УДК 618.36-002:578.825.11

А.А. ХАСАНОВ^1–3, К.И. ГАБДУЛЛИНА¹, А.В. АРЗАМАСЦЕВА¹

 ¹Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Казань

²Казанский (Приволжский) федеральный университет, г. Казань

³Республиканская клиническая больница МЗ РТ, г. Казань

Контактная информация:

Хасанов Албир Алмазович — д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии, главный научный сотрудник

Адрес: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, 49, тел.: +7-917-239-15-00, e—mail: albirkhasanov@mail.ru

 В настоящее время лечение преэклампсии основано на применении симптоматической терапии, а в случае ее неэффективности единственным этиотропным методом лечения преэклампсии является родоразрешение. Рассматриваемые в данном обзоре лекарственные препараты в качестве лечения преэклампсии способны воздействовать на определенные патогенетические звенья заболевания. Влияние на эндотелиальную дисфункцию достигается путем снижения секреции растворимой fms-подобной тирозинкиназы 1 и эндоглина, усиления продукции эндогенного моноксида азота, ингибирования C5 компонента системы комплимента, регуляции системы гемостаза и активации иммунных клеток матери, что необходимо для полноценной инвазии трофобласта. Терапевтический эффект рассматриваемых препаратов позволяет с осторожным оптимизмом предполагать возможное использование данных лекарственных средств в лечении преэклампсии.

Ключевые слова: беременность, преэклампсия, трофобласт.

A.A. KHASANOV^1–3, K.I. GABDULLINA¹, A.V. ARZAMASTSEVA¹

 ¹Kazan State Medical University, Kazan

²Kazan (Volga region) Federal University, Kazan

³Republic Clinical Hospital, Kazan

 Possible prospects in the treatment of preeclampsia

 Contact details:

Khasanov A.A. — MD, Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology, Chief Specialist, Chief Researcher

Address: 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012, tel.: +7-917-239-15-00, e-mail: albirkhasanov@mail.ru

Currently, the treatment of preeclampsia is based on the use of symptomatic therapy, and if it is ineffective, the only etiotropic method of treating preeclampsia is delivery. The drugs described in this review as a treatment for preeclampsia are able to affect certain pathogenetic links of the disease. The effect on endothelial dysfunction is achieved by reducing the secretion of soluble fms-like tyrosine kinase 1 and endoglin, enhancing the production of endogenous nitric monoxide, inhibiting the C5 component of the complement system, regulating the hemastasis system, and activating the mother’s immune cells, which is necessary for full trophoblast invasion. The therapeutic effect of the drugs under consideration allows assuming with cautious optimism that these drugs may be used in the treatment of preeclampsia.

Key words: pregnancy, preeclampsia, trophoblast.

На протяжении многих лет было выдвинуто несколько различных гипотез и теорий относительно этиологии преэклампсии. Одна из гипотез, которая была создана около 36 лет назад, заключается в том, что обширная сосудисто-эндотелиальная дисфункция при преэклампсии является результатом воздействия факторов, синтезирующихся в плаценте [1]. Тот факт, что удаление плаценты необходимо для регресса симптомов, подтверждает ее ведущую роль в этиологии данного заболевания.

Согласно современной теории, преэклампсия развивается в два этапа. Первый этап характеризуется нарушением процесса ремоделирования спиральных артерий из-за недостаточной инвазии трофобласта в децидуальную оболочку, что приводит к недостаточному кровоснабжению плаценты и оксидативному стрессу [2]. Второй этап заболевания характеризуется клиническими проявлениями в виде артериальной гипертензии, протеинурии и других признаков полиорганной недостаточности, вызванных эндотелиальной дисфункцией и системным воспалением.

На данный момент лечение преэклампсии сводится к симптоматической терапии, а при отсутствии ожидаемого эффекта единственным этиотропным методом лечения преэклампсии является родоразрешение.

Современные подходы к лечению преэклампсии направлены на определенные патогенетические звенья заболевания. Большую роль в регуляции сосудистого тонуса матери и адаптации ее сердечно-сосудистой системы к физиологическим изменениям, связанным с беременностью, играет монооксид азота (NO). При преэклампсии эта тенденция нарушена, поскольку уровни NO могут быть более чем в четыре раза ниже, чем при неосложненной беременности [3]. Это связано со снижением соотношения L-аргинина к асимметричному диметиларгинину (ADMA) в крови матери, что указывает на то, что L-аргинин, являясь предшественником NO, эффективно ингибируется конкурирующим с ним ингибитором, то есть ADMA [4]. Предполагается, что введение в кровь матерей с преэклампсией предшественников NO может влиять на кровяное давление и смягчать клиническую картину преэклампсии.

Введение L-аргинина беременным крысам с синдромами преэклампсии, вызванными L-NAME (Nitro-L-arginine methyl ester) — ингибитором эндотелиальной синтазы оксида азота eNOS (endothelial nitric oxide synthase), значительно повлияло на исход беременности. Артериальное давление и уровень альбумина в моче были снижены. Схожие значения концентрации факторов sFlt1, PlGF и VEGF наблюдались у крыс, получавших L-NAME + L-аргинин, и крыс контрольной группы (которые не получали L-NAME). Более того, добавление L-аргинина восстановило уровень циркулирующей синтазы оксида кислорода (eNOS) до базального уровня у крыс с преэклампсией, предполагая, что он улучшает выработку монооксида азота (NO) в материнских эндотелиальных клетках [5].

Взаимодействие антитромбина III (ATIII) с гепарином лежит в основе сложной системы регуляции гемостаза, поскольку ATIII обеспечивает инактивацию факторов свертывания, снижает активацию тромбоцитов и эндотелиальных клеток, сводит к минимуму взаимодействие нейтрофилов с эндотелием. Согласно результатам исследования Schjetlein R. et al., как при умеренной, так и при тяжелой преэклампсии средняя концентрация комплекса тромбин-антитромбин III (TAT) в плазме была значительно повышена, по сравнению с контрольной группой, состоящей из пациенток с нормально протекающей беременностью [6]. В исследовании Kobayashi T. et al. 29 пациенток с тяжелой преэклампсией на сроке 24–36 недель беременности были рандомизированы с целью получения антитромбина в дозе 1500 Ед/сут. Антитромбин вводился внутривенно 1 раз в сутки в течение 7 дней. При этом в обеих группах проводилась непрерывная инфузия 5000 ЕД/сут нефракционированного гепарина в течение 24 ч. Согласно результатам исследования, прием антитромбина способствовал снижению артериального давления и уровня протеинурии. Побочных эффектов, связанных с приемом антитромбина, не отмечалось [7].

При преэклампсии наблюдается снижение экспрессии гемоксигеназы-2 (HO-2), обеспечивающей деградацию свободного гема. [8]. Снижение выработки эндогенного монооксида углерода гемоксигеназой из гема может способствовать повышению сосудистого тонуса и уменьшению плацентарного кровотока [9]. Генерация активных форм кислорода гемом приводит к активации транскрипционного фактора NF-κB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells — ядерный фактор «каппа-би»). В результате этого происходит повышенная выработка молекул клеточной адгезии ICAM-1 (Inter-Cellular Adhesion Molecule 1) и VCAM-1 (Vascular cell adhesion molecule 1), необходимых для привлечения лейкоцитов и развития воспалительной реакции в эндотелии сосудов [10].

Альфа-1-микроглобулин (A1M) представляет собой гликопротеин плазмы крови, принадлежащий к семейству липокалинов. A1M способен снижать уровень растворимой fms-подобной тирозинкиназы-1 (s-Flt1), являющейся одним из предикторов ПЭ [11]. Используя модель овец с клинической картиной, напоминающую преэклампсию, индуцированной путем голодания в течение 36 ч, внутривенное введение рекомбинантного А1М способствовало снижению систолического и диастолического давления уже через 24 ч после первой инъекции. Дело в том, что голодание беременных овцематок вызывает гемолиз с развитием симптомов, напоминающих преэклампсию: повышение артериального давления, протеинурию. Терапевтический эффект А1М наблюдался в плаценте и почках, что было верифицировано путем гистологического исследования. Так, в плаценте наблюдалось ослабление эритрофагоцитоза, в почках отмечались незначительные признаки острого повреждения почек (ОПП) в виде апикального отслоения плазматических мембран, по сравнению с контрольной группой, получавшей плацебо, где признаки ОПП были значительно выражены и включали клубочковой эндотелиоз. Необходимо отметить, что побочных эффектов, обусловленных введением А1М, не наблюдалось [11].

