УДК 616.1

Н.Р. МУХАМАДЕЕВА, О.В. КАЧЕМАЕВА, Р.М. ГАЛИМОВА, И.В. БУЗАЕВ, А.В. САМОРОДОВ, Н.Ш. ЗАГИДУЛЛИН

 Башкирский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Уфа

Контактная информация:

Мухамадеева Наиля Рифхатовна — аспирант кафедры пропедевтики внутренних болезней

Адрес: 450076, г. Уфа, ул. Заки Валиди, 32., тел.: +7-963-235-16-18, e-mail: ishtu2013@yandex.ru

В развитых странах сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), такие как атеросклероз и ишемическая болезнь сердца (ИБС), являются одними из самых распространенные заболеваний и одной из главных причин в структуре смертности. Болезнь Паркинсона (БП) — второе по распространенности нейродегенеративное заболевание. Исследования показывают, что около 80% пациентов с БП имеют сопутствующие ССЗ, при этом необходимость в их ранней диагностике и лечении часто недооценивается. Сердечно-сосудистые заболевания могут развиваться у пациентов с БП на ранних стадиях и прогрессировать с течением времени. Некоторые из проявлений ССЗ также можно расценивать как недвигательные проявления БП. Однако связь между БП и кардиоцереброваскулярными заболеваниями остается предметом дискуссий.

Механизмы, связывающие атеросклероз и ИБС с болезнью Паркинсона, могут включать хроническое воспаление и окислительный стресс. Воспалительные маркеры, такие как С-реактивный белок и интерлейкины, играют ключевую роль в прогрессировании ССЗ и БП. Окислительный стресс также считается важным фактором в патогенезе нейродегенерации при БП. Генетические исследования выявляют связь между генами, связанными с БП и ССЗ. Некодирующие микроРНК (miRNAs) могут влиять на регуляцию генов, связанных с этими состояниями.

Дальнейшие исследования необходимы для более глубокого понимания механизмов взаимного влияния ССЗ и БП друг на друга для улучшения диагностики и создания персонализированных методов лечения.

Ключевые слова: сердечно-сосудистые заболевания, факторы риска, болезнь Паркинсона, биомаркеры.

 

N.R. MUKHAMADEEVA, O.V. KACHEMAEVA, R.M. GALIMOVA, I.V. BUZAEV, A.V. SAMORODOV, N.SH. ZAGIDULLIN

 Bashkir State Medical University, Ufa

Relationship between cardiovascular diseases and Parkinson’s disease: from risk factors to new biological markers

 Contact details:

Mukhamadeeva N.R. — postgraduate student of the Department of Internal Medicine

Address: 32 Zaki Validi St., 450076 Ufa, Russian Federation, tel.: +7-963-235-16-18, e-mail: ishtu2013@yandex.ru

Atherosclerosis and ischemic heart disease (IHD) are among the most common diseases and the leading causes of death in developed countries. Parkinson’s disease (PD) is the second most prevalent neurodegenerative disorder. Research show that approximately 80% of PD patients have cardiovascular diseases, while the need for their early diagnosis and treatment is often underestimated. Some manifestations of CVD may be regarded as non-motor manifestations of PD. However, the connection between PD and cardiocerebrovascular diseases remains controversial. The mechanisms linking atherosclerosis and IHD with PD may include chronic inflammation and oxidative stress. Inflammatory markers such as C-reactive protein and interleukins play a crucial role in the progression of these diseases. Oxidative stress is also considered an important factor in the pathogenesis of neurodegeneration in PD. Genetic studies reveal a relationship between genes associated with PD and cardiovascular diseases. Non-coding microRNAs (miRNAs) may also influence regulation of genes related to these conditions. Further research is necessary to better understand the mechanisms of interaction between CVD and Parkinson’s disease, which could lead to improved diagnostics and the development of personalized treatment methods.

Key words: cardiovascular diseases, risk factors, Parkinson’s disease, biomarkers.

 

Болезнь Паркинсона (БП) — второе по распространенности нейродегенеративное заболевание после болезни Альцгеймера, которое встречается у 3% населения младше 65 лет и у 5% людей старше 85 лет. Эта патология диагностируется в два раза чаще у мужчин, однако уровень смертности выше среди женщин [1]. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) характеризуется наличием атеросклеротических бляшек в коронарных артериях сердца. Распространенность этого заболевания значительно возросла за последние годы, составляя более 7 млн смертей в год. В настоящее время ИБС является самой частой причиной смерти в развитых странах [2]. Ранее ряд клинических синдромов при сердечно-сосудистой патологии не рассматривался как немоторное проявление БП, однако на сегодняшний день накапливаются данные, подтверждающие тесную взаимосвязь между этими заболеваниями [3]. Около 80% пациентов с БП страдают от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), что подчеркивает значимость выявления и лечения кардиологических заболеваний у этих пациентов [4]. Общенациональное когортное исследование, проведенное в Южной Корее с участием 5259 пациентов с БП, показало, что у пациентов с БП наблюдается значительно более высокий риск развития инфаркта миокарда (ИМ) по сравнению с контрольной группой [5]. Систематический обзор, проведенный Chua S.K.K. et al. (2022), объединил данные трех когортных исследований и двух исследований случай-контроль, посвященных связи между БП и ИБС. Результаты показали статистически значимую связь между этими заболеваниями в когортных исследованиях, в то время как в исследованиях «случай-контроль» такая связь выявлена не была [6].

В данной статье рассматриваются механизмы, которые могут объяснить взаимосвязь ССЗ и БП, что может помочь в ранней диагностике и персонализированном лечении пациентов.

Взаимосвязь сердечно-сосудистых заболеваний и болезни Паркинсона: общая характеристика

Взаимосвязь между сердечно-цереброваскулярными заболеваниями и болезнью Паркинсона остается противоречивой. Наиболее частыми кардио-цереброваскулярными событиями у пациентов с БП являются ишемический инсульт, ИБС, ортостатическая гипотензия (ОГ), нарушение вариабельности сердечного ритма, структурные изменения миокарда, аритмии, вегетативная (симпатическая) денервация сердца, сердечная недостаточность (СН) [4, 7, 8].

Хотя факторы сердечно-сосудистого риска связаны с повышенным риском сердечно-сосудистых событий у пациентов с БП, существуют противоречивые данные относительно их влияния на прогрессирование самой БП. Некоторые исследования показывают, что управление факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний не может значительно замедлить клиническое прогрессирование специфических двигательных симптомов БП или ухудшение когнитивных функций. Однако вегетативная дисфункция и другие сердечно-сосудистые проблемы могут существенно влиять на качество жизни и общий прогноз пациентов с БП [9].

Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что пациенты, перенесшие ишемический инсульт, имеют более высокий риск развития болезни Паркинсона. В исследовании долгосрочного влияния ишемического инсульта на патогенез болезни Паркинсона в анимальной модели острого ишемического повреждения головного мозга за счет временной окклюзии средней мозговой артерии у мышей было установлено постоянное увеличение агрегации α-синуклеина, его отложение в нейронах и поздняя гибель дофаминергических нейронов черной субстанции, с появлением и нарастанием паркинсонических симптомов в течение 360 дней после проведения вмешательства. У контрольных животных, перенесших ложную операцию без окклюзии средней мозговой артерии, не было обнаружено признаков паркинсонизма или других неврологических нарушений. Результаты исследования устанавливают механистическую связь между ишемическим инсультом и риском развития болезни Паркинсона и предлагают продолжить наблюдения [10].

