Н.В. ОМИЛАЕНКО, С.В. ВОРОБЬЕВ, А.В. САФРОНЕНКО, С.Я. СОБОЛЕВА

Ростовский государственный медицинский университет, 344718, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, д. 29  

Омилаенко Наталья Викторовна — аспирант кафедры эндокринологии с курсом детской эндокринологии ФПК ППС, тел. +7-926-209-65-57, e-mail: omila13@mail.ru

Воробьев Сергей Владиславович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии с курсом детской эндокринологии ФПК ППС, тел. +7-903-463-59-43, e-mail: endocrinrostov@mail.ru

Сафроненко Андрей Владимирович — кандидат медицинских наук, доцент кафедры фармакологии с основами клинической фармакологии, тел. +7-961-310-00-17, e-mail: andrejsaf@mail.ru

Соболева Сабина Якубовна — кандидат медицинских наук, врач-терапевт терапевтического отделения, тел. +7-906-181-66-97, e-mail: endocrinrostov@mail.ru

В статье представлены результаты сравнительного анализа динамики функционального состояния печени при использовании сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина и антител к эндотелиальной NO-синтазе, а также при стандартной терапии у 60 больных сахарным диабетом 2-го типа и неалкогольной жировой болезнью печени. По влиянию на углеводный обмен существенных преимуществ назначения лекарственного средства по сравнению со стандартной терапией обнаружено не было. Установлено положительное влияние дополнительного назначения сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина и антител к эндотелиальной NO-синтазе к стандартной терапии на синдром инсулинорезистентности периферических тканей, снижение уровня общего холестерина. Оптимизация стандартной терапии привела к более выраженному влиянию на жировую инфильтрацию печени: наблюдались благоприятные паренхиматозные изменения в органе, объективно фиксируемые в процессе динамической эхогепатоденситометрии.

Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, неалкогольная жировая болезнь печени, антитела к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина, антитела к эндотелиальной NO-синтазе.

 

N.V. OMILAENKO, S.V. VOROBYEV, A.V. SAFRONENKO, S.Ya. SOBOLEVA

Rostov State Medical University, 29 Nakhichevanskiy pereulok, Rostov-on-Don, Russian Federation, 344718 

The influence of therapy based on the use of minute dozes of antibodies to С-end fragment of beta-subunit of the receptor for insulin and antibodies to endothelial NO-synthase, on the functional state of the liver in patients with mellitus diabetes type 2 and non-alcoholic fatty liver disease

Omilaenko N.V. — postgraduate student of the Department of Endocrinology with a course of Pediatric Endocrinology, tel. +7-926-209-65-57, e-mail: omila13@mail.ru

Vorobyev S.V. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Endocrinology with a course of Pediatric Endocrinology, tel. +7-903-463-59-43, e-mail: endocrinrostov@mail.ru

Safronenko A.V. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Pharmacology with the Basics of Clinical Pharmacology, tel. +7-961-310-00-17, e-mail: andrejsaf@mail.ru

Soboleva S.Ya. — Cand. Med. Sc., therapist of the Therapy Department, tel. +7-906-181-66-97, e-mail: endocrinrostov@mail.ru

The article presents the results of a comparative analysis of the dynamics of liver functional status using minute dozes of antibodies to C-end fragment of beta-subunit of the receptor for insulin and antibodies to endothelial NO-synthase, and the standard therapy for 60 patients with diabetes mellitus type 2 and non-alcoholic fatty liver disease. The effect of the target drug on carbohydrate metabolism compared to standard treatment has not been found. The positive effect is found of supplementation of minute dozes of antibodies to C-end fragment beta-subunit of the receptor for insulin and antibodies to endothelial NO-synthase compared to the standard therapy on the insulin resistance syndrome in peripheral tissues, reducing the level of total cholesterol. Optimization of standard therapy has led to a more pronounced influence on fatty infiltration of the liver: favorable changes in the lung organ were observed, objectively measured by dynamic echogepatodensitometry.

Key words: type 2 diabetes, fatty liver disease, free antibodies to C-end fragment of beta-subunit of the insulin receptor, antibodies to endothelial NO-synthase.

 

Для современного общества ожирение и сахарный диабет (СД) 2-го типа представляют глобальную проблему. По данным И.И. Дедова, в России СД выявлен у 8 млн человек, или 5% всего населения, а к 2025 г. число людей, заболевших диабетом, может увеличиться до 12 млн [1]. Около 90% больных СД типа 2 имеют повышенную массу тела или, ожирение [2], и как следствие, у одной трети — жировой гепатоз [3]. При сахарном диабете недостаточность инсулина и избыток глюкагона, инсулинорезистентность периферических тканей усиливают липолиз и ингибируют захват глюкозы, увеличивая, таким образом, образование в жировой ткани триглицеридов. Печень активнее захватывает свободные жирные кислоты [4]. В ней усиливаются разрушение гликогена и глюконеогенез, в то же время поглощение глюкозы подавляется. При кетоацидозе липолиз усиливается. Все эти факторы при сахарном диабете приводят к развитию неалкогольной жировой болезнью печени [5, 6].

Совместное применение сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина и антител к эндотелиальной NO-синтазе за счет синергичного влияния на чувствительность соматических клеток к инсулину позволяет добиться гипогликемического эффекта при снижении риска побочных эффектов — сердечно-сосудистых осложнений, нейропатий и нефропатий [7, 8]. В одной из работ показано благоприятное влияние многокомпонентного препарата и на липидный обмен [9], что позволяет предположить положительное воздействие на выраженность жировой инфильтрации печени. 

Цель работы — оценка динамики функционального состояния печени при использовании сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина и антител к эндотелиальной NO-синтазе у больных сахарным диабетом 2-го типа и неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП). 

Материал и методы исследования

В основу работы положены результаты комплексного клинического и инструментально-лабораторного исследования состояния печени у 60 больных сахарным диабетом 2-го типа и неалкогольной жировой болезнью печени. Пациенты были разделены на две группы в зависимости от вариантов лечения: 1-я группа (n=31) — больным назначали метформин и многокомпонентный препарат, включающий сверхмалые дозы антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина и антитела к эндотелиальной NO-синтазе и 2-я группа (n=29), получавшие только метформин.

Возраст пациентов колебался от 45 до 66 лет, в среднем составив 54,8±1,9 года. Число женщин составило 43 (71,7%), а мужчин — 17 (28,3%). Активность трансаминаз в сыворотке крови, отражающих уровень цитолиза гепатоцитов, определяли кинетическим методом. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости входило в комплекс обязательных методов исследования больных СД 2-го типа. Для повышения объективности оценки эхогенности печени как основного симптома жировой инфильтрации печени была дополнительно проведена эхогепатоденситометрия [10]. Денситометрия — это метод определения степени потемнения объекта. Оценка плотности печени осуществлялась в двух зонах: зона А и зона В. Зона А находилась у передней поверхности печени, а зона В занимала место перехода диафрагмальной поверхности печени в висцеральную [10]. Ультразвуковой аппарат автоматически выдавал на экран гистограмму в виде графика и трех количественных показателей (T, L, M), характеризующих эхогенность выделенного объема ткани. Максимальное количество пикселей принималось за 100%, а соответствующая интенсивность, то есть «преобладающая» эхоинтенсивность зоны интереса, рассчитывалась в виде числа с индексом Level (L). Дополнительно определялось число пикселей с «преобладающей» ин­тенсивностью Мах (М) и полное число пикселей — Total (Т). Коэффициенты плотности (Кплот) в каждой зоне рассчитывали как отношение произведения значения наиболее часто встречающихся пикселей в исследуемой зоне «L» и количества наиболее часто встречающихся пикселей в исследуемой зоне «М» к общему количеству пикселей в исследуемой зоне. Кплот = (L * M) / Т). Индекс затухания (Изат) ультразвуковой волны вычислялся по формуле: Изат = (1 – КплотВ/КплотА)*100%. При этом интегральным показателем в диагностике стеатоза печени может служить индекс затухания ультразвуковой волны, который при стеатозе печени увеличен в 1,5 раза относительно нормы (N=42;76±5,97) [10].

Статистическую обработку результатов проводили с использованием методов описательной статистики и дискриминантного анализа с помощью программы Statistica 7.0 (StatSoft).

