levels and synthesis in patients with primary bile acid diarrhea // Am. J. Gastroenterol. — 2016. — V. 111. — P. 423–432.
16. Wingender G., Sag D., Kronenberg M. NKT10 cells: a novel iNKT cell subset // Oncotarget. — 2015. — V. 6. — P. 26552–26553. DOI: 10.18632/oncotarget.5270
17. Schote A.B., Turner J.D., Schiltz J. et al. Nuclear receptors in human immune cells: expression and correlations // Immunol. — 2007. — V. 44. — P. 1436–1445. DOI: 10.1016/j.molimm.2006.04.021
18. Fiorucci S., Biagioli M., Zampella A., Distrutti E. Bile acids activated receptors regulate innate immunity // Immunol. — 2018. — V. 9. — P. 1853. DOI: 10.3389/fimmu.2018.01853
19. Massafra V., Ijssennagger N., Plantinga M. et al. Splenic dendritic cell involvement in FXR-mediated amelioration of DSS colitis // Biophys. Acta BBA — Mol. Basis Dis. — 2016. — V. 1862. — P. 166–173. DOI: 10.1016/j.bbadis.2015.11.001
20. Walters J.R.F., Tasleem A.M., Omer O.S., Brydon W.G., Dew T., le Roux C.W. A new mechanism for bile acid diarrhea: defective feedback inhibition of bile acid biosynthesis // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2009. — V. 7. — P. 1189–1194.
21. Soldavini J., Kaunitz J.D. Pathobiology and potential therapeutic value of intestinal short-chain fatty acids in gut inflammation and obesity // Dig. Dis. Sci. — 2013. — V. 58. — P. 2756–2766. DOI: 10.1007/s10620-013-2744-4
22. Ridlon J.M., Kang D.J., Hylemon P.B. Metabolism of oxo-bile acids and characterization of recombinant 12α-hydroxysteroid dehydrogenases from bile acid 7α-dehydroxylating human gut bacteria // Environ. Microbiol. — 2018. — V. 84. e00235–18. DOI: 10.1128/AEM.00235-18
23. Das P., Marcišauskas S., Ji B., Nielsen J. Metagenomic analysis of bile salt biotransformation in the human gut microbiome // BMC Genomics. — — V. 20. — P. 517. DOI: 10.1186/s12864-019-5899-3
24. Guzior D.V., Quinn R.A. Review: microbial transformations of human bile acids // — 2021. — V. 9. — P. 140. DOI: 10.1186/s40168-021-01101-1
25. Sayin S.I., Wahlström A., Felin J. et al. Gut microbiota regulates bile acid metabolism by reducing the levels of tauro-beta-muricholic acid, a naturally occurring FXR antagonist // Cell. Metab. — 2013. — V. 17. — P. 225–235. DOI: 10.1016/j.cmet.2013.01.003
26. Farrugia A., Arasaradnam R. Bile acid diarrhoea: pathophysiology, diagnosis and management // Front. Gastroenterol. — 2020. — V. 12 (6). — P. 500–507. DOI: 10.1136/flgastro-2020-101436
27. Larabi A.B., Masson H.L.P., Bäumler A.J. Bile acids as modulators of gut microbiota composition and function // Gut. Microbes. — 2023. — V. 15 (1). 2172671. DOI: 10.1080/19490976.2023.2172671
28. Camilleri M., Carlson P., BouSaba J. et al. Comparison of biochemical, microbial and mucosal mRNA expression in bile acid diarrhoea and irritable bowel syndrome with diarrhea // — 2023. — V. 72. — P. 54–65. DOI: 10.1136/gutjnl-2022-327471
29. Perwaiz S., Mignault D., Tuchweber B., Yousef I.M. Rapid and improved method for the determination of bile acids in human feces using MS // Lipids. — 2002. — V. 37 (11). — P. 1093–1100. DOI: 10.1007/s11745-002-1005-0
30. Baumgartner M., Lang M., Holley H. et al. mucosal biofilms are an endoscopic feature of irritable Bowel syndrome and ulcerative colitis // Gastroenterology. — 2021. — V. 161 (4). — P. 1245–1256.e20. DOI: 10.1053/j.gastro.2021.06.024
31. Zhan K., Zheng H., Li J., Wu H. et al. Gut microbiota-bile acid crosstalk in diarrhea-irritable Bowel syndrome // Biomed. Res. Int. — 2020. — V. 2020. 3828249. DOI: 10.1155/2020/3828249
32. Dior M., Delagrèverie H., Duboc H. et al. Interplay between bile acid metabolism and microbiota in irritable bowel syndrome // Motil. — 2016. — V. 28. — P. 1330–1340.