Мезенхимальные стволовые клетки (МСК) были впервые идентифицированы Friedenstein et al. в 1966 г. в костном мозге [12]. Исследование Fu L. et al. включало применение мезенхимальных стволовых клеток (МСК) на крысах с формированием трех групп: контрольная группа крыс, получавших эндотоксин и группа эндотоксин + МСК. Мезенхимальные стволовые клетки были выделены из ткани пуповины новорожденных с помощью модифицированной процедуры ферментативного расщепления с последующим культивированием. В группе эндотоксин + МСК 7 беременным крысам вводили МСК в 100 мкл фосфатно-буферного физиологического раствора (2 × 106 клеток/100 мкл) на 14-й день. Терапевтический эффект МСК заключался в снижении кровяного давления и протеинурии у крыс с индуцированной эндотоксином моделью, напоминающей преэклампсию. МСК успешно снижали экспрессию IL-1β и TNF-α и повышали уровень экспрессии IL-10, который относится к противовоспалительным цитокинам. Таким образом, в данном исследовании было обнаружено, что уровни IL-1β и TNF-α играют решающую роль в развитии ПЭ. Из этого следует вывод, что применение МСК имеет терапевтический потенциал в лечении ПЭ за счет подавления провоспалительных факторов [13]. Похожее исследование проведено в 2016 г. Wang L.L. et al., где крысам с симптомокомплексом, напоминающим преэклампсию, индуцированным липополисахаридами, были трансплантированы МСК, выделенные из пуповины человека с последующим культивированием. Трансплантация МСК крысам с ПЭ привела к снижению артериального давления и протеинурии, также наблюдалось снижение уровня экспрессии TNF-α, IL-6, IL-12 и ICAM-1, а также повышение уровня IL-10 [14].

Галектин-13, также известный как плацентарный белок 13 (PP13), был очищен, физико-химически охарактеризован и описан в 1983 г. доктором Хансом Боном [15]. Позже показано, что галектин-13 играет уникальную роль в ранней плацентации, секретируясь в межворсинчатое пространство, и образует перивенозные агрегаты, которые привлекают и активируют иммунные клетки матери. Таким образом, плацентарный белок 13 (PP13), полученный из синцитиотрофобласта, может создавать зоны, способствующие полноценной инвазии трофобласта. Важно отметить, что у пациенток, беременность которых осложнена преэклампсией, наблюдалось снижение экспрессии мРНК галектина-13 в плаценте уже в первом триместре [16]. Таким образом, галектин-13 в настоящее время является одним из наиболее перспективных биомаркеров сыворотки крови матери в первом триместре беременности для прогнозирования ранней преэклампсии.

Вопросы лечения преэклампсии неизменно связаны с патогенезом данного мультисистемного патологического состояния. Изучение различных групп препаратов позволяет с осторожным оптимизмом предполагать возможное использование вышеуказанных лекарственных средств в лечении преэклампсии.

Хасанов А.А.

https://orcid.org/0000-0001-8675-3086

Арзамасцева А.В.

https://orcid.org/0009-0008-2850-3909

Габдуллина К.И.