Ряд работ демонстрирует обратную взаимосвязь между наличием сердечно-сосудистых заболеваний и риском возникновения БП. Некоторые факторы риска ССЗ, такие как курение и повышенный уровень холестерина, связаны со снижением риска болезни Паркинсона. В исследовании Sundbøll J. et al. изучен риск возникновения болезни Паркинсона и вторичного паркинсонизма в течение 1 года после развития сосудистой катастрофы у лиц, перенесших ИМ. Проводилась оценка данных общенационального группового исследования медицинских регистров за период с 1996 по 2016 г. Выявлено 181 994 пациента с ИМ и 909 970 членов соответствующей когорты сравнения (средний возраст 71 год; 62% мужчины). После 21 года наблюдения в когорте пациентов с ИМ кумулятивная заболеваемость болезнью Паркинсона в течение года составила 0,9%, а заболеваемость вторичным паркинсонизмом — 0,1%. По сравнению с общей популяцией, ИМ был связан со снижением риска болезни Паркинсона (aHR, 0,80; 95% ДИ, 0,73–0,87) и вторичного паркинсонизма (aHR, 0,72; 95% ДИ, 0,54–0,94). В результате сделаны выводы, что наличие ИМ было связано со снижением риска болезни Паркинсона на 20% и риска вторичного паркинсонизма на 28% [11].

Пациенты с БП принадлежат группе риска в отношении внезапной сердечной смерти, вследствие тяжелых нарушений проведения, желудочковых аритмий, развития кардиомиопатии [12, 13].

Хроническое системное воспаление

Исследования последних лет акцентируют внимание на роль системного и локального воспаления в инициации и прогрессировании БП и ИБС, а также на общих биомаркерах воспаления. Воспаление играет ключевую роль на всех стадиях атеросклероза, являющегося основным процессом, лежащим в основе ИБС. Такие биомаркеры, как C-реактивный белок (СРБ), интерлейкины (например, IL-1β, IL-6), фактор некроза опухолей альфа (TNF-α) и молекулы сосудисто-клеточной адгезии (VCAM-1), участвуют в прогрессировании воспаления. Исследование CANTOS показало, что блокирование IL-1β снижает риск сердечно-сосудистых событий, что подтверждает центральную роль воспаления в ИБС [14]. У пациентов с БП наблюдается активация микроглии и увеличение уровня провоспалительных цитокинов, таких как IL-6 и TNF-α. Эти маркеры воспаления коррелируют с повреждением дофаминергических нейронов. Более того, системное воспаление, связанное с хроническими заболеваниями, такими как атеросклероз и ИБС, может усиливать нейродегенеративные процессы в ЦНС, что указывает на общие патофизиологические механизмы [15]. Терапия, направленная на снижение воспаления, например с помощью ингибиторов цитокинов, может быть перспективной для лечения данных заболеваний.

Окислительный стресс

Все больше данных указывает на окислительный стресс (ОС) как ключевой фактор сложного дегенеративного каскада, лежащего в основе дофаминергической нейродегенерации при всех формах БП [16]. ОС развивается при нарушении регуляции окислительно-восстановительных реакций в клетках головного мозга, когда продукция активных форм кислорода (АФК) превышает способность клеток к их нейтрализации с помощью эндогенных антиоксидантных ферментов и молекулярных шаперонов. Сам по себе ОС не является патологией. Повреждение нейронов опосредовано накоплением АФК при дисбалансе окислительно-восстановительных реакций [17]. Хотя АФК являются важными сигнальными молекулами, регулирующими физиологическую транскрипцию генов и взаимодействие белков, их накопление может привести к окислительному повреждению липопротеинов (ЛП), дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и рибонуклеиновой кислоты (РНК). Эффекты АФК зависят от их субклеточного расположения и продолжительности воздействия, что может привести к нарушению функции нейронов и их структурной целостности. При превышении порога ОС, это повреждение может стать необратимым [18]. Важно отметить, что полученные данные указывают на то, что ОС возникает на начальных стадиях БП еще до значительного уменьшения количества нейронов. Таким образом, неконтролируемый синтез АФК может выступать не как вторичный ответ на прогрессирующую нейродегенерацию, а как потенциальный причинный фактор гибели дофаминергических нейронов [19].

Окислительный стресс играет важную роль в развитии атеросклероза и ИБС. Дисбаланс между прооксидантами и антиоксидантами в организме приводит к окислению ЛП, особенно липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), что является ключевым этапом в патогенезе атеросклероза. Одним из ферментов, участвующих в этом процессе, является миелопероксидаза (МПО), синтезируемая нейтрофилами и макрофагами. МПО, превращая перекись водорода в гипохлорит, катализирует окисление различных субстратов, включая ЛПНП. Окисленные формы ЛПНП обладают повышенной атерогенностью, что способствуют воспалению в стенках артерий. Это, в свою очередь, приводит к формированию и накоплению пенистых клеток — макрофагов, что ускоряет прогрессирование атеросклероза и увеличивает риск развития ИБС [20].

Параоксоназа 1 (ПОН1) является важным ферментом антиоксидантной системы, обладающим антиатерогенными свойствами [21]. Этот фермент играет ключевую роль в защите как липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), так и ЛПНП от окислительного повреждения. ПОН1 синтезируется клетками печени и затем связывается с ЛПВП. ПОН1 способствует гидролизу окисленных фосфолипидов и липидных перекисей — продуктов ОС, тем самым выполняет ангиопротективную функцию [22]. Известно, что низкие уровни ПОН1 в сыворотке крови были связаны с повышенным риском развития ИБС [23]. Исследование Bacchetti et al. (2021) демонстрирует более высокие уровни МПО и ПОН1 у пациентов с известными атеросклеротическими заболеваниями [24].

Генетические факторы

Наличие взаимосвязи между БП и сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями подтверждаются данными больших исследований, применивших методы менделевской рандомизации и полигеномного поиска ассоциаций (genome-wide association studies, GWAS) для оценки взаимосвязи между геномными вариантами и фенотипическими признаками. Результаты нескольких крупных исследований с совокупной выборкой пациентов из 482 730 человек показали связь БП и с более высокой частотой развития ИБС (ОШ = 1,055, 95% ДИ 1,020–1,091, P = 0,001), инсульта (ИИ) (ОШ = 1,039, 95% ДИ 1,007–1,072, P = 0,014). Доказательств связи БП с другими сердечно-цереброваскулярными заболеваниями не выявлено [8, 25].

Оценка взаимосвязи ИИ и БП в двух крупных исследованиях, включивших 33 674 случаев БП и 40 585 случаев ИИ, продемонстрировала наличие связи БП и риском развития ИИ в целом (ОШ 1,04; 95% ДИ, 1,02-1,07; р = 0,0019), а также с риском развития кардиоэмболического подтипа ИИ (ОШ 1,11; 95% ДИ, 1,06–1,18; р = 0,0001) и атеросклеротического инсульта (ОШ 1,08; 95% ДИ 1,01–1,15; р = 0,034). При этом факт возникновения ИИ не повышал вероятность возникновения БП [26].

