УДК 612.662.9:612.35

Л.Д. ЭГАМБЕРДИЕВА, Е.И. АНТИПОВА, Р.И. ГАБИДУЛЛИНА

Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Казань

 Контактная информация:

Эгамбердиева Люция Дмухтасибовна — к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии им. проф. В.С. Груздева

Адрес: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, 49, тел.: +7-904-765-22-62, e-mail: lutsia1@yandex.ru»ru

 Менопаузальная гормональная терапия (МГТ) остается наиболее эффективным методом лечения вазомоторных симптомов менопаузы, генитоуринарного синдрома и профилактики постменопаузального остеопороза. Печень играет ключевую роль в метаболизме половых гормонов, что делает вопрос гепатобилиарной безопасности МГТ критически важным при выборе терапии.

Цель исследования — обобщить современные литературные данные о влиянии менопаузальной гормональной терапии на состояние печени и возможных негативных последствиях.

Материал и методы. Проведен систематический поиск и анализ публикаций в международных рецензируемых журналах, индексируемых в PubMed, JAMA, EMBASE и GoogleScholar, а также актуальные отечественные научные издания и клинические рекомендации за период с 2013 по 2026 г.

Результаты. Современные данные кардинально изменили взгляд на гепатобилиарную безопасность МГТ. Пероральные формы имеют место при хронических заболеваниях печени в стадии компенсации, метаболическом синдроме, в том числе неалкогольной жировой болезни печени. Трансдермальная МГТ является препаратом выбора при первичном билиарном холангите, а также может быть использована при неалкогольной жировой болезни печени.

Выводы. Индивидуальный подход, основанный на оценке состояния печени до назначения и выборе адекватного пути введения, делает МГТ безопасным и эффективным методом для большинства женщин в пери- и постменопаузе.

Ключевые слова: менопаузальная гормональная терапия, гепатобилиарная безопасность, постменопауза

 

 L.D. EGAMBERDIEVA, E.I. ANTIPOVA, R.I. GABIDULLINA

 Kazan State Medical University, Kazan

Impact of menopausal hormone therapy on the liver

Contact details:

Egamberdieva L.D. — PhD (Medicine), Associate Professor at the Department of Obstetrics and Gynecology named after Prof. V.S. Gruzdev

Address: 49 Butlerov St., 420012 Kazan, Russian Federation, tel.: +7-904-765-22-62, e-mail: lutsia1@yandex.ru

Menopausal hormone therapy (MHT) remains the most effective treatment for vasomotor symptoms of menopause, genitourinary syndrome, and the prevention of postmenopausal osteoporosis. Liver plays a key role in the sex hormones metabolism, making the issue of MHT hepatobiliary safety critically important when choosing therapy.

The purpose — to summarize current literature data on the impact of menopausal hormone therapy on the liver and possible adverse effects.

Material and methods. A systematic search and analysis of publications in international peer-reviewed journals indexed in PubMed, JAMA, EMBASE, and Google Scholar, as well as relevant national scientific journals and clinical guidelines from 2013 to 2026.

Results. Modern data have fundamentally changed the view on the hepatobiliary safety of MHT. Oral forms are indicated for compensated chronic liver diseases, metabolic syndrome, including non-alcoholic fatty liver disease. Transdermal MHT is the drug of choice for primary biliary cholangitis and can be used in non-alcoholic fatty liver disease.

Conclusion. An individual approach, based on assessing liver function before prescription and choosing an appropriate administration route, makes MHT a safe and effective method for the majority of peri- and postmenopausal women.

Key words: menopausal hormone therapy, hepatobiliary safety, postmenopause

 

Значение женского здоровья и качества жизни после менопаузы возрастает. Наиболее эффективным методом лечения вазомоторных симптомов (ВМС) и мочеполовых симптомов менопаузы (ММС) является менопаузальная гормональная терапия (МГТ), которая также эффективна для профилактики остеопороза. МГТ — действенный метод лечения, который имеет больше преимуществ, чем недостатков, для женщин в возрасте до 60 лет или с менопаузой менее 10 лет [1]. МГТ купирует симптомы менопаузы, повышает качество жизни, но может оказывать выраженное влияние на работу и состояние печени [2]. Печень играет ключевую роль в метаболизме половых гормонов, а половые гормоны, в свою очередь, влияют на физиологию печени и развитие заболеваний. Клинические последствия МГТ для пациентов с заболеваниями печени остаются предметом активных исследований [3]. Согласно действующим Российским Клиническим рекомендациям от гормональной терапии следует отказаться при наличии острых или хронических заболеваний печени в настоящее время или в анамнезе (до нормализации функциональных проб), а также при наличии злокачественных опухолей печени [1].

В настоящее время каждая 25 смерть в мире является следствием патологии печени. Смертность в значительной мере обусловлена осложнениями цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярного рака (ГЦР) [4]. Метаболически ассоциированная жировая болезнь печени (МАЖБП) является наиболее распространенным хроническим заболеванием с риском развития цирроза и рака печени, а также сердечно-сосудистых заболеваний [5]. В менопаузе растет распространенность указанных печеночных патологий, в связи с чем в последние годы приобрел популярность термин «возрастные заболевания печени» [6]. Следуя современным тенденциям, необходимо избирательно подбирать МГТ не только при наличии патологии на момент обследования, но и с учетом рисков развития заболеваний печени. Вопрос о назначении гормональной терапии пациенткам, относящимся к данным группам, остается открытым.

Пациентки в постменопаузальном периоде, имеющие ожирение, требуют более детальной диагностики с целью раннего выявления метаболического синдрома (МС) [7]. Основными маркерами МС будут являться — ожирение, инсулинорезистентность, дислипидемия [8–10]. Во многих странах печеночным компонентом МС принято считать неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП), связанную с аномальным накоплением липидов, преимущественно в виде триглицеридов (ТГ), в гепатоцитах [11], распространенность которой происходит параллельно с эпидемией ожирения и МС [12].

С 2023 г. введена новая номенклатура, отражающая растущее количество данных о природе этого заболевания [11]. НАЖБП переименован в МАЖБП, поскольку ассоциирован с ожирением, метаболическим синдромом и инсулинорезистентностью (ИР), а также с сахарным диабетом 2-го типа (СД2) [5] Недавний метаанализ оценил его глобальную распространенность в мире в 30%, что на 50% больше, чем за последние три десятилетия [13]. Частота метаболических нарушений по-прежнему растет, следовательно, ожидается, что распространенность МАЖБП также продолжит расти в ближайшие годы. С помощью байесовского подхода было спрогнозировано, что к 2040 г. MАЖБП будет иметь место более чем у половины взрослого населения. Одной из групп лиц, у кого будет отмечаться повышенный рост заболеваемости, будут женщины в постменопаузе [14, 15].

МАЖБП относится к патологиям печени, имеющим половой диморфизм. В репродуктивном периоде жизни распространенность МАЖБП среди женщин меньше, чем среди мужчин. Однако после перехода в постменопаузу распространенность среди женщин превосходит таковую у мужчин соответствующего возраста [16, 17]. Ключевым звеном является дефицит эстрогенов, развивающийся после менопаузы. Эти гормоны играют критическую роль в модуляции обмена веществ в печени и жировой ткани; их снижение напрямую увеличивает риск развития стеатоза печени. Дефицит эстрогена приводит к метаболической негибкости и запускает провоспалительные процессы в жировой ткани, скелетных мышцах и микробиоме кишечника [18]. По сравнению с пременопаузальным периодом, более высокая распространенность синдрома МАЖБП наблюдалась у женщин как в перименопаузальном, так и в постменопаузальном периодах, когда уровень эстрогенов снижается [13]. Кроме того, длительный дефицит эстрогенов повышает риск развития фиброза у женщин в постменопаузе. Время, прошедшее с момента менопаузы, тесно связано с развитием фиброза (скорректированный кумулятивный ОР за 5 лет = 1,2, 95% ДИ 1,1–1,3, P = 0,002) [15].

Эстрогены способны оказывать влияние на гепатобилиарную систему путем уменьшения воспаления и предотвращения фиброза, что играет существенную роль в патогенезе МАЖБП. Кроме того, 17β-эстрадиол увеличивает количество митохондрий в гепатоцитах и их окислительную способность, что снижает накопление липидов в печени и окислительный стресс. Противовоспалительное действие эстрогенов реализуется за счет супрессии провоспалительных цитокинов, подавления выработки активных форм кислорода и поляризации макрофагов печени (клеток Купфера). Согласно современным данным, эстроген приводит к ингибированию синтеза интерлейкина 6 — маркера воспаления, являющегося ключевым компонентом развития опухоли [19]. Уменьшение фибротического процесса осуществляется путем ингибирования активации звездчатых клеток печени [20, 21].

Данные клинических исследований, посвященных влиянию МГТ на метаболический синдром с гепатопатией, ограничены. В настоящее время накоплены знания о влиянии дефицита эстрогенов на широкий спектр процессов, приводящих к мультисистемной метаболической дисрегуляции, однако исследований о влиянии МГТ на основе эстрогенов и прогестерона крайне недостаточно. Клинические рекомендации по применению МГТ у женщин с МАЖБП отсутствуют. Существующие клинические исследования дают противоречивые результаты. В большинстве этих исследований сообщается о благоприятном влиянии МГТ на риск МАЖБП, в других сообщается об отрицательном воздействии или не сообщается о значимом результате ни в том, ни в другом направлении [15, 22]. Однако важно подчеркнуть, что большинство этих исследований носили наблюдательный характер, в них не были стандартизированы и не уточнялись тип, способ и режим применения МГТ. Так, в ходе исследования методом «случай-контроль» с использованием базы данных первичной медико-санитарной помощи в Великобритании, было выявлено, что у женщин, не принимавших МГТ, риск развития синдрома МАЖБП был повышен на 54%, в то время как у женщин, принимавших МГТ, — только на 15%. В то же время в подобном исследовании женщин с МАЖБП, участвовавших в программе Medicare, при сопоставлении с контрольной группой без заболеваний печени применение МГТ как в монотерапии эстрогенами, так и в комбинации с гестагенами было ассоциировано с повышенным риском МАЖБП по сравнению с женщинами в постменопаузе, не применявшими МГТ [23].

В 2023 г. было опубликовано исследование, посвященное влиянию МГТ на течение НАЖБП в зависимости от пути введения эстрогена [24]. В анализе участвовали 368 женщин в постменопаузе, получавших МГТ в течение 12 месяцев. Пациентки были разделены на группы в зависимости от пути введения эстрогена: трансдермального (n = 75) и перорального (n = 293). Оценивалась динамика распространенности НАЖБП через 12 месяцев терапии. В группе трансдермальной МГТ отмечено снижