УДК 616.125

Е.А. ПАВЛОВСКАЯ, А.Г. АВТАНДИЛОВ, М.С. БУЛГАКОВ

Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования Министерства здравоохранения Российской Федерации, 123242, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2

Павловская Евгения Анатольевна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры терапии и подростковой медицины, тел. +7-926-948-33-10, e-mail: zhenyaermakova@gmail.com

Автандилов Александр Георгиевич — доктор медицинских наук, профессор, заслуженный врач РФ, заведующий кафедрой терапии и подростковой медицины, e-mail:algav@mail.ru

Булгаков Михаил С. — кандидат медицинских наук, кафедра терапии и подростковой медицины, e-mail: Mikhail.Bulgakov@bionorica.ru

 

Цель исследования — оценка клинических возможностей и эффективности применения метаболических цитопротекторов у пациентов с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий и ИБС. В исследование включены 65 пациентов, которые были разделены на 3 группы в зависимости от частоты и продолжительности пароксизмов ФП. В 1-й группе пациенты получали амиодарок и триметазидин, во 2-й группе — только триметазидин и в 3-й — только амиодарон. Были получены данные, что комплексная антиаритмическая терапия пароксизмальной формы ФП приводит к сокращению количества пароксизмов и их продолжительности, а также к уменьшению продолжительности интервала QT, которое наиболее выражено у пациентов с исходно удлиненным интервалом QT.

Ключевые слова: фибрилляция предсердий, интервал QT, триметазидин.

E.A. PAVLOVSKAYA, A.G. AVTANDILOV, M.S. BULGAKOV

Russian Medical Academy of Continuing Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation, 2 Barrikadnaya Str., Moscow,  Russian Federation, 123242

The possibility of using metabolic cytoprotectors in the treatment of paroxysmal atrial fibrillation.

Pavlovskaya E.A. — Cand. Med. Sc., assistant of the Department of Therapy and Adolescent Medicine, e-mail: zhenyaermakova@gmail.com

Avtandilov A.G. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Departament of Therapy and Adolescent Medicine, e-mail:algav@mail.ru

Bulgakov M.S. — Cand. Med. Sc., Department of Therapy and Adolescent Medicine, e-mail: Mikhail.Bulgakov@bionorica.ru

The aim of the study was to evaluate the clinical possibilities and effectiveness of the use of metabolic cytoprotectors in patients with paroxysmal atrial fibrillation and ischemic heart disease. The study included 65 patients who were divided into 3 groups depending on the frequency and duration of AF paroxysms. In group 1, patients received amiodaric and trimetazidine, in group 2 only trimetazidine and in 3 only amiodarone. Data have been obtained that complex antiarrhythmic therapy of the paroxysmal form of AF leads to a reduction in the number of paroxysms and their duration, and also leads to a decrease in the duration of the QT interval, which is most pronounced in patients with an initially prolonged QT interval

Key words: atrial fibrillation, QT interval, trimetazidine.

 

Среди нарушений ритма сердца 1-е место по распространенности занимает фибрилляция предсердий (ФП). Приблизительная распространенность ее составляет от 0,4 до 1 % в общей популяции и повышается с возрастом [7]. Наименьшую распространенность фибрилляция предсердий имеет среди пациентов моложе 60 лет, в то время как среди лиц старше 80 лет она встречается до 8 %.

ФП значительно ухудшает качество жизни. Постоянная и пароксизмальная формы ФП ассоциируются с повышенным риском тромбоэмболических осложнений, в основном при восстановлении синусового ритма, снижением толерантности к физической нагрузке, развитием хронической сердечной недостаточности и увеличением смертности [1, 3, 4, 6].

Для лечения пароксизмальной формы ФП применяются различные антиаритмические препараты (ААП). Среди них эталонным препаратом является амиодарон, относящийся к III классу антиаритмических препаратов [2]. ААП III класса увеличивают продолжительность потенциала действия и эффективный рефрактерный период, удлиняют интервал QT, тормозят трансмембранный ток внутрь клетки ионов натрия через быстрые каналы. При удлинении интервала QT происходит «приближение» ранимой фазы к потенциальному эктопическому очагу с развитием феномена «R на T», с последующим возникновением тахикардии или фибрилляции желудочков, что может послужить причиной внезапной смерти [10].

В то же время имеется ряд работ, свидетельствующих, что триметазидин обладает опосредованным антиаритмическим действием, механизм действия которого связан с улучшением метаболизма в зонах гибернации миокарда, являющихся субстратом аритмии. Триметазидин тормозит β-окисление жирных кислот и стимулирует окисление глюкозы. Этот путь окисления более эффективен по отношению к выработке АТФ в условиях гипоксии и ишемии, в результате чего он уменьшает внутриклеточный ацидоз и восстанавливает электролитный баланс в кардиомиоцитах [8, 9]. Также в некоторых работах описывается антиоксидантный эффект триметазидина. Так, во время ишемии в кардиомиоцитах образуются свободные радикалы, которые оказывают цитотоксическое действие на миокард [3, 4].

Целью нашего исследования была оценка эффективности и безопасности лечения антиаритмическим препаратом и триметазидином и их влияние на частоту пароксизмов фибрилляции предсердий и продолжительность интервала QT у больных ИБС.

В исследование были включены 65 пациентов с ИБС и пароксизмальной формой фибрилляции предсердий. Среди всех пациентов было 39 мужчин (60 %) и 26 женщин (40 %) в возрасте от 48 до 88 лет. Средний возраст в группе был равен 64 ± 1,2 года. Продолжительность ИБС от 1 года до 5 лет была у 14 (21,5 %) пациентов и у 51 (78,5 %) пациента составила более 5 лет. Все пациенты имели нарушения ритма сердца по типу наджелудочковой и желудочковой экстрасистолии и артериальную гипертензию. У 24 (40 %) пациентов в прошлом была проведена коронароангиография, и у 12 (50 %) из них выполнено стентирование или аортокоронарное шунтирование. У 11 (16,9 %) пациентов в анамнезе имел место перенесенный острый инфаркт миокарда (более года назад).

Общая характеристика пациентов, вошедших в исследование, предоставлена в табл. 1.

Таблица 1.

Клиническая характеристика
пациентов, включенных в исследование (n = 65)

Показатель	Общая группа наблюдений
Мужчины	39 (60 %)
Женщины	26 (40 %)
Средний возраст (лет)	64 ± 1,2
ИБС менее 1 года	0
ИБС 1-5 лет	14 (21,5 %)
ИБС более 5 лет	51 (78,5 %)
ИМ в анамнезе	11 (16,9 %)
Стентирование и АКШ в анамнезе	12 (18,5 %)
КАГ в анамнезе	24 (40 %)
АГ I ст.	0
АГ II ст.	29 (44,6 %)
АГ III ст	36 (55,4 %)

Включенные в исследование пациенты наряду с использованием амиодарона и/или триметазидина получали иАПФ, антиагрегантную и антикоагулянтную терапию и нитраты короткого действия по требованию.

Исследование состояло из трех этапов.

На I этапе в исследование включались пациенты, поступающие в отделение с пароксизмом фибрилляции предсердий на фоне ИБС (стенокардии напряжения), у которых был восстановлен синусовый ритм.

Всем больным проводилось общеклиническое обследование, включающее сбор анамнеза, осмотр, регистрацию электрокардиограммы в 12 стандартных отведениях, эхокардиографическое исследование (ЭХО КГ). В течение первых трех суток с момента поступления всем пациентам проводилось суточное мониторирование ЭКГ. Если пациенты поступали в отделение реанимации, то суточное мониторирование ЭКГ проводилось при переводе пациентов в отделение. Всем пациентам назначалась и корректировалась антиаритмическая терапия.

Пациенты были разделены на 3 группы. В 1 группу вошли 35 пациентов (средний возраст 61 год), из которых было 25 мужчин (71 %) и 10 женщин (29 %).

Пациенты 1-й группы имели пароксизмальную форму фибрилляции предсердий, которая наблюдалась у них более 3 лет, пароксизмы возникали более 7 раз в год. После восстановления синусового ритма (медикаментозно или после электрической кардиоверсии) пациентам этой группы был назначен амиодарон по стандартной схеме. Вначале давалась насыщающая дозировка по 600 мг в сутки. Далее, по мере насыщения амиодароном (урежение частоты сердечных сокращений, увеличение длительности интервала QT), пациенты переводились на поддерживающую дозировку по 200 мг в сутки. На 7-е сутки всем пациентам 1-й группы назначался триметазидин (предуктал МВ, Server, Франция) в дозе 70 мг в сутки.

Во 2-ю группу вошли 15 пациентов, из которых было 6 мужчин (40 %) и 9 женщин (60 %). Средний возраст пациентов в группе составил 72 года. У пациентов, включенных в эту группу, пароксизмы фибрилляции предсердий возникали 1-5 раз в год в течение 2 лет. После спонтанного восстановления синусового ритма пациентам этой группы был назначен триметазидин (предуктал МВ) по 35 мг 2 раза в день в составе комплексной терапии. Препараты с прямым антиаритмическим действием пациентам этой группы не назначались.

В 3-ю группу вошли 15 пациентов: 7 мужчин (47 %) и 8 женщин (53 %) с ИБС и частыми пароксизмами фибрилляции предсердий, которые продолжались более 3 лет. Средний возраст пациентов в группе составил 65 лет. После восстановления синусового ритма (медикаментозно или после электрической кардиоверсии) пациентам этой группы был назначен амиодарон. По стандартной схеме давалась насыщающая доза амиодарона по 600 мг в сутки. Далее, по мере насыщения амиодароном (урежение частоты сердечных сокращений и удлинение интервала QT), пациенты переводились на поддерживающую дозировку по 200 мг в сутки.

На II этапе, на 7-е сутки терапии, всем больным регистрировали ЭКГ и измеряли продолжительность интервалов QT (сек.) и RR (сек.), определяли продолжительность интервалов QTдолж (сек.), QTmax (сек.), QTmin (сек.), DQT (сек.), QTc (сек.), после чего проводилась коррекция антиаритмической терапии. В первой и третьей группе пациенты переводились на поддерживающую дозу амиодарона по 200 мг в сутки. Пациенты принимали амиодарон 5 дней в неделю с двухдневным перерывом. Пациенты второй группы продолжали прием триметазидина в назначенной дозировке (70 мг в сутки).

На III этапе, через 8 недель терапии, всем пациентам в амбулаторных условиях регистрировалась ЭКГ, проводили эхокардиографическое исследование и суточное мониторирование ЭКГ в динамике.

У всех пациентов в динамике регистрировали ЭКГ в покое в 12 стандартных отведениях в 1-й и 7-й день и через 8 недель с помощью аппарата BTL-08 MT Plus с версией программного обеспечения (ПО) BTL CardioPoint-ECG C600. Интервал QT измеряли с помощью QT модуля, используя Метод касательных в данном программном обеспечении: от самой ранней точки комплекса QRS (место перехода изоэлектрической линии сегмента P-Q(R) в зубец Q (R) до максимально поздней точки зубца T в месте его перехода в изоэлектрическую линию Т-Р. Окончанием зубца Т считалось место пересечения изоэлектрической линии Т-Р с касательной, проведенной по максимальному наклону нисходящей части волны Т. В отведениях, где присутствовала U волна, окончанием Т волны считалась низшая точка между двумя волнами U и Т.

Интервал QT измерялся автоматически и/или вручную в миллисекундах (сек.) в ПО BTL CardioPoint-ECG C600. Выбор способа измерения (автоматический или ручной) определялся исходя из качества записи ЭКГ (количество помех, шумов и т. д.). Измерение проводилось во 2-м стандартном и 2-м грудном (V2) отведениях, интервал QT и предшествующий ему интервал R-R измерялся не менее чем в 5 последовательных циклах с расчетом средних значений.

Поскольку длительность интервала QT зависит от частоты сердечного ритма, определяли корригированный интервал QT как отношение продолжительности интервала QT (сек.) к частоте сердечных сокращений, используя одну из 4 основных формул, предлагаемых в настройках ПО (Bazett: QTc = QT/RR0,5; Hodges: QTc = QT + 1,75(HR — 60);Fridericia: QTc = QT/RR0, 33; Framingham: QTc = QT + 0,154(1 — RR)). Корригированный интервал QT определяли по формуле Базетта, вычисляемой ПО автоматически. Эти данные использовались для более тщательного контроля полученных результатов при ручном измерении.

Удлинением считали превышение корригированного значения интервала QT (QTc) более, чем 440 мс.

Рассчитывали дисперсию интервала QT (DQT), которую определяли как разницу между максимальной и минимальной длительностью QT интервала в каждом из 12 стандартных отведений поверхностной ЭКГ по формуле:

DQT = QTmax-QTmin

В настоящее время считают обычными различия в длительности интервалов QT в пределах 30 мс. у здоровых лиц, 60-80 (100) мс. у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе. Дисперсия QT интервала в норме меньше у женщин, чем у мужчин.

Суточное мониторирование ЭКГ проводилось с помощью аппарата BTL-08 ECG HOLTER с версией программного обеспечения BTL CardioPoint-HOLTER H600, который оснащен специальным модулем для автоматического анализа интервала QT и его составляющих, в частности: QT, QTavg, QTmax, QTmin, QTс, QTс avg, QTс max, QTс min. Данные значения интервала QT благодаря их табличному и графическому варианту отображения позволяли быстро определить отклонение (увеличение или уменьшение интервала) в течение суток и сравнить с ЧСС, активностью пациента.

Результаты исследования и их обсуждение

Установлено, что при сравнительном анализе электрокардиографических данных достоверных изменений в динамике продолжительности интервала QT в течение 8 недель наблюдения у пациентов 1-й и 2-й групп получено не было (р>0,05). Однако обращало на себя внимание, что у 5 пациентов (14 %) 1-й группы при назначении насыщающей дозы амиодарона интервал QT увеличился до 0,496 сек. При добавлении к лечению триметазидина в стандартной дозировке через 8 недель произошло укорочение интервала QT до 0,446 сек.

В 3-й группе при назначении насыщающей дозы амиодарона интервал QT через 7 дней достоверно увеличился и составил 0,419 ± 0,007 сек. (р<0,05), при продолжении лечения в поддерживающей дозировке также имелась тенденция к отчетливому его увеличению до 0,428 ± 0,004 сек. При этом значения корригированного интервала QT в 1-й и 2-й группах имели тенденцию к уменьшению. В 1-й группе исходно продолжительность QT составила 0,424 ± 0,004 сек., после 8-недельного применения амиодарона и триметазидина снизилась до 0,418 ± 0,004 сек. В 3-й группе QT достоверно увеличился через 7 дней с 0,417 ± 0,006 сек. до 0,433 ± 0,006 сек. (р<0,05), а после перехода на поддерживающую дозу его значения достоверно уменьшились до 0,428 ± 0,006 сек. (р<0,001). Дисперсия интервала QT, отражающая процессы реполяризации желудочков, в 1-й и 2-й группах также имела тенденцию к снижению, а в 3-й группе практически не изменилась (р>0,05).

При анализе суточного мониторирования ЭКГ исходно и через 8 недель лечения изменений конечной части желудочкового комплекса (сегмента ST) не наблюдалось. После проведенного лечения выявлено значительное уменьшение количества нарушений ритма. Исходно было отмечено, что практически у всех пациентов были зарегистрированы одиночные желудочковые экстрасистолы (рис. 1, 2, 3).

Рисунок 1.

Динамика изменений частоты нарушений ритма cердца до и после комбинированного лечения в 1-й группе

*- критический уровень значимости, р<0,05

 

Рисунок 2.

 Динамика изменений частоты нарушений ритма сердца до и после комбинированного лечения во 2-й группе

*- критический уровень значимости, р<0,05

 

Рисунок 3.

 Динамика изменений частоты нарушений ритма сердца до и после  комбинированного лечения в 3-й группе

*- критический уровень значимости, р<0,05

В 1-й и 3-й группе исходно регистрировались групповые и парные желудочковые экстрасистолы. После проведенного лечения отмечено достоверное снижение количества одиночных желудочковых экстрасистол в трех группах. Так, исходно в 1-й группе в среднем зарегистрировано 935 ± 345,97 одиночных желудочковых экстрасистол в сутки, это наибольшее значение по трем группам, и после проведения комплексного лечения триметазидином и амиодароном их частота уменьшилась более значимо, чем в других группах и составила 195 ± 64,45 за сутки (р<0,001). В 1-й группе количество парных и групповых желудочковых экстрасистол сократилось в большей степени, чем в других группах. В среднем число групповых желудочковых экстрасистол снизилось с 23,49 ± 13,55 до 0,97 ± 0,56 за сутки, а среднее число парных желудочковых экстрасистол с 16 ± 86 до 0,3 ± 0,12 в сутки.

После проведенного лечения количество наджелудочковых экстрасистол достоверно уменьшилось в трех группах. Следует отметить, что в 1-й группе исходно количество наджелудочковых экстрасистол превосходило таковое в других группах и составило 1354,09 ± 712,11 в сутки, а после проведенного лечения снизилось до 187,66 ± 53,25 в сутки.