Результаты

У пациентов 1-й группы за 12 недель терапии, оптимизированной дополнительным применением сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина и антител к эндотелиальной NO-синтазе, уровень гликозилированного гемоглобина достоверно (p<0,05) снизился с 7,7±0,58 до 6,9±0,66% на 0,8% в абсолютных единицах (10,4% от исходного значения). У больных 2-й группы снижение изучаемого показателя происходило с уровня 8,0±1,12 до 7,1±0,77% (p<0,05). Процентное различие от исходного уровня соответствовало 11,25%. Таким образом, динамика гликозилированного гемоглобина у больных двух групп была сходной.

Новые технологии, пришедшие в диабетологию в последние десятилетия, открыли возможности долгосрочного анализа колебаний глюкозы крови у пациентов с нарушением углеводного обмена. На первом этапе оценивали усредненное в течение суток значение глюкозы крови (8-точечный анализ). Глюкозу крови определяли в течение суток 8 раз через каждые 4 часа с последующим усреднением. В результате в 1-й группе через 6 и 12 нед. терапии усредненное в течение суток значение глюкозы крови снижалось с 7,7±0,63 ммоль/л до 7,1±0,76 и 6,8±0,53 ммоль/л соответственно. Абсолютное снижение усредненного суточного значения глюкозы крови через 6 и 12 недель терапии составило, соответственно, 0,6 и 0,9 ммоль/л (p<0,05), а процентное снижение показателя по сравнению с исходным уровнем соответствовало 7,8 и 11,7%. Снижение усредненного в течение суток значения глюкозы крови было статистически значимым только через 12 недель терапии. Во 2-й группе усредненное в течение суток значение глюкозы крови изменялось в последовательные интервалы наблюдения с 8,2±1,62 ммоль/л до 7,6±1,19 и 7,6±1,19 ммоль/л. Достоверное различие по сравнению с исходным уровнем сформировалось через 12 недель терапии. Соответствующее абсолютное снижение показателя составило 0,6 ммоль/л (p>0,05) и 0,8 ммоль/л (p<0,05), процентное — 7,3% (p>0,05) и 9,8% (p<0,05). Такое различие в динамике изменения показателя привело к тому, что через 6 и 12 недель терапии величины глюкозы крови по 8-точечному анализу в 1-й группе были достоверно ниже по сравнению со 2-й группой: 7,1±0,76 и 7,6±1,19 ммоль/л через 6 недель и 6,8±0,53 и 7,4±1,05 ммоль/л соответственно в 1-й и 2-й группах.

Непрерывное мониторирование глюкозы при помощи сиcтемы Continuose Glucose Monitoring System (CGMS) позволило получить детальную информацию о вариабельности гликемии в течение нескольких суток и способствовало улучшению качества гликемического контроля. Этот метод в сопоставлении с точечными измерениями посредством глюкометра, обеспечил информацию о величине, продолжительности, частоте изменений глюкозы в крови, позволяя, таким образом, более адекватно осуществлять контроль за лечением больных СД.

При непрерывном мониторировании усредненное значение глюкозы крови у больных 1-й группы снижалось с 8,2±1,78 до 7,7±1,87 ммоль/л на 0,5 ммоль/л (6,1%) (p>0,05), а во 2-й группе — с 8,9±1,69 до 8,1±2,22 ммоль/л через 12 недель терапии на 0,8 ммоль/л (9%) (p>0,05). Изменения профиля после терапии в двух группах по сравнению с исходными параметрами было недостоверным. Таким образом, у больных СД 2-го типа и НАЖБП дополнительное назначение к стандартной терапии сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина и антител к эндотелиальной NO-синтазе не сопровождалось более выраженным снижением глюкозы крови.

У больных 1-й группы через 12 недель терапии наблюдалось достоверное снижение индекса инсулинорезистентности HOMA-IR с 3,2±1,53 до 2,6±1,4 на 18,8% (абсолютное снижение 0,6) (р<0,05). У пациентов 2-й группы также имело место статистически значимое снижение индекса инсулинорезистентности HOMA-IR с 3,9±1,03 до 3,4±0,91 (р<0,05). Однако выраженность снижения инсулинорезистентности периферических тканей у больных 2-й группы по сравнению с 1-й группой была меньше: процентное изменение составило — -12,8%, абсолютное снижение -0,5 (р<0,05). Таким образом, у больных двух групп через 12 недель терапии инсулинорезистентность периферических тканей изменялась в благоприятную сторону, однако степень снижения индекса инсулинорезистентности HOMA-IR в динамике лечения была выше у больных 1-й группы.

Динамика показателей липидного обмена у больных СД 2-го типа и НАЖБП на фоне терапии представлена в таблице 1.

Таблица 1.

Динамика показателей липидного обмена у больных клинических групп на фоне терапии

Показатель	1-я группа (n=31)			2-я группа (n=29)
	до лечения	6 нед.	12 нед.	До лечения	6 нед.	12 нед.
Общий холестерин, ммоль/л	5,7±0,76	5,4±0,65	5±0,96*	5,7±1,27	5,5±1,23	5,4±1,28
ЛПВП, ммоль/л	1,5±0,25	1,4±0,27	1,2±0,37	1,8±0,96	1,9±0,82	1,8±0,95
ЛПНП, ммоль/л	3,3±1,24	3,1±1,06	3,7±1,05	3,1±1,3	3,3±0,91	3,6±1,37
Триглицериды, ммоль/л	1,6±0,95	1,8±1,06	1,7±1	1,8±1,08	1,8±1,71	1,9±2,46
Аполипопротеин В, г/л	0,4±0,09	0,4±0,09	0,4±0,06	0,8±0,49	0,8±0,77	0,9±1,12

Примечание: * — достоверные различия по сравнению с исходным уровнем при p<0,05. Оценка р проведена с использованием парного критерия Вилкоксона

 

У больных СД 2-го типа и НАЖБП дополнительное назначение к стандартной терапии сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина и антител к эндотелиальной NO-синтазе сопровождалось достоверным снижением уровня общего холестерина в крови, отсутствующее в группе сравнения при стандартной терапии. У пациентов 1-й группы через 6 и 12 недель терапии происходило достоверное снижение ОХ на 12,3% (p<0,05) с 5,7±0,76 до 5±0,96 ммоль/л. Абсолютное снижение общего холестерина через 12 нед. терапии по сравнению с исходным уровнем у больных 1-й группы составило 0,7 ммоль/л.

У больных 1-й и 2-й групп при ультразвуковом исследовании печени были выявлены признаки жировой инфильтрации печени: диффузное повышение эхогенности паренхимы на фоне плохой дифференциации сосудов органа, ослабление ультразвукового сигнала в глубоко расположенных отделах органа, гепатомегалия.

Динамика биохимических параметров крови у больных СД 2-го типа и жировым гепатозом на фоне терапии отражена в таблице 2. В динамике лечения у больных 1-й и 2-й групп отмечалось снижение активности ферментов АЛТ и АСТ по сравнению с исходными значениями. При этом по окончании лечения у пациентов 1-й и 2-й групп параметры, отражающие функциональное состояние печени и поджелудочной железы, колебались практически в нормальном диапазоне.

Таблица 2.

Динамика биохимических параметров крови у больных клинических групп на фоне терапии

Показатель	1-я группа (n=31)			2-я группа (n=29)
	до лечения	6 нед.	12 нед.	до лечения	6 нед.	12 нед.
Общий билирубин, мкмоль/л	23,4±5,97	20,9±3,23	20,1±3,11	20,5±9,04	20,2±6,68	21±4,59
Прямой билирубин, мкмоль/л	17,1±1,46	16,6±1,06	15,1±1,11	14,7±0,71	14,6±0,88	14,6±1,44
АЛТ, Ед/л	53,7±9,29	42,9±9,61*	33,2±10,17*	52,6±22,41	44,1±26,76*	35,6±46,03*
АСТ, Ед/л	44,9±7,9	40,1±7,52*	33,4±7,02*	48,8±1,57	38,2±22,37*	35,5±15,95*

Примечание: * — достоверные различия по сравнению с исходным уровнем при p<0,05. Оценка р проведена с использованием парного критерия Вилкоксона

 

Динамика эходенситометрических показателей печени у больных 1-й и 2-й групп через 12 недель лечения отражена в таблице 3. В 1-й группе изменения эхогенности печени в процессе лечения были более выраженными. У больных 1-й группы показатели L_A и К_плотА через 12 недель терапии достоверно cнизились на 38,3% (p<0,05) и 29,2% (p<0,05), соответственно. Показатель М_А повысился на 33,7% (p<0,05). Все остальные параметры (L_B, М_В, К_плотВ) существенно не изменились. Индекс затухания после лечения снизился на 16,6% (p<0,05). У пациентов 2-й группы на фоне стандартной терапии показатели L_A и К_плотА в результате лечения достоверно cнизились на 28,6% (p<0,05) и 12% (p<0,05) соответственно. При этом М_А повысился на 12,2% (p<0,05). Индекс затухания после лечения снизился на 11,5% (p<0,05). Таким образом, у больных СД 2-го типа и НАЖБП был выявлен более благоприятный эффект на выраженность жировой инфильтрации печени при дополнительном назначении к бигуанидам сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина и антител к эндотелиальной NO-синтазе.

Таблица 3.

Динамика эходенситометрических показателей печени у больных клинических групп после лечения

Показатель	1-я группа (n=31)		2-я группа (n=29)
	до лечения	12 нед.	до лечения	12 нед.
LA	26,1±0,4	16,1±0,4	25,5±0,7	18,2±0,9
MA	41,3±1,2	55,2±0,4	42,6±1,0	47,8±2,0
КплотА	2,98±0,3	2,11±0,4	2,74±0,5	2,41±0,3
LB	12,8±0,6	12,1±0,4	12,2±0,4	11,8±0,5
MB	27,1±1,5	27,5±0,4	26,4±1,3	27,6±1,2
КплотB	0,95±0,04	0,92±0,4	0,92±0,05	0,90±0,03
Изат	68,1±2,3	56,8±0,4	70,4±2,1	62,3±1,4

Примечание: * — достоверные различия по сравнению с исходным уровнем при p<0,05. Оценка р проведена с использованием парного критерия Вилкоксона

 

В заключение необходимо отметить, что применение сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина и антител к эндотелиальной NO-синтазе у больных СД 2-го типа на фоне НАЖБП является новым направлением в диабетологии. Проведенное исследование показало эффективность применения препарата у больных СД 2-го типа и НАЖБП. По влиянию на углеводный обмен существенных преимуществ назначения данного лекарственного средства по сравнению со стандартной терапией обнаружить не удалось. Установлено положительное влияние дополнительного назначения сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина и антител к эндотелиальной NO-синтазе к стандартной терапии на синдром инсулинорезистентности периферических тканей, снижение уровня общего холестерина. Кроме того, оптимизация стандартной терапии привела к более выраженному влиянию на жировую инфильтрацию печени: наблюдались благоприятные паренхиматозные изменения в органе, объективно фиксируемые в процессе динамической эхогепатоденситометрии.

Таким образом, дополнительное назначение сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина и антител к эндотелиальной NO-синтазе к стандартной терапии больных СД 2-го типа и НАЖБП сопровождается более выраженным снижением индекса инсулинорезистентности периферических тканей, уровня общего холестерина крови, степени жировой инфильтрации печени по результатам динамической эхогепатоденситометрии.

 

 

ЛИТЕРАТУРА

1. Дедов И.И., Шестакова М.В. Персонализированная терапия сахарного диабета: путь от болезни к больному // Терапевтический архив. — 2014. — №10. — С. 4-9.

2. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Трошина Е.А., Мазурина Н.В., Огнева Н.А., Яшков Ю.И., Ильин А.В. Показатели углеводного обмена и продукция инкретинов у больных морбидным ожирением, в том числе перенесших билиопанкреатическое шунтирование // Ожирение и метаболизм. — 2014. — №1. — С. 24-31.

3. Сляднев С.А., Корой П.В. Метаболический синдром и неалкогольная жировая болезнь печени // Медицинский вестник Северного Кавказа. — 2013. — №4. — С. 86-87.

4. Gholam P.M., Flanebaum L., Machan J.T. et al. Nonalcoholic fatty liver disease in severely obese subjects // Am J Gastroenterol. — 2007. — Vol. 102. — P. 399-408.

5. Гаус О.В., Ахмедов В.А. Патогенетические особенности поражения органов гепатобилиарной системы у больных метаболическим синдромом // Казанский медицинский журнал. — 2014. — №1. — С. 70-74.

6. Драпкина О.М., Ивашкин В.Т. Эпидемиологические особенности неалкогольной жировой болезни печени в России // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2014. — №4. — С. 32-38.

7. Хейфец И.А., Спасов А.А., Воронкова М.П., Дугина Ю.Л., Эпштейн О.И. Изучение гипогликемической активности субетты и росиглитазона на модели стрептозотоцинового диабета у крыс // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2012. — Т. 153, №1. — С. 62-64.

8. Nicoll J., Gorbunov Evgeniy A., Tarasov Sergey A., Epstein Oleg I. Subetta treatment increases adiponectin secretion by mature human adipocytes in vitro // International Journal of Endocrinology. — 2013. — Р. 1-4. http://dx.doi.org/10.1155/2013/925874

9. Bailbe D., Philippe E., Gorbunov E., Tarasov S., Epstein O., Portha B. The Novel Oral Drug Subetta Exerts an Antidiabetic Effect in the Diabetic Goto-Kakizaki Rat: Comparison with Rosiglitazone // Journal of Diabetes Research. — 2013. — P. 1-9. http://dx.doi.org/10.1155/2013/763125

10. Савельев В.С., Петухов В.А., Каралкин А.В., Кузнецов М.Р. с соавт. Способ диагностики диффузного жирового гепатоза. Патент РФ 2204327, опубл. 20.03.2000

 

REFERENCES

1. Dedov I.I., Shestakova M.V. Personalizirovannaya terapiya sakharnogo diabeta: put’ ot bolezni k bol’nomu. Terapevticheskiy arkhiv, 2014, no. 10, pp. 4-9 (in Russ.).

2. Dedov I.I., Mel’nichenko G.A., Troshina E.A., Mazurina N.V., Ogneva N.A., Yashkov Yu.I., Il’in A.V. Indicators of carbohydrate metabolism and production of incretins in patients with Morbid obesity nym, including undergoing bypass surgery Biliopancreatic. Ozhirenie i metabolizm, 2014, no. 1, pp. 24-31 (in Russ.).

3. Slyadnev S.A., Koroy P.V. Metabolic syndrome and non-alcoholic fatty liver disease. Meditsinskiy vestnik Severnogo Kavkaza, 2013, no. 4, pp. 86-87 (in Russ.).

4. Gholam P.M., Flanebaum L., Machan J.T. et al. Nonalcoholic fatty liver disease in severely obese subjects. Am J Gastroenterol, 2007, vol. 102, pp. 399-408.

5. Gaus O.V., Akhmedov V.A. Pathogenic features of organ damage gepatobili-ary system in patients with metabolic syndrome. Kazanskiy meditsinskiy zhurnal, 2014, no. 1, pp. 70-74 (in Russ.).

6. Drapkina O.M., Ivashkin V.T. Epidemiological features of nonalcoholic fatty liver disease in Russia. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii, 2014, no. 4, pp. 32-38 (in Russ.).

7. Kheyfets I.A., Spasov A.A., Voronkova M.P., Dugina Yu.L., Epshteyn O.I. The study hypoglycemic activity Subetto and rosiglitazone on the model of streptozotocin diabetes in rats. Byulleten’ eksperimental’noy biologii i meditsiny, 2012, vol. 153, no.1, pp. 62-64 (in Russ.).

8. Nicoll J., Gorbunov Evgeniy A., Tarasov Sergey A., Epstein Oleg I. Subetta treatment increases adiponectin secretion by mature human adipocytes in vitro. International Journal of Endocrinology, 2013, rr. 1-4. http://dx.doi.org/10.1155/2013/925874

9. Bailbe D., Philippe E., Gorbunov E., Tarasov S., Epstein O., Portha B. The Novel Oral Drug Subetta Exerts an Antidiabetic Effect in the Diabetic Goto-Kakizaki Rat: Comparison with Rosiglitazone. Journal of Diabetes Research, 2013, pp. 1-9. http://dx.doi.org/10.1155/2013/763125

10. Savel’ev V.S., Petukhov V.A., Karalkin A.V., Kuznetsov M.R. et al. Sposob diagnostiki diffuznogo zhirovogo gepatoza. Patent RF 2204327, opubl. 20.03.2000 [A method of diagnosis of diffuse fatty liver. RF 2204327, published patent. 20.03.2000].