Большинство случаев БП (~95%) считаются спорадическими, то есть они возникают без явной генетической причины, являясь результатом взаимодействия генетической предрасположенности и факторов окружающей среды [27]. Накапливаются данные, свидетельствующие о значении ряда генов в патогенезе заболевания. Кроме того, белки семейства PARK, такие как α-синуклеин (PARK1), PARK2 (PARKIN), PINK1 (PARK6), PARK7 (DJ-1) и LRRK2 (PARK8), ассоциированы не только с БП, но и с ИБС. Белок PARK1, кодируемый геном SNCA, регулирует высвобождение нейротрансмиттеров и активность дофамина, а также связан с нарушением роста нейритов, усилением глиоза и митофагии. Участвуя в регуляции процессов ОС и воспаления, PARK1 может приводить к повреждению клеток эндотелия, образованию атеросклеротических бляшек и развитию ИБС. Кроме того, PARK1 способен инициировать процессы апоптоза в кардиомиоцитах, что снижает жизнеспособность миокарда и вызывает его дисфункцию [28]. PARK2 и PINK1 являются белками, которые участвуют в механизме убиквитинирования и отвечают за удаление поврежденных митохондрий из клеток, предотвращая их накопление, что способствует снижению повреждения как нейронов, так и кардиомиоцитов [29]. Исследования показывают, что мутация или дефицит PARK2 и PINK1 связаны с ухудшением способности кардиомиоцитов восстанавливаться после эпизодов ишемии [4,30,31]. PARK7, обнаруживаемый в митохондриях, обладает нейропротективными свойствами, защищая клетки от окислительного повреждения [32]. Клинически у пациентов с мутацией PARK7 при БП наблюдается раннее начало дискинезии, ригидности и тремора [33]. Кроме того, PARK7 обладает кардиопротективными эффектами в моделях ишемической реперфузии, острого инфаркта миокарда [34, 35].

В патогенез развития БП может вмешиваться нарушение обмена липидов. При исследовании 311 пациентов — носителей мутации в гене LRRK2 (ген leucine-rich repeat kinase 2, кодирующий белок дардарин; мутация ассоциирована с развитием наследственной формы БП с аутосомно-доминантным типом наследования) методами высокоэффективной жидкостной хроматографии-тандемной масс-спектрометрии крови и ликвора продемонстрировали выраженные нарушения обмена сфинголипидов и глицеролипидов [36, 37].

Таким образом, дальнейшее исследование генетических основ БП и ИБС может предоставить ценную информацию для улучшения диагностики, прогнозирования и разработки персонализированных методов лечения этих заболеваний.

Некодирующие микроРНК

В отличие от генов, кодирующих белки, число которых относительно стабильно с момента эволюции многоклеточности, количество некодирующих РНК (нкРНК) продолжает увеличиваться с ростом сложности организма. Это предполагает фундаментальную роль нкРНК в эволюции биологической сложности [38]. МикроРНК (миРНК) представляют собой небольшие нкРНК (около 22 нуклеотидов), которые участвуют в регуляции экспрессии генов. Они играют ключевую роль в различных биологических процессах, включая эмбриогенез, клеточную пролиферацию, дифференцировку и апоптоз, тем самым напрямую или косвенно. В базе данных miRBase аннотировано около 2500 человеческих миРНК [39]. Предполагается, что миРНК-205-5p и миРНК-6800-5p оказывают значительный протективный эффект при деменции, связанной с БП. Предыдущие исследования показали, что миРНК-205-5p напрямую регулирует экспрессию LRRK2, которая, как было доказано, вносит вклад в этиологию спорадической болезни Паркинсона [40]. Количественная ПЦР в реальном времени (qRT-PCR) и вестерн-блоттинг показали, что уровни экспрессии LRRK2 были повышены, а уровень миРНК-205-5p был снижен в среднем мозге мышей с БП. Это предполагает, что подавленная миРНК-205, вероятно, способствует повышению уровня белка LRRK2 в мозге пациентов со спорадической БП [41]. Результаты анализа ингибирования метилирования демонстрируют, что гипометилирование области промотора миРНК-205 эффективно подавляет экспрессию LRRK2 [42]. Уровень миРНК-6800 был значительно выше у L2NMC (носителей LRRK2 без манифестации заболевания), чем у L2PD (носителей LRRK2 с симптоматической БП), что подразумевает, что миРНК-6800 оказывает значительное протективное действие при БП [43]. Многочисленные исследования показали, что миРНК-192-5p играет ключевую роль в регуляции ОС, клеточной пролиферации, апоптоза и воспалительных реакций. Более того, сообщалось о его связи с такими заболеваниями нервной системы, как болезнь Альцгеймера, БП, боковой амиотрофический склероз, туберозный склероз, повреждение периферических нервов и депрессия [44]. Сообщалось, что миРНК-216a регулирует прогрессирование БП, модулируя ген Bax и ослабляя апоптоз нейронов. Таким образом, миРНК-216a может быть потенциальной мишенью для терапии БП [45]. Недавнее исследование показало, что миРНК-8069 обладает потенциалом в качестве раннего биомаркера прогрессирования БП [43].

МиРНК участвуют в развитии атеросклероза и ИБС через различные механизмы, такие как модуляция ангиогенеза (миРНК-92a-3p [46], миРНК-939 [47], миРНК-206 [48]), воспалительные реакции (миРНК-181a-5p, миРНК-181a-3p [49], миРНК-216a [50], миРНК-383-3p [51]), адгезия лейкоцитов (миРНК-21 [52], миРНК-25 [53]), а также модуляция активности гладкомышечных клеток сосудов (миРНК-574-5p [54]). Примечательно, что ряд миРНК влияют на различные аспекты этого процесса или на разные мишени в рамках одного процесса. Например, миРНК-206 регулирует экспрессию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), генов PIK3C2α, Akt и эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS), которые участвуют в ангиогенезе. Сигнатура миРНК может предсказывать возникновение осложнений, связанных с ИБС, таких как сердечная недостаточность [55].

Матриксные металлопротеиназы

В литературе существует концепция «паркинсонического сердца» как сердечно-сосудистой дисфункции у пациентов с БП, связанной не только с симпатической денервацией, но и с изменениями, происходящими на функциональном, структурном и молекулярном уровнях [6].

Болезнь Паркинсона и ИБС могут быть связаны через общий молекулярный механизм, в котором важную роль играют матриксные металлопротеиназы (ММП). ММП представляют собой семейство белков, ответственных за ремоделирование тканей и деградацию белков внеклеточного матрикса (ВМ). ММП играют важную роль в патогенезе атеросклероза и ИБС. С другой стороны, повреждение эндотелиальных клеток артерий при ИБС может дополнительно активировать ММП через высвобождение свободных радикалов и провоспалительных цитокинов [56]. Активация ММП способствует деградации ВМ и нарушению гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), что, в свою очередь, может активировать микроглию и способствовать нейродегенерации дофаминергических нейронов. Кроме того, активированные ММП могут вызывать изменения и агрегацию белка α-синуклеина, который является ключевым элементом в патогенезе БП [57].

Дисфункция автономной нервной системы

Наиболее часто встречающиеся сердечно-сосудистые нарушения у пациентов с БП связаны с вегетативной дизавтономией, тогда как структурные заболевания сердца у этой категории пациентов выявляются реже. Среди структурно-функциональных нарушений в работе сердца чаще всего встречаются гипертрофия миокарда левого желудочка, повышение давления в левом желудочке, концентрическое ремоделирование миокарда, диастолическая дисфункция левого желудочка. По мере прогрессирования заболевания увеличивается частота встречаемости сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца, желудочковых тахиаритмий [12, 58, 59].

Вегетативная денервация сердца вследствие нейродегенеративного повреждения вегетативной нервной системы при БП, приводящая к развитию сердечной недостаточности, может являться наиболее фундаментальной причиной развития острых сердечно-сосудистых катастроф в данной когорте пациентов [60]. Нарушение регуляции вегетативной нервной системы обычно приводит к возникновению ортостатической или постпрандиальной гипотензии [58].