У пациентов 1-й группы (29 %) исходно при СМ ЭКГ регистрировались длительные (до 6 часов) пароксизмы ФП. После проведенного комплексного лечения амиодароном и триметазидином пароксизмы ФП были зарегистрированы только у 11 % пациентов и длились в среднем 3 минуты. Во 2-й группе, куда изначально вошли пациенты с редкими пароксизмами фибрилляции предсердий (1-2 раза в год), при первичном СМ ЭКГ пароксизмы ФП регистрировались у 47 % пациентов, продолжительностью 2-5 минут. После изолированного применения триметазидина пароксизмы фибрилляции предсердий регистрировались лишь у 25 % пациентов и состояли из 15-30 комплексов. В то же время в 3-й группе было отмечено, что пароксизмы исходно регистрировались у 25 % и длились в среднем 4 часа, а после лечения амиодароном регистрировались у 21 % пациентов, а их продолжительность уменьшилась в среднем до 3 минут.            Групповая и парная наджелудочковая экстрасистолия регистрировалась во всех группах. В 1-й и 3-й группах их количество уменьшилось достоверно, однако следует отметить, что в 1-й группе количество экстрасистол исходно было больше и эффект от терапии был более выражен. Так, в 1-й группе количество парных наджелудочковых экстрасистол исходно составило 51,49 ± 15,62, а после лечения снизилось до 2,66 ± 0,96 в сутки (р<0,05), количество групповых наджелудочковых экстрасистол снизилось с 71,11 ± 30,75 до 4,46 ± 1,65 в сутки (р<0,01). В 3-й группе среднее количество парных наджелудочковых экстрасистол уменьшилось с 11,2 ± 4,72 до 4,4 ± 2,09 (р<0,01), а групповых наджелудочковых экстрасистол уменьшилось с 106,13 ± 70,03 до 2,93 ± 1,90 за сутки (р<0,05). Во 2-й группе наблюдалась тенденция к снижению количества парных и групповых наджелудочковых экстрасистол.

Таким образом, полученные результаты проведенного исследования свидетельствуют о необходимости добавления триметазидина к комплексной терапии при лечении антиаритмическими препаратами III класса при пароксизмальной форме фибрилляции предсердий. Известные метаболические эффекты триметазидина, проявляющиеся улучшением энергетического метаболизма миокарда у пациентов в условиях ишемии, гипертрофии и гипоксии приводят к восстановлению энергетического метаболизма, вследствие чего повышается образование АТФ, снижается ацидоз в кардиомиоцитах, стабилизируется поток ионов через клеточную мембрану, уменьшается продукция активных форм кислорода, за счет чего восстанавливается электрическая стабильность сердца и, как следствие, укорачивается интервал QT.

            ВЫВОДЫ

Комплексная антиаритмическая терапия пароксизмальной формы фибрилляции предсердий амиодароном и триметазидином, а также изолированное применение триметазидина приводят к уменьшению клинических проявлений и улучшению качества жизни пациентов за счет сокращения количества пароксизмов и их продолжительности и достоверному снижению частоты наджелудочковых и желудочковых экстрасистол.

Присоединение триметазидина к базисной терапии амиодароном приводит к уменьшению продолжительности интервала QT до его нормальных значений, которое наиболее выражено у пациентов с исходно удлиненным интервалом QT.

ЛИТЕРАТУРА

1. Корнелюк И.В. Холтеровское мониторирование у больных с пароксизмальной мерцательной аритмией / И.В. Корнелюк, Я.Г. Никитин, Т.М. Контюх // Вестник аритмологии. — 2002. — № 4. — С. 48-51.
2. Курбанов Р.Д. Сравнительная характеристика аритмогенного действия антиаритмических препаратов / Р.Д. Курбанов // Кардиология. — 1991. — № 2. — С. 92-94.
3. Морозова Т.Е. Метаболические лекарственные вещества в кардиологической практике / Т.Е. Морозова // Лечащий врач. — — №6. — С. 48-51.
4. Мкртчян В.Р. Тактика применения средств, улучшающих энергетический метаболизм миокарда / В.Р. Мкртчян. — М., 2008. — С 2-13.
5. Национальные Рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр). — М., 2010. — С. 6-8.
6. Никитин Н.П. Особенности диастолической дисфункции в процессе ремоделирования левого желудочка сердца при хронической сердечной недостаточности / Н.П. Никитин, А.Л. Аляви // Кардиология. — 1998. — № 3. — С. 56-61.
7. Kannel W. Epidemiology features of chronic atrial fibrillation: the Framingham Study / W. Kannel, R. Abbott, D. Savage et al. // N. Eng. J. Med. — 1982. — (Vol.) 306. — P. 1018-1022.
8. Lavanchy N. Antiischemic effects of trimetazidine :32P-NMR spectroscopy in the isolated rat heart / N. Lavanchy, J. Мartin, A. Rossi // Arch Int Pharmacodyn Ther. — 1987; 286: 97-110.
9. Lopaschuk G.D. Optimizing cardiac energy metabolism:a new approach to treating ishaemic heart disease / G.D. Lopaschuk // Eur. Heart J. — 1999. — Vol. 1 (Suppl. O). — P. 32-39.
10. Zimetbaum P. Amiodarone for atrial fibrillation / P. Zimetbaum // N Engl J Med. — — P. 935-941.