33. Sadowski D.C., Camilleri M., Chey W.D. et al. Canadian Association of gastroenterology clinical practice guideline on the management of bile acid diarrhea // Gastroenterol. Hepatol. — 2020. — V. 18 (1). — P. 24-41.e1. DOI: 10.1016/j.cgh.2019.08.062
34. Sauter G.H., Münzing W., von Ritter C. et al. Bile acid malabsorption as a cause of chronic diarrhea: diagnostic value of 7alpha-hydroxy-4-cholesten-3-one in serum // Dis. Sci. — 1999. — V. 44. — P. 14–19.
35. Borup C., Vinter-Jensen L., Jørgensen S.P.G. et al. Prospective comparison of diagnostic tests for bile acid diarrhoea // Pharmacol. Ther. — 2024. — V. 59 (1). — P. 39–50. DOI: 10.1111/apt.17739
36. Kurien M., Evans K.E., Leeds J.S. et al. Bile acid malabsorption: An under-investigated differential diagnosis in patients presenting with diarrhea predominant irritable bowel syndrome type symptoms // J. Gastroenterol. — 2011. — V. 46 (7-8). — P. 818–822. DOI: 10.3109/00365521.2011.574728
37. Sciarretta G., Fagioli G., Furno A. 75Se HCAT test in the detection of bile acid malabsorption in functional diarrhea and its correlation with small bowel transit // Gut. — 1987. — V. 28. — P. 970–975.
38. Riemsma R.. Al M., Corro Ramos I. SeHCAT [tauroselcholic (selenium-75) acid] for the investigation of bile acid malabsorption and measurement of bile acid pool loss: a systematic review and cost-effectiveness analysis // Health Technol. Assess. — 2013. — V. 17. — P. 1–236.
39. Reid F., Peacock J., Coker B. A multicenter prospective study to investigate the diagnostic accuracy of the SeHCAT test in measuring bile acid malabsorption: research protocol // JMIR Res. Protoc. — 2016. — V. 5. — P. e13. DOI: 10.2196/resprot.4467
40. Wedlake L., A’Hern R., Russell D. Systematic review: the prevalence of idiopathic bile acid malabsorption as diagnosed by SeHCAT scanning in patients with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2009. — V. 30 (7). — P. 707–717. DOI: 10.1111/j.1365-2036.2009.04081
41. Camilleri M. BAD on the runs: improved diagnosis of idiopathic bile acid diarrhea // Dig. Dis. Sci. — 2021. DOI: 10.1007/s10620-021-07044-9
42. Montagnani M., Love M.W., Rossel P. et al. Absence of dysfunctional ileal sodium-bile acid cotransporter gene mutations in patients with adult-onset idiopathic bile acid malabsorption // Scand. J. Gastroenterol. — 2001. — V. 36. — P. 1077–1080. DOI:1080/003655201750422693
43. Новикова В.П., Белоусова Л.Н. Хологенная диарея: от диагноза к лечению // Вопросы детской диетологии. — 2020. — V. 18 (5). — P. 36–41. DOI: 10.20953/1727-5784-2020-5-36-41
44. Vijayvargiya P., Camilleri M., Carlson P. et al. Effects of colesevelam on bowel symptoms, biomarkers, and colonic mucosal gene expression in patients with bile acid diarrhea in a randomized trial // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2020. — V. 18. — P. 2962–2970.e6.
45. Beigel F., Teich N., Howaldt S. et al. Colesevelam for the treatment of bile acid malabsorption-associated diarrhea in patients with Crohn’s disease: A randomized, double-blind, placebo-controlled study // Crohn’s Colitis. — 2014. — V. 8 (11). — P. 1471–1479. DOI: 10.1016/j.crohns.2014.05.009
46. Borup C., Vinter-Jensen L., Jørgensen S.P.G. et al. Efficacy and safety of colesevelam for the treatment of bile acid diarrhoea: a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 4 clinical trial // Lancet Gastroenterol. Hepatol. — — V. 8. — P. 321–331. DOI: 10.1016/S2468-1253(22)00401-0
47. Kamar F.B., McQuillan R.F. Hyperchloremic metabolic acidosis due to cholestyramine: a case report and literature review // Case Rep. Nephrol. — 2015. — V. 2015. 309791. DOI: 10.1155/2015/309791
48. Walters J.R.F., Johnston I.M., Nolan J.D. et al. The response of patients with bile acid diarrhoea to the farnesoid X receptor agonist obeticholic acid // Pharmacol. Ther. — 2014. — V.41. — P. 54–64. DOI: 10.1111/apt.12999
49. Mroz M.S., Keating N., Ward J.B. et al. Farnesoid X receptor agonists attenuate colonic epithelial secretory function and prevent experimental diarrhoea in vivo // —2013. — V. 63. — P. 808–817. DOI: 10.1136/gutjnl-2013-305088
50. Solis A.G., Klapholz M., Zhao J., Levy M. The bidirectional nature of microbiome-epithelial cell interactions // Opin. Microbiol. —2020. — V. 56. — P. 45–51. DOI: 10.1016/j.mib.2020.06.007

REFERENCES

1. Hofmann A.F., Small D. Detergent properties of bile salts: correlation with physiological function. Annu. Rev. Med, 1967, vol. 18, pp. 333-376.
2. Vijayvargiya P., Camilleri M. Current practice in the diagnosis of bile acid diarrhea. Gastroenterology, 2019, vol. 156 (5), pp. 1233-1238. DOI: 10.1053/j.gastro.2018.11.069
3. Wedlake L., A’Hern R., Russell D. et al. Systematic review: The prevalence of idiopathic bile acid malabsorption as diagnosed by SeHCAT scanning in patients with diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome. Aliment. Pharmacol. Ther, 2009, vol. 30, p. 707-717. DOI: 10.1111/j.1365-2036.2009.04081
4. Sadowski D.C., Camilleri M., Chey W.D. et al. Canadian Association of gastroenterology clinical practice guideline on the management of bile acid diarrhea. Clin. Gastroenterol. Hepatol, 2020, vol. 18, pp. 24-41.e1. DOI: 10.1016/j.cgh.2019.08.062
5. Mottacki N., Simrén M., Bajor A. Review article: bile acid diarrhoea — pathogenesis, diagnosis and management. Aliment. Pharmacol. Ther, 2016, vol. 43 (8), pp. 884-898. DOI: 10.1111/apt.13570
6. Thomas J.P., Modos D., Rushbrook S.M. et al. The emerging role of bile acids in the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Front. Immunol, 2022, vol. 13. 829525. DOI: 10.3389/fimmu.2022.829525
7. Chang C., Jiang J., Sun R. et al. Downregulation of serum and distal ileum fibroblast growth factor19 in bile acid diarrhea patients. Dig. Dis. Sci, 2021. DOI: 10.1007/s10620-021-07042-x
8. Marasco G., Cremon C., Barbaro M.R. et al. Pathophysiology and clinical management of bile acid diarrhea. J. Clin. Med, 2022, vol. 11 (11), p. 3102. DOI: 10.3390/jcm11113102
9. Schumacher J.D., Guo G.L. Pharmacologic modulation of bile Acid-FXR-FGF15/FGF19 pathway for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis. Handb. Exp. Pharmacol, 2019, vol. 256, pp. 325-357. DOI: 10.1007/164_2019_228
10. Piglionica M., Cariello M., Moschetta A. The gut-liver axis in hepatocarcinoma: a focus on the nuclear receptor FXR and the enterokine FGF19. Curr. Opin. Pharmacol, 2018, vol. 43, pp. 93-98. DOI: 10.1016/j.coph.2018.08.005
11. Walters J.R.F., Tasleem A.M., Omer O.S. et al. A new mechanism for bile acid diarrhea: defective feedback inhibition of bile acid biosynthesis. Clin. Gastroenterol. Hepatol, 2009, vol. 7, pp. 1189-1194. DOI: 10.1016/j.cgh.2009.04.024
12. Wilson A., Almousa A., Teft W.A., Kim R.B. Attenuation of bile acid-mediated FXR and PXR activation in patients with crohn’s disease. Sci. Rep, 2020, vol. 10, p. 1866. DOI: 10.1038/s41598-020-58644-w
13. Duboc H., Rajca S., Rainteau D. et al. Connecting dysbiosis, bile-acid dysmetabolism and gut inflammation in inflammatory bowel diseases. Gut, 2013, vol. 62, pp. 531-539. DOI: 10.1136/gutjnl-2012-302578
14. Van den Bossche L., Borsboom D. et al. Tauroursodeoxycholic acid protects bile acid homeostasis under inflammatory conditions and dampens crohn’s disease-like ileitis. Lab. Investig. J. Tech. Methods Pathol 2017, vol. 97, pp. 519-529. DOI: 10.1038/labinvest.2017.6
15. Johnston I.M., Nolan J.D., Pattni S.S. et al. Characterizing factors associated with differences in FGF19 blood levels and synthesis in patients with primary bile acid diarrhea. Am. J. Gastroenterol, 2016, vol. 111, pp. 423-432.
16. Wingender G., Sag D., Kronenberg M. NKT10 cells: a novel iNKT cell subset. Oncotarget. — 2015. — vol. 6. — pp. 26552-26553. DOI: 10.18632/oncotarget.5270
17. Schote A.B., Turner J.D., Schiltz J. et al. Nuclear receptors in human immune cells: expression and correlations. Mol. Immunol. — 2007. — vol. 44. — pp. 1436-1445. DOI: 10.1016/j.molimm.2006.04.021
18. Fiorucci S., Biagioli M., Zampella A., Distrutti E. Bile acids activated receptors regulate innate immunity. Front. Immunol, 2018, vol. 9, p. 1853. DOI: 10.3389/fimmu.2018.01853
19. Massafra V., Ijssennagger N., Plantinga M. et al. Splenic dendritic cell involvement in FXR-mediated amelioration of DSS colitis. Biochim. Biophys. Acta BBA — Mol. Basis Dis, 2016, vol. 1862, pp. 166-173. DOI: 10.1016/j.bbadis.2015.11.001
20. Walters J.R.F., Tasleem A.M., Omer O.S., Brydon W.G., Dew T., le Roux C.W. A new mechanism for bile acid diarrhea: defective feedback inhibition of bile acid biosynthesis. Clin. Gastroenterol. Hepatol, 2009, vol. 7. — pp. 1189-1194.
21. Soldavini J., Kaunitz J.D. Pathobiology and potential therapeutic value of intestinal short-chain fatty acids in gut inflammation and obesity. Dig. Dis. Sci, 2013, vol. 58, p. 2756-2766. DOI: 10.1007/s10620-013-2744-4
22. Ridlon J.M., Kang D.J., Hylemon P.B. Metabolism of oxo-bile acids and characterization of recombinant 12α-hydroxysteroid dehydrogenases from bile acid 7α-dehydroxylating human gut bacteria. Appl. Environ. Microbiol, 2018, vol. 84. e00235-18. DOI: 10.1128/AEM.00235-18
23. Das P., Marcišauskas S., Ji B., Nielsen J. Metagenomic analysis of bile salt biotransformation in the human gut microbiome. BMC Genomics, 2019, vol. 20, p. 517. DOI: 10.1186/s12864-019-5899-3
24. Guzior D.V., Quinn R.A. Review: microbial transformations of human bile acids. Microbiome, 2021, vol. 9, p. 140. DOI: 10.1186/s40168-021-01101-1
25. Sayin S.I., Wahlström A., Felin J. et al. Gut microbiota regulates bile acid metabolism by reducing the levels of tauro-beta-muricholic acid, a naturally occurring FXR antagonist. Cell. Metab, 2013, vol. 17, pp. 225–235. DOI: 10.1016/j.cmet.2013.01.003
26. Farrugia A., Arasaradnam R. Bile acid diarrhoea: pathophysiology, diagnosis and management. Front. Gastroenterol, 2020, vol. 12 (6), pp. 500-507. DOI: 10.1136/flgastro-2020-101436
27. Larabi A.B., Masson H.L.P., Bäumler A.J. Bile acids as modulators of gut microbiota composition and function. Gut. Microbes, 2023, vol. 15 (1). 2172671. DOI: 10.1080/19490976.2023.2172671
28. Camilleri M., Carlson P., BouSaba J. et al. Comparison of biochemical, microbial and mucosal mRNA expression in bile acid diarrhoea and irritable bowel syndrome with diarrhea. Gut, 2023, vol. 72, pp. 54-65. DOI: 10.1136/gutjnl-2022-327471
29. Perwaiz S., Mignault D., Tuchweber B., Yousef I.M. Rapid and improved method for the determination of bile acids in human feces using MS. Lipids, 2002, vol. 37 (11), pp. 1093-1100. DOI: 10.1007/s11745-002-1005-0
30. Baumgartner M., Lang M., Holley H. et al. mucosal biofilms are an endoscopic feature of irritable Bowel syndrome and ulcerative colitis. Gastroenterology, 2021, vol. 161 (4), pp. 1245-1256.e20. DOI: 10.1053/j.gastro.2021.06.024
31. Zhan K., Zheng H., Li J., Wu H. et al. Gut microbiota-bile acid crosstalk in diarrhea-irritable Bowel syndrome. Biomed. Res. Int, 2020, vol. 2020. 3828249. DOI: 10.1155/2020/3828249
32. Dior M., Delagrèverie H., Duboc H. et al. Interplay between bile acid metabolism and microbiota in irritable bowel syndrome. Neurogastroenterol. Motil, 2016, vol. 28, pp. 1330–1340.
33. Sadowski D.C., Camilleri M., Chey W.D. et al. Canadian Association of gastroenterology clinical practice guideline on the management of bile acid diarrhea. Clin. Gastroenterol. Hepatol, 2020, vol. 18 (1), pp. 24-41.e1. DOI: 10.1016/j.cgh.2019.08.062
34. Sauter G.H., Münzing W., von Ritter C. et al. Bile acid malabsorption as a cause of chronic diarrhea: diagnostic value of 7alpha-hydroxy-4-cholesten-3-one in serum. Dig. Dis. Sci, 1999, vol. 44, pp. 14-19.
35. Borup C., Vinter-Jensen L., Jørgensen S.P.G. et al. Prospective comparison of diagnostic tests for bile acid diarrhoea. Aliment. Pharmacol. Ther, 2024, vol. 59 (1), pp. 39–50. DOI: 10.1111/apt.17739
36. Kurien M., Evans K.E., Leeds J.S. et al. Bile acid malabsorption: An under-investigated differential diagnosis in patients presenting with diarrhea predominant irritable bowel syndrome type symptoms. Scand. J. Gastroenterol, 2011, vol. 46 (7-8), pp. 818-822. DOI: 10.3109/00365521.2011.574728
37. Sciarretta G., Fagioli G., Furno A. 75Se HCAT test in the detection of bile acid malabsorption in functional diarrhea and its correlation with small bowel transit. Gut, 1987, vol. 28, pp. 970-975.
38. Riemsma R. Al M., Corro Ramos I. SeHCAT [tauroselcholic (selenium-75) acid] for the investigation of bile acid malabsorption and measurement of bile acid pool loss: a systematic review and cost-effectiveness analysis. Health Technol. Assess, 2013, vol. 17, pp. 1-236.
39. Reid F., Peacock J., Coker B. A multicenter prospective study to investigate the diagnostic accuracy of the SeHCAT test in measuring bile acid malabsorption: research protocol. JMIR Res. Protoc, 2016, vol. 5, p. e13. DOI: 10.2196/resprot.4467
40. Wedlake L., A’Hern R., Russell D. Systematic review: the prevalence of idiopathic bile acid malabsorption as diagnosed by SeHCAT scanning in patients with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome. Aliment. Pharmacol. Ther, 2009, vol. 30 (7), pp. 707-717. DOI: 10.1111/j.1365-2036.2009.04081
41. Camilleri M. BAD on the runs: improved diagnosis of idiopathic bile acid diarrhea. Dig. Dis. Sci, 2021. DOI: 10.1007/s10620-021-07044-9
42. Montagnani M., Love M.W., Rossel P. et al. Absence of dysfunctional ileal sodium-bile acid cotransporter gene mutations in patients with adult-onset idiopathic bile acid malabsorption. Scand. J. Gastroenterol, 2001, vol. 36, pp. 1077-1080. DOI: 10.1080/003655201750422693
43. Novikova V.P., Belousova L.N. Chologenic diarrhea: from diagnosis to treatment. Voprosy detskoy dietologii, 2020, vol. 18 (5), pp. 36-41 (in Russ.). DOI: 10.20953/1727-5784-2020-5-36-41
44. Vijayvargiya P., Camilleri M., Carlson P. et al. Effects of colesevelam on bowel symptoms, biomarkers, and colonic mucosal gene expression in patients with bile acid diarrhea in a randomized trial. Clin. Gastroenterol. Hepatol, 2020, vol. 18, pp. 2962-2970.e6.
45. Beigel F., Teich N., Howaldt S. et al. Colesevelam for the treatment of bile acid malabsorption-associated diarrhea in patients with Crohn’s disease: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. J. Crohn’s Colitis, 2014, vol. 8 (11), pp. 1471-1479. DOI: 10.1016/j.crohns.2014.05.009
46. Borup C., Vinter-Jensen L., Jørgensen S.P.G. et al. Efficacy and safety of colesevelam for the treatment of bile acid diarrhoea: a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 4 clinical trial. Lancet Gastroenterol. Hepatol, 2023, vol. 8, pp. 321-331. DOI: 10.1016/S2468-1253(22)00401-0
47. Kamar F.B., McQuillan R.F. Hyperchloremic metabolic acidosis due to cholestyramine: a case report and literature review. Case Rep. Nephrol, 2015, vol. 2015. 309791. DOI: 10.1155/2015/309791
48. Walters J.R.F., Johnston I.M., Nolan J.D. et al. The response of patients with bile acid diarrhoea to the farnesoid X receptor agonist obeticholic acid. Aliment. Pharmacol. Ther, 2014, vol. 41, pp. 54-64. DOI: 10.1111/apt.12999
49. Mroz M.S., Keating N., Ward J.B. et al. Farnesoid X receptor agonists attenuate colonic epithelial secretory function and prevent experimental diarrhoea in vivo. Gut, 2013, vol. 63, pp. 808-817. DOI: 10.1136/gutjnl-2013-305088
50. Solis A.G., Klapholz M., Zhao J., Levy M. The bidirectional nature of microbiome-epithelial cell interactions. Curr. Opin. Microbiol, 2020, vol. 56, pp. 45-51. DOI: 10.1016/j.mib.2020.06.007