Метаанализ, объединяющий данные 13 исследований, продемонстрировал значимую связь между ортостатической гипотензией (ОГ) и повышенным риском развития ИБС, сердечной недостаточности, а также смертности от всех причин [61]. Около 30–48% пациентов с БП страдают барорефлекторной дисфункцией, которая ассоциируется с повышением симпатической активности и снижением парасимпатического контроля. Эти изменения в вегетативной регуляции могут приводить к снижению диастолического перфузионного давления вызывать, что ухудшает кровоток в миокарде [62].

Гиподинамия

Неочевидным механизмом связи атеросклероза, ИБС с БП может быть гиподинамия. Гиподинамия является известным модифицируемым фактором риска атеросклероза и ИБС [63]. БП характеризуется моторными проявлениями, такими как тремор, ригидность мышц и брадикинезия, а также немоторными симптомами, включая снижение памяти, депрессию и тревогу, которые ведут к снижению физической активности пациентов [64]. Уровень физической активности у таких пациентов снижается с прогрессированием болезни [65]. Таким образом, утрата способности поддерживать физическую активность и кардиопротекторные эффекты, связанные с ней, могут увеличивать уязвимость пациентов с БП к атеросклерозу и ИБС.

Медикаментозная терапия

Среднее количество препаратов, принимаемых пациентами с БП, составляет пять и более. Это число увеличивается с возрастом и прогрессированием как моторных, так и немоторных проявлений заболевания [66]. Некоторые исследования указывают на то, что медикаменты, применяемые в терапии БП, включая препараты леводопы, могут повышать уровень гомоцистеина в сыворотке крови, что в свою очередь увеличивает риск развития ИБС [67]. Леводопа повышает жесткость стенки аорты и способствует диастолической дисфункции левого желудочка, может вызывать ортостатическую гипотензию. Агонисты дофаминовых рецепторов могут вызывать рестриктивные поражения клапанов сердца. Прием антихолинергических препаратов ассоциирован с развитием желудочковых тахиаритмий [58].

Около 40% пациентов с БП имеют психотические эпизоды, что требует применения антипсихотических препаратов. В исследовании Orayj K. (2021), в котором участвовали 1837 пациентов с БП и психотическими нарушениями, применение антипсихотиков первого поколения было ассоциировано с повышенным риском развития ИБС по сравнению с контрольной группой на начальной стадии заболевания. Наибольший риск ИБС был в группе пациентов, принимавших галоперидол [68]. Фармакологические исследования in vivo и in vitro показывают, что негативный эффект антипсихотиков может быть связан с метаболическими побочными эффектами, блокадой дофаминовых рецепторов 3 типа, нарушением сердечно-сосудистых и иммунологических процессов, связанных с нейротрофическим фактором мозга (BDNF) и рецептором фактора роста тромбоцитов (PDGFR), накоплением лейкоцитов в стенках артерий, а также изменением потребления кислорода митохондриями кардиомиоцитов [69–71]. Однако полученные данные требуют дальнейших эпидемиологических исследований. Нельзя не отметить и то, что многие пациенты с БП применяют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС) и ингибиторы циклооксигеназы 2 типа (ЦОГ-2), бесконтрольное использование которых также может также увеличивать риск ИМ [72].

Болезнь Паркинсона — заболевание, возникающее, как правило, в более старших возрастных группах пациентов с уже существующими сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Терапия кардиоваскулярных болезней, в свою очередь, может менять риски возникновения БП. Так, например, значительная часть пациентов с БП принимают статины в связи с наличием дислипидемии, ИБС. Многие исследования предполагают защитную роль статинов в отношении риска БП посредством модуляции воспалительных и лизосомальных сигнальных путей. Другие наблюдения показывают, что прием статинов может увеличивать риск БП за счет различных механизмов, включая снижение уровня коэнзима Q10 [73].

Двадцать пять исследований (14 когортных, 9 исследований «случай-контроль» и 2 рандомизированных контролируемых исследования) были включены в настоящий систематический обзор. Из них в 21 исследовании сообщалось о связи между приемом статинов и риском развития БП. Было обнаружено, что статины значительно снижают риск развития БП (объединенный ОР 0,86, 95% ДИ [0,77–0,95], p < 0,005). В четырех исследованиях статины изучались как агент, модифицирующий течение заболевания. Суммарная средняя разница по шкале оценки двигательных симптомов при БП (шкала UPDRS, часть III) от исходного уровня до конечной точки существенно не отличалась между пациентами, принимавшими статины, и контрольной группой (MD -1,34 балла, 95% ДИ [от –3,81 до 1,14], p = 0,29) [74]. Статины могут модифицировать тяжесть двигательных симптомов при БП, уменьшая постуральную неустойчивость и улучшая походку. Однако в ряде исследований прием статинов ухудшал когнитивное функционирование у пациентов с низким кардиоваскулярным риском. В целом, группа пациентов с установленным сердечно-сосудистым заболеванием на фоне приема статинов имела лучшие показатели когнитивного статуса [75].

Выводы

Понимание связи между болезнью Паркинсона и сердечно-сосудистыми заболеваниями может помочь в разработке более эффективных стратегий лечения и профилактики. Учет сердечно-сосудистых факторов риска может быть важным при управлении БП, особенно в контексте метаболического синдрома. Изучение этой связи может привести к более полному пониманию патогенеза БП и разработке комплексных подходов к лечению и профилактике этого заболевания.

Работа выполнена при поддержке Программы стратегического академического лидерства БГМУ (ПРИОРИТЕТ-2030).

Мухамадеева Н.Р.

https://orcid.org/0000-0001-5158-2707

Качемаева О.В.

https://orcid.org/0000-0001-9949-9582

Галимова Р.М.

https://orcid.org/0000-0003-2758-0351

Бузаев И.В.

https://orcid.org/0000-0003-0511-9345

Самородов А.В.

https://orcid.org/0000-0001-9302-499X

Загидуллин Н.Ш.