https://orcid.org/0000-0002-3350-1464

Литература

1. Rodgers G.M., Taylor R.N., Roberts J.M. Preeclampsia is associated with a serum factor cytotoxic to human endothelial cells // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1988. — Vol. 159. — P. 908–914. DOI: 10.1016/S0002-9378(88)80169-8
2. Roberts J.M., Escudero C. The placenta in preeclampsia // Pregnancy Hypertens. — 2012. — Vol. 2. — P. 72–83. DOI: 10.1016/j.preghy.2012.01.001
3. Choi J.W., Im M.W., Pai S.H. Nitric oxide production increases during normal pregnancy and decreases in preeclampsia // Ann. Clin. Lab. Sci. — 2002. — Vol. 32. — P. 257–263.
4. Tashie W., Fondjo L.A., Owiredu W.K.B.A., Ephraim R.K.D., Asare L., Adu-Gyamfi E.A., Seidu L. Altered bioavailability of nitric oxide and L-arginine is a key determinant of endothelial dysfunction in preeclampsia // Biomed. Res. Int. — 2020. — Vol. 2020. — 3251956. DOI: 10.1155/2020/3251956
5. Schjetlein R, Haugen G, Wisløff F. Markers of intravascular coagulation and fibrinolysis in preeclampsia: association with intrauterine growth retardation // Acta Obstet. Gynecol. Scand. — 1997. — Vol. 76 (6). — P. 541–546. DOI: 10.3109/00016349709024580
6. Kobayashi T., Terao T., Ikenoue T., Sameshima H., Nakabayashi M., Kajiwara Y., Maki M. BI 51 017 Study Group. Treatment of severe preeclampsia with antithrombin concentrate: results of a prospective feasibility study // Semin. Thromb. Hemost. — 2003. — Vol. 29 (6). — P. 645–652. DOI: 10.1055/s-2004-815632
7. Barber A., Robson S.C., Myatt L., Bulmer J.N., Lyall F. Heme oxygenase expression in human placenta and placental bed: reduced expression of placenta endothelial HO-2 in preeclampsia and fetal growth restriction // Faseb. J. — 2001. — Vol. 15. — P. 1158–1168.
8. Kim H.P., Ryter S.W., Choi A.M. CO as a cellular signaling molecule // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. — 2006. — Vol. 46. — P. 411–449.
9. Lavrovsky Y., Schwartzman M.L., Levere R.D., Kappas A., Abraham N.G. Identification of binding sites for transcription factors NF-kappa B and AP-2 in the promoter region of the human heme oxygenase 1 gene // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1994. — Vol. 91. — P. 5987–5991.
10. Wester-Rosenlöf L., Casslén V., Axelsson J., Edström-Hägerwall A., Gram M., Holmqvist M. et al. A1M/α1-microglobulin protects from heme-induced placental and renal damage in a pregnant sheep model of preeclampsia // PLoS One. — 2014. — Vol. 9 (1). — e86353. DOI: 10.1371/journal.pone.0086353
11. Friedenstein A.J., Piatetzky-Shapiro I.I., Petrakova K.V. Osteogenesis in transplants of bone marrow cells // J. Embryol. Exp. Morphol. — 1966. — Vol. 16. — P. 381–390.
12. Fu L., Liu Y., Zhang D., Xie J., Guan H., Shang T. Beneficial effect of human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells on an endotoxin-induced rat model of preeclampsia // Exp. Ther. Med. — 2015. — Vol. 10 (5). — P. 1851–1856. DOI: 10.3892/etm.2015.2742
13. Wang L.L., Yu Y., Guan H.B., Qiao C. Effect of human umbilical cord mesenchymal stem cell transplantation in a rat model of preeclampsia // Reprod. Sci. — 2016. — Vol. 23 (8). — P. 1058–1070. DOI: 10.1177/1933719116630417
14. Bohn H., Kraus W., Winckler W. Purification and characterization of two new soluble placental tissue proteins (PP13 and PP17) // Oncodev. Biol. Med. — 1983. — Vol. 4. — P. 343–350.
15. Wortelboer E.J. et al. First-trimester placental protein 13 and placental growth factor: markers for identification of women destined to develop early-onset pre-eclampsia // BJOG. — 2010. — Vol. 117. — P. 1384–1389.
16. Gizurarson S., Sigurdardottir E.R., Meiri H., Huppertz B., Sammar M., Sharabi-Nov A. et al. Placental protein 13 administration to pregnant rats lowers blood pressure and augments fetal growth and venous remodeling // Fetal. Diagn. Ther. — 2016. — Vol. 39 (1). — P. 56–63. DOI: 10.1159/000381914

REFERENCES

1. Rodgers G.M., Taylor R.N., Roberts J.M. Preeclampsia is associated with a serum factor cytotoxic to human endothelial cells. Am. J. Obstet. Gynecol, 1988, vol. 159, pp. 908–914. DOI: 10.1016/S0002-9378(88)80169-8
2. Roberts J.M., Escudero C. The placenta in preeclampsia. Pregnancy Hypertens, 2012, vol. 2, pp. 72–83. DOI: 10.1016/j.preghy.2012.01.001
3. Choi J.W., Im M.W., Pai S.H. Nitric oxide production increases during normal pregnancy and decreases in preeclampsia. Ann. Clin. Lab. Sci, 2002, vol. 32, pp. 257–263.
4. Tashie W., Fondjo L.A., Owiredu W.K.B.A., Ephraim R.K.D., Asare L., Adu-Gyamfi E.A., Seidu L. Altered bioavailability of nitric oxide and L-arginine is a key determinant of endothelial dysfunction in preeclampsia. Biomed. Res. Int, 2020, vol. 2020, 3251956. DOI: 10.1155/2020/3251956
5. Schjetlein R, Haugen G, Wisløff F. Markers of intravascular coagulation and fibrinolysis in preeclampsia: association with intrauterine growth retardation. Acta Obstet. Gynecol. Scand, 1997, vol. 76 (6), pp. 541–546. DOI: 10.3109/00016349709024580
6. Kobayashi T., Terao T., Ikenoue T., Sameshima H., Nakabayashi M., Kajiwara Y., Maki M. BI 51 017 Study Group. Treatment of severe preeclampsia with antithrombin concentrate: results of a prospective feasibility study. Semin. Thromb. Hemost, 2003, vol. 29 (6), pp. 645–652. DOI: 10.1055/s-2004-815632
7. Barber A., Robson S.C., Myatt L., Bulmer J.N., Lyall F. Heme oxygenase expression in human placenta and placental bed: reduced expression of placenta endothelial HO-2 in preeclampsia and fetal growth restriction. Faseb. J, 2001, vol. 15, pp. 1158–1168.
8. Kim H.P., Ryter S.W., Choi A.M. CO as a cellular signaling molecule. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol, 2006, vol. 46, pp. 411–449.
9. Lavrovsky Y., Schwartzman M.L., Levere R.D., Kappas A., Abraham N.G. Identification of binding sites for transcription factors NF-kappa B and AP-2 in the promoter region of the human heme oxygenase 1 gene. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, vol. 91, pp. 5987–5991.
10. Wester-Rosenlöf L., Casslén V., Axelsson J., Edström-Hägerwall A., Gram M., Holmqvist M. et al. A1M/α1-microglobulin protects from heme-induced placental and renal damage in a pregnant sheep model of preeclampsia. PLoS One, 2014, vol. 9 (1), e86353. DOI: 10.1371/journal.pone.0086353
11. Friedenstein A.J., Piatetzky-Shapiro I.I., Petrakova K.V. Osteogenesis in transplants of bone marrow cells. J. Embryol. Exp. Morphol, 1966, vol. 16, pp. 381–390.
12. Fu L., Liu Y., Zhang D., Xie J., Guan H., Shang T. Beneficial effect of human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells on an endotoxin-induced rat model of preeclampsia. Exp. Ther. Med, 2015, vol. 10 (5), pp. 1851–1856. DOI: 10.3892/etm.2015.2742
13. Wang L.L., Yu Y., Guan H.B., Qiao C. Effect of human umbilical cord mesenchymal stem cell transplantation in a rat model of preeclampsia. Reprod. Sci, 2016, vol. 23 (8), pp. 1058–1070. DOI: 10.1177/1933719116630417
14. Bohn H., Kraus W., Winckler W. Purification and characterization of two new soluble placental tissue proteins (PP13 and PP17). Oncodev. Biol. Med, 1983, vol. 4, pp. 343–350.
15. Wortelboer E.J. et al. First-trimester placental protein 13 and placental growth factor: markers for identification of women destined to develop early-onset pre-eclampsia. BJOG, 2010, vol. 117, pp. 1384–1389.
16. Gizurarson S., Sigurdardottir E.R., Meiri H., Huppertz B., Sammar M., Sharabi-Nov A. et al. Placental protein 13 administration to pregnant rats lowers blood pressure and augments fetal growth and venous remodeling. Fetal. Diagn. Ther, 2016, vol. 39 (1), pp. 56–63. DOI: 10.1159/000381914