https://orcid.org/0000-0003-2386-6707

 Литература

1. Krishnan S. et al. Do nonmotor symptoms in Parkinson’s disease differ from normal aging? // Movement Dis. — 2011. — V. 26 (11). — P. 2110–2113.
2. Yazdani A.N. et al. Biomarkers to monitor the prognosis, disease severity, and treatment efficacy in coronary artery disease // Expert Rev. Cardiovasc. Ther. — 2023. — V. 21 (10). — P. 675–692.
3. Gonçalves V.C. et al. Heart matters: cardiac dysfunction and other autonomic changes in Parkinson’s disease // The Neuroscientist. — 2022. — V. 28 (6). — P. 530–542.
4. Cuenca-Bermejo L. et al. Cardiac changes in Parkinson’s disease: lessons from clinical and experimental evidence // Int. J. Mol. Sci. — 2021. — V 22 (24). — P. 13488.
5. Sheen S.H. et al. The relationship between Parkinson’s disease and acute myocardial infarction in Korea: a nationwide longitudinal cohort study // J. Korean Neurosurg. Soc. — 2022. — V. 65 (4). — P. 507–513.
6. Chua S.K.K. et al. Association between Parkinson’s disease and coronary artery disease: A systematic review and meta-analysis // J. Parkinson’s Dis. — 2022. — V. 12 (6). — P. 1737–1748.
7. Hu Y., Xu S. Association between Parkinson’s disease and the risk of adverse cardiovascular events: a systematic review and meta-analysis // Front. Cardiovasc. Med. — 2023. — V. 10. — P. 1284826.
8. Zhou Z. et al. Relationship between Parkinson’s disease and cardio-cerebrovascular diseases: a Mendelian randomized study // Sci. Rep. — 2023. — V. 13 (1). — P. 20428.
9. Oosterwegel M.J. et al. The effect of cardiovascular risk on disease progression in de novo Parkinson’s disease patients: An observational analysis // Front. Neurol. — 2023. — V. 14. — P. 1138546.
10. Lohmann S. et al. Ischemic stroke causes Parkinson’s disease-like pathology and symptoms in transgenic mice overexpressing alpha-synuclein // Acta Neuropathol. Commun. — 2022. — V. 10 (1). — P. 26.
11. Sundbøll J. et al. Risk of Parkinson disease and secondary parkinsonism in myocardial infarction survivors // J. Am. Heart Assoc. — 2022. — V. 11 (5). — P. e022768.
12. Değirmenci H., Bakirci E.M., Hamur H. Cardiac effects of Parkinson’s disease // Open J. Parkinson’s Dis. Treat. — 2020. — V. 3 (1). — P. 006–007.
13. Lee B. et al. Clinical and non-clinical cardiovascular disease associated pathologies in Parkinson’s disease // Int. J. Mol. Sci. — 2023. — V. 24 (16). — P. 12601.
14. Cappannoli L. et al. Inflammation in ischemic heart disease: pathophysiology, biomarkers, and therapeutic implications // Front. Cardiovasc. Med. — 2024. — V. 11. — P. 1469413.
15. Liu T.W., Chen C.M., Chang K.H. Biomarker of neuroinflammation in Parkinson’s disease // Int. J. Mol. Sci. — 2022. — V. 23 (8). — P. 4148.
16. Trist B.G., Hare D.J., Double K.L. Oxidative stress in the aging substantia nigra and the etiology of Parkinson’s disease // Aging Cell. — 2019. — V. 18 (6). — P. e13031.
17. Generoso D. et al. Oxidative stress in the murine model of extraparenchymal neurocysticercosis // Microorganisms. — 2024. — V. 12 (9). — P. 1860.
18. Nandi A. et al. Role of catalase in oxidative stress‐and age‐associated degenerative diseases // Oxidative Med. Cell. Longevity. — 2019. — V. 2019 (1). — P. 9613090.
19. Munteanu C. et al. Redox homeostasis, gut microbiota, and epigenetics in neurodegenerative diseases: a systematic review // Antioxidants. — 2024. — V. 13 (9). — P. 1062.
20. Varadhan S. et al. Evaluation of oxidative stress parameters and antioxidant status in coronary artery disease patients // Arch. Razi Institute. — 2022. — V. 77 (2). — P. 853.
21. Godbole C. et al. Association of PON1 gene polymorphisms and enzymatic activity with risk of coronary artery disease // Future Cardiol. — 2021. — V. 17 (1). — P. 119–126.
22. Decharatchakul N. et al. Association of combined genetic variations in SOD3, GPX3, PON1, and GSTT1 with hypertension and severity of coronary artery disease // Heart Vessels. — 2020. — V. 35. — P. 918–929.
23. Zuin M. et al. Paraoxonase‐1 (PON‐1) arylesterase activity levels in patients with coronary artery disease: a meta‐analysis // Dis. Markers. — 2022. — V. 2022 (1). — P. 4264314.
24. Bacchetti T. et al. Dysfunctional high-density lipoprotein: The role of myeloperoxidase and paraoxonase-1 // Curr. Med. Chem. — 2021. — V. 28 (14). — P. 2842–2850.
25. Nalls M.A. et al. Identification of novel risk loci, causal insights, and heritable risk for Parkinson’s disease: a meta-analysis of genome-wide association studies // The Lancet Neurol. — 2019. — V. 18 (12). — P. 1091–1102.
26. Fang S. et al. Parkinson’s disease and ischemic stroke: A bidirectional Mendelian randomization study // Translational Stroke Res. — 2022. — P. 1–5.
27. Liu T., Guo D., Wei J. The pathogenesis of Parkinson’s disease and crosstalk with other diseases // Biocell. — 2024. — V. 48 (8).
28. Mehra S., Sahay S., Maji S.K. α-Synuclein misfolding and aggregation: Implications in Parkinson’s disease pathogenesis // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Proteins and Proteomics. — 2019. — V. 1867 (10). — P. 890–908.
29. Salis Torres A. et al. Mitochondrial dysfunction as a potential mechanism mediating cardiac comorbidities in Parkinson’s disease // Int. J. Mol. Sci. — 2024. — V. 25 (20). — P. 10973.
30. Quinn P.M.J. et al. PINK1/PARKIN signalling in neurodegeneration and neuroinflammation // Acta Neuropathol. Commun. — 2020. — V. 8 (1). — P. 189.
31. Ge P., Dawson V.L., Dawson T.M. PINK1 and Parkin mitochondrial quality control: a source of regional vulnerability in Parkinson’s disease // Mol. Neurodegeneration. — 2020. — V. 15 (1). — P. 20.
32. Ravenhill S.M., Evans A.H., Crewther S.G. Escalating bi-directional feedback loops between proinflammatory microglia and mitochondria in ageing and post-diagnosis of Parkinson’s disease // Antioxidants. — 2023. — V. 12 (5). — P. 1117.
33. Repici M., Giorgini F. DJ-1 in Parkinson’s disease: clinical insights and therapeutic perspectives // J. Clin. Med. — 2019. — V. 8 (9). — P. 1377.
34. Tsoporis J.N. et al. Cytoprotective mechanisms of DJ-1: implications in cardiac pathophysiology // Molecules. — 2021. — V. 26 (13). — P. 3795.
35. Gallinat A. et al. DJ-1 administration exerts cardioprotection in a mouse model of acute myocardial infarction // Front. Pharmacol. — 2022. — V. 13. — P. 1002755.
36. Орлов М.А. Ген LRRK2: [Электронный ресурс] // ГЕНОКАРТА Генетическая энциклопедия. — URL: https://www.genokarta.ru/gene/LRRK2
37. Galper J. et al. Lipid pathway dysfunction is prevalent in patients with Parkinson’s disease // Brain. — 2022. — V. 145 (10). — P. 3472–3487.
38. De Gonzalo-Calvo D. et al. Circulating non-coding RNAs in biomarker-guided cardiovascular therapy: a novel tool for personalized medicine? // Eur. Heart J. — 2019. — V. 40 (20). — P. 1643–1650.
39. Shi G. et al. Systematic genome-wide Mendelian randomization reveals the causal links between miRNAs and Parkinson’s disease // Front. Neurosci. — 2024. — V. 18. — P. 1385675.
40. Tolosa E. et al. Challenges in the diagnosis of Parkinson’s disease // The Lancet Neurol. — 2021. — V. 20 (5). — P. 385–397.
41. Chen Q., Huang X., Li R. lncRNA MALAT1/miR-205-5p axis regulates MPP+-induced cell apoptosis in MN9D cells by directly targeting LRRK2 // Am. J. Translational Res. — 2018. — V. 10 (2). — P. 563.
42. Wang H. et al. MiR-205 regulates LRRK2 expression in dopamine neurons in Parkinson’s disease through methylation modification // Iranian J. Public Health. — 2022. — V. 51 (7). — P. 1637.
43. Soto M. et al. Differential serum microRNAs in premotor LRRK2 G2019S carriers from Parkinson’s disease // Parkinson’s Dis. — 2023. — V. 9 (1). — P. 15.
44. Ren F. et al. Emerging role of MiR-192-5p in human diseases // Front. Pharmacol. — 2021. — V. 12. — P. 614068.
45. Yang X. et al. MicroRNA-216a inhibits neuronal apoptosis in a cellular Parkinson’s disease model by targeting Bax // Metabol. Brain Dis. — 2020. — V. 35 (4). — P. 627–635.
46. Liu Y. et al. Atherosclerotic conditions promote the packaging of functional microRNA-92a-3p into endothelial microvesicles // Circul. Res. — 2019. — V. 124 (4). — P. 575–587.
47. Hou S. et al. MicroRNA-939 governs vascular integrity and angiogenesis through targeting γ-catenin in endothelial cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2017. — V. 484 (1). — P. 27–33.
48. Wang M. et al. MiR-206 suppresses the progression of coronary artery disease by modulating vascular endothelial growth factor (VEGF) expression // Med. Sci. Monitor: Int. Med. J. Exp. Clin. Res. — 2016. — V. 22. — P. 5011.
49. Su Y. et al. MicroRNA-181a-5p and microRNA-181a-3p cooperatively restrict vascular inflammation and atherosclerosis // Cell. Death Dis. — 2019. — V. 10 (5). — P. 365.
50. Yang S. et al. MicroRNA‐216a induces endothelial senescence and inflammation via Smad3/IκBα pathway // J. Cell. Mol. Med. — 2018. — V. 22 (5). — P. 2739–2749.
51. Lian Z. et al. Retracted: The anti‐inflammatory effect of microRNA‐383‐3p interacting with IL1R2 against homocysteine‐induced endothelial injury in rat coronary arteries. — 2018.
52. Bai F. et al. Simvastatin induces breast cancer cell death through oxidative stress up-regulating miR-140-5p // Aging (Albany NY). — 2019. — V. 11 (10). — P. 3198.
53. Vahed S.Z. et al. Expression pattern of miR-21, miR-25 and PTEN in peripheral blood mononuclear cells of patients with significant or insignificant coronary stenosis // Gene. — 2019. — V. 698. — P. 170–178.
54. Lai Z., Lin P., Weng X., Su J., Chen Y., He Y. et al. МикроРНК-574-5 // Biomed Pharmacotherap. — 2018. — V. 97. — P. 162–167. DOI: 1016/j.biopha.2017.10.06
55. Ghafouri-Fard S., Gholipour M., Taheri M. Role of microRNAs in the pathogenesis of coronary artery disease // Front. Cardiovasc. Med. — 2021. — V. 8. — P. 632392.
56. Feng B., Li H. Genetic polymorphism of matrix metalloproteinase‐9 and susceptibility to myocardial infarction: a meta‐analysis // Dis. Markers. — 2022. — V. 2022 (1). — P. 5507153.
57. Behl T. et al. Multifaceted role of matrix metalloproteinases in neurodegenerative diseases: Pathophysiological and therapeutic perspectives // Int. J. Mol. Sci. — 2021. — V. 22 (3). — P. 1413.
58. Grosu L. et al. Parkinson’s disease and cardiovascular involvement: Edifying insights // Biomed. Reports. — 2023. — V. 18 (3). — P. 1–8.
59. Kincl V. et al. Parkinson´ s disease cardiovascular symptoms: A new complex functional and structural insight // Eur. J. Neurol. — 2024. — V. 31 (2). — P. e16110.
60. Suri J.S. et al. Cardiovascular/stroke risk stratification in Parkinson’s disease patients using atherosclerosis pathway and artificial intelligence paradigm: a systematic review // Metabolites. — 2022. — V. 12 (4). — P. 312.
61. Vallelonga F. et al. Hypotensive episodes at 24-h ambulatory blood pressure monitoring predict adverse outcomes in Parkinson’s disease // Clin. Autonomic Res. — 2024. — P. 1–11.
62. Yang M. et al. Epidemiology and risk factors for orthostatic hypotension and its severity in residents aged > 60 years: a cross‐sectional study // Int. J. Hypertension. — 2024. — V. 2024 (1). — P. 9945051.
63. Bahls M. et al. Physical activity, sedentary behavior and risk of coronary artery disease, myocardial infarction and ischemic stroke: a two-sample Mendelian randomization study // Clin. Res. Cardiol. — 2021. — P. 1–10.
64. Acquah A. et al. Daily steps are a predictor of, but perhaps not a modifiable risk factor for Parkinson’s Disease: findings from the UK Biobank // medRxiv. — 2024.
65. Lang C. et al. Complexities and challenges of translating intervention success to real world gait in people with Parkinson’s disease // Front. Neurol. — 2024. — V. 15. — P. 1455692.
66. Csoti I. et al. Polypharmacy in Parkinson’s disease: risks and benefits with little evidence // J. Neural. Transmission. — 2019. — V. 126. — P. 871–878.
67. Bane A. et al. Effects of blood flow restriction resistance training on autonomic and endothelial function in persons with Parkinson’s disease // J. Parkinson’s Dis. — 2024. — Preprint. — P. 1–15.
68. Orayj K. Cardiovascular events associated with antipsychotics in newly diagnosed Parkinson’s disease patients: a propensity score matched cohort study // Int. J. General Med. — 2021. — P. 2975–2987.
69. Malekizadeh Y. et al. Whole transcriptome in silico screening implicates cardiovascular and infectious disease in the mechanism of action underlying atypical antipsychotic side effects // Alzheimer’s & Dementia: Transl. Res. Clin. Interv. — 2020. — V. 6 (1). — P. e12078.
70. Beauchemin M. et al. Exploring mechanisms of increased cardiovascular disease risk with antipsychotic medications: risperidone alters the cardiac proteomic signature in mice // Pharmacol. Res. — 2020. — V. 152. — P. 104589.
71. May M. et al. The antipsychotic medication, risperidone, causes global immunosuppression in healthy mice // PloS one. — 2019. —V. 14 (6). — P. e0218937.
72. Minhas D., Nidhaan A., Husni M.E. Recommendations for the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and cardiovascular disease risk: decades later, any new lessons learned? // Rheumatic Dis. Clin. — 2023. — V. 49 (1). — P. 179–191.
73. Al‐kuraishy H.M. et al. Pros and cons for statins use and risk of Parkinson’s disease: An updated perspective // Pharmacol. Res. Perspect. — 2023. — V. 11 (2). — P. e01063.
74. Mady A. et al. Determining the role of statins in Parkinson’s disease risk reduction and disease modification: A comprehensive meta‐analysis of 4 million participants’ data // CNS Neurosci. Ther. — 2024. — V. 30 (8). — P. e14888.
75. Swallow D.M.A. et al. Statins are underused in recent-onset Parkinson’s disease with increased vascular risk: findings from the UK Tracking Parkinson’s and Oxford Parkinson’s Disease Centre (OPDC) discovery cohorts // J. Neurol. Neurosurg. Psych. — 2016. — V. 87 (11). — P. 1183–1190.

REFERENCES

1. Krishnan S. et al. Do nonmotor symptoms in Parkinson’s disease differ from normal aging? Movement Dis, 2011, vol. 26 (11), pp. 2110–2113.
2. Yazdani A.N. et al. Biomarkers to monitor the prognosis, disease severity, and treatment efficacy in coronary artery disease. Expert Rev. Cardiovasc. Ther, 2023, vol. 21 (10), pp. 675–692.
3. Gonçalves V.C. et al. Heart matters: cardiac dysfunction and other autonomic changes in Parkinson’s disease. The Neuroscientist, 2022, vol. 28 (6), pp. 530–542.
4. Cuenca-Bermejo L. et al. Cardiac changes in Parkinson’s disease: lessons from clinical and experimental evidence. Int. J. Mol. Sci, 2021, vol. 22 (24), p. 13488.
5. Sheen S.H. et al. The relationship between Parkinson’s disease and acute myocardial infarction in Korea: a nationwide longitudinal cohort study. J. Korean Neurosurg. Soc, 2022, vol. 65 (4), pp. 507–513.
6. Chua S.K.K. et al. Association between Parkinson’s disease and coronary artery disease: A systematic review and meta-analysis. J. Parkinson’s Dis, 2022, vol. 12 (6), pp. 1737–1748.
7. Hu Y., Xu S. Association between Parkinson’s disease and the risk of adverse cardiovascular events: a systematic review and meta-analysis. Front. Cardiovasc. Med, 2023, vol. 10, pp. 1284826.
8. Zhou Z. et al. Relationship between Parkinson’s disease and cardio-cerebrovascular diseases: a Mendelian randomized study. Sci. Rep, 2023, vol. 13 (1), pp. 20428.
9. Oosterwegel M.J. et al. The effect of cardiovascular risk on disease progression in de novo Parkinson’s disease patients: An observational analysis. Front. Neurol, 2023, vol. 14, pp. 1138546.
10. Lohmann S. et al. Ischemic stroke causes Parkinson’s disease-like pathology and symptoms in transgenic mice overexpressing alpha-synuclein. Acta Neuropathol. Commun, 2022, vol. 10 (1), p. 26.
11. Sundbøll J. et al. Risk of Parkinson disease and secondary parkinsonism in myocardial infarction survivors. J. Am. Heart Assoc, 2022, vol. 11 (5), p. e022768.
12. Değirmenci H., Bakirci E.M., Hamur H. Cardiac effects of Parkinson’s disease. Open J. Parkinson’s Dis. Treat, 2020, vol. 3 (1), pp. 006–007.
13. Lee B. et al. Clinical and non-clinical cardiovascular disease associated pathologies in Parkinson’s disease. Int. J. Mol. Sci, 2023, vol. 24 (16), pp. 12601.
14. Cappannoli L. et al. Inflammation in ischemic heart disease: pathophysiology, biomarkers, and therapeutic implications. Front. Cardiovasc. Med, 2024, vol. 11, p. 1469413.
15. Liu T.W., Chen C.M., Chang K.H. Biomarker of neuroinflammation in Parkinson’s disease. Int. J. Mol. Sci, 2022, vol. 23 (8), p. 4148.
16. Trist B.G., Hare D.J., Double K.L. Oxidative stress in the aging substantia nigra and the etiology of Parkinson’s disease. Aging Cell, 2019, vol. 18 (6), p. e13031.
17. Generoso D. et al. Oxidative stress in the murine model of extraparenchymal neurocysticercosis. Microorganisms, 2024, vol. 12 (9), p. 1860.
18. Nandi A. et al. Role of catalase in oxidative stress‐and age‐associated degenerative diseases. Oxidative Med. Cell. Longevity, 2019, vol. 2019 (1), p. 9613090.
19. Munteanu C. et al. Redox homeostasis, gut microbiota, and epigenetics in neurodegenerative diseases: a systematic review. Antioxidants, 2024, vol. 13 (9), p. 1062.
20. Varadhan S. et al. Evaluation of oxidative stress parameters and antioxidant status in coronary artery disease patients. Arch. Razi Institute, 2022, vol. 77 (2), p. 853.
21. Godbole C. et al. Association of PON1 gene polymorphisms and enzymatic activity with risk of coronary artery disease. Future Cardiol, 2021, vol. 17 (1), pp. 119–126.
22. Decharatchakul N. et al. Association of combined genetic variations in SOD3, GPX3, PON1, and GSTT1 with hypertension and severity of coronary artery disease. Heart Vessels, 2020, vol. 35, pp. 918–929.
23. Zuin M. et al. Paraoxonase‐1 (PON‐1) arylesterase activity levels in patients with coronary artery disease: a meta‐analysis. Dis. Markers, 2022, vol. 2022 (1), pp. 4264314.
24. Bacchetti T. et al. Dysfunctional high-density lipoprotein: The role of myeloperoxidase and paraoxonase-1. Curr. Med. Chem, 2021, vol. 28 (14), pp. 2842–2850.
25. Nalls M.A. et al. Identification of novel risk loci, causal insights, and heritable risk for Parkinson’s disease: a meta-analysis of genome-wide association studies. The Lancet Neurol, 2019, vol. 18 (12), pp. 1091–1102.
26. Fang S. et al. Parkinson’s disease and ischemic stroke: A bidirectional Mendelian randomization study. Translational Stroke Res, 2022, pp. 1–5.
27. Liu T., Guo D., Wei J. The pathogenesis of Parkinson’s disease and crosstalk with other diseases. Biocell, 2024, vol. 48 (8).
28. Mehra S., Sahay S., Maji S.K. α-Synuclein misfolding and aggregation: Implications in Parkinson’s disease pathogenesis. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Proteins and Proteomics, 2019, vol. 1867 (10), pp. 890–908.
29. Salis Torres A. et al. Mitochondrial dysfunction as a potential mechanism mediating cardiac comorbidities in Parkinson’s disease. Int. J. Mol. Sci, 2024, vol. 25 (20), p. 10973.
30. Quinn P.M.J. et al. PINK1/PARKIN signalling in neurodegeneration and neuroinflammation. Acta Neuropathol. Commun, 2020, vol. 8 (1), p. 189.
31. Ge P., Dawson V.L., Dawson T.M. PINK1 and Parkin mitochondrial quality control: a source of regional vulnerability in Parkinson’s disease. Mol. Neurodegeneration, 2020, vol. 15 (1), p. 20.
32. Ravenhill S.M., Evans A.H., Crewther S.G. Escalating bi-directional feedback loops between proinflammatory microglia and mitochondria in ageing and post-diagnosis of Parkinson’s disease. Antioxidants, 2023, vol. 12 (5), p. 1117.
33. Repici M., Giorgini F. DJ-1 in Parkinson’s disease: clinical insights and therapeutic perspectives. J. Clin. Med, 2019, vol. 8 (9), p. 1377.
34. Tsoporis J.N. et al. Cytoprotective mechanisms of DJ-1: implications in cardiac pathophysiology. Molecules, 2021, vol. 26 (13), p. 3795.
35. Gallinat A. et al. DJ-1 administration exerts cardioprotection in a mouse model of acute myocardial infarction. Front. Pharmacol, 2022, vol. 13, p. 1002755.
36. Orlov M.A. Gen LRRK2. GENOKARTA Geneticheskaya entsiklopediya [Gene LRRK2. GENOCARD Genetic encyclopedia]. 2022, available at: https://www.genokarta.ru/gene/LRRK2
37. Galper J. et al. Lipid pathway dysfunction is prevalent in patients with Parkinson’s disease. Brain, 2022, vol. 145 (10), pp. 3472–3487.
38. De Gonzalo-Calvo D. et al. Circulating non-coding RNAs in biomarker-guided cardiovascular therapy: a novel tool for personalized medicine? Eur. Heart J, 2019, vol. 40 (20), pp. 1643–1650.
39. Shi G. et al. Systematic genome-wide Mendelian randomization reveals the causal links between miRNAs and Parkinson’s disease. Front. Neurosci, 2024, vol. 18, p. 1385675.
40. Tolosa E. et al. Challenges in the diagnosis of Parkinson’s disease. The Lancet Neurol, 2021, vol. 20 (5), pp. 385–397.
41. Chen Q., Huang X., Li R. lncRNA MALAT1/miR-205-5p axis regulates MPP+-induced cell apoptosis in MN9D cells by directly targeting LRRK2. Am. J. Translational Res, 2018, vol. 10 (2), p. 563.
42. Wang H. et al. MiR-205 regulates LRRK2 expression in dopamine neurons in Parkinson’s disease through methylation modification. Iranian J. Public Health, 2022, vol. 51 (7), p. 1637.
43. Soto M. et al. Differential serum microRNAs in premotor LRRK2 G2019S carriers from Parkinson’s disease. Parkinson’s Dis, 2023, vol. 9 (1), p. 15.
44. Ren F. et al. Emerging role of MiR-192-5p in human diseases. Front. Pharmacol, 2021, vol. 12, p. 614068.
45. Yang X. et al. MicroRNA-216a inhibits neuronal apoptosis in a cellular Parkinson’s disease model by targeting Bax. Metabol. Brain Dis, 2020, vol. 35 (4), pp. 627–635.
46. Liu Y. et al. Atherosclerotic conditions promote the packaging of functional microRNA-92a-3p into endothelial microvesicles. Circul. Res, 2019, vol. 124 (4), pp. 575–587.
47. Hou S. et al. MicroRNA-939 governs vascular integrity and angiogenesis through targeting γ-catenin in endothelial cells. Biochem. Biophys. Res. Commun, 2017, vol. 484 (1), pp. 27–33.
48. Wang M. et al. MiR-206 suppresses the progression of coronary artery disease by modulating vascular endothelial growth factor (VEGF) expression. Med. Sci. Monitor: Int. Med. J. Exp. Clin. Res, 2016, vol. 22, p. 5011.
49. Su Y. et al. MicroRNA-181a-5p and microRNA-181a-3p cooperatively restrict vascular inflammation and atherosclerosis. Cell. Death Dis, 2019, vol. 10 (5), p. 365.
50. Yang S. et al. MicroRNA‐216a induces endothelial senescence and inflammation via Smad3/IκBα pathway. J. Cell. Mol. Med, 2018, vol. 22 (5), pp. 2739–2749.
51. Lian Z. et al. Retracted: The anti‐inflammatory effect of microRNA‐383‐3p interacting with IL1R2 against homocysteine‐induced endothelial injury in rat coronary arteries, 2018.
52. Bai F. et al. Simvastatin induces breast cancer cell death through oxidative stress up-regulating miR-140-5p. Aging (Albany NY), 2019, vol. 11 (10), p. 3198.
53. Vahed S.Z. et al. Expression pattern of miR-21, miR-25 and PTEN in peripheral blood mononuclear cells of patients with significant or insignificant coronary stenosis. Gene, 2019, vol. 698, pp. 170–178.
54. Lai Z., Lin P., Weng X., Su J., Chen Y., He Y. et al. MicroRNA-574-5p promotes vascular smooth muscle cell growth during coronary heart disease progression. Biomed Pharmacotherap, 2018, vol. 97, pp. 162–167 (in Russ.). DOI: 10.1016/j.biopha.2017.10.06
55. Ghafouri-Fard S., Gholipour M., Taheri M. Role of microRNAs in the pathogenesis of coronary artery disease. Front. Cardiovasc. Med, 2021, vol. 8, p. 632392.
56. Feng B., Li H. Genetic polymorphism of matrix metalloproteinase‐9 and susceptibility to myocardial infarction: a meta‐analysis. Dis. Markers, 2022, vol. 2022 (1), p. 5507153.
57. Behl T. et al. Multifaceted role of matrix metalloproteinases in neurodegenerative diseases: Pathophysiological and therapeutic perspectives. Int. J. Mol. Sci, 2021, vol. 22 (3), pp. 1413.
58. Grosu L. et al. Parkinson’s disease and cardiovascular involvement: Edifying insights. Biomed. Reports, 2023, vol. 18 (3), pp. 1–8.
59. Kincl V. et al. Parkinson´ s disease cardiovascular symptoms: A new complex functional and structural insight. Eur. J. Neurol, 2024, vol. 31 (2), p. e16110.
60. Suri J.S. et al. Cardiovascular/stroke risk stratification in Parkinson’s disease patients using atherosclerosis pathway and artificial intelligence paradigm: a systematic review. Metabolites, 2022, vol. 12 (4), p. 312.
61. Vallelonga F. et al. Hypotensive episodes at 24-h ambulatory blood pressure monitoring predict adverse outcomes in Parkinson’s disease. Clin. Autonomic Res, 2024, pp. 1–11.
62. Yang M. et al. Epidemiology and risk factors for orthostatic hypotension and its severity in residents aged > 60 years: a cross‐sectional study. Int. J. Hypertension, 2024, vol. 2024 (1), p. 9945051.
63. Bahls M. et al. Physical activity, sedentary behavior and risk of coronary artery disease, myocardial infarction and ischemic stroke: a two-sample Mendelian randomization study. Clin. Res. Cardiol, 2021, pp. 1–10.
64. Acquah A. et al. Daily steps are a predictor of, but perhaps not a modifiable risk factor for Parkinson’s Disease: findings from the UK Biobank. medRxiv, 2024.
65. Lang C. et al. Complexities and challenges of translating intervention success to real world gait in people with Parkinson’s disease. Front. Neurol, 2024, vol. 15, p. 1455692.
66. Csoti I. et al. Polypharmacy in Parkinson’s disease: risks and benefits with little evidence. J. Neural. Transmission, 2019, vol. 126, pp. 871–878.
67. Bane A. et al. Effects of blood flow restriction resistance training on autonomic and endothelial function in persons with Parkinson’s disease. J. Parkinson’s Dis, 2024, preprint, pp. 1–15.
68. Orayj K. Cardiovascular events associated with antipsychotics in newly diagnosed Parkinson’s disease patients: a propensity score matched cohort study. Int. J. General Med, 2021, pp. 2975–2987.
69. Malekizadeh Y. et al. Whole transcriptome in silico screening implicates cardiovascular and infectious disease in the mechanism of action underlying atypical antipsychotic side effects. Alzheimer’s & Dementia: Transl. Res. Clin. Interv, 2020, vol. 6 (1), p. e12078.
70. Beauchemin M. et al. Exploring mechanisms of increased cardiovascular disease risk with antipsychotic medications: risperidone alters the cardiac proteomic signature in mice. Pharmacol. Res, 2020, vol. 152, p. 104589.
71. May M. et al. The antipsychotic medication, risperidone, causes global immunosuppression in healthy mice. PloS one, 2019, vol. 14 (6), p. e0218937.
72. Minhas D., Nidhaan A., Husni M.E. Recommendations for the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and cardiovascular disease risk: decades later, any new lessons learned? Rheumatic Dis. Clin, 2023, vol. 49 (1), pp. 179–191.
73. Al‐kuraishy H.M. et al. Pros and cons for statins use and risk of Parkinson’s disease: An updated perspective. Pharmacol. Res. Perspect, 2023, vol. 11 (2), p. e01063.
74. Mady A. et al. Determining the role of statins in Parkinson’s disease risk reduction and disease modification: A comprehensive meta‐analysis of 4 million participants’ data. CNS Neurosci. Ther, 2024, vol. 30 (8), p. e14888.
75. Swallow D.M.A. et al. Statins are underused in recent-onset Parkinson’s disease with increased vascular risk: findings from the UK Tracking Parkinson’s and Oxford Parkinson’s Disease Centre (OPDC) discovery cohorts. J. Neurol. Neurosurg. Psych, 2016, vol. 87 (11), pp. 1183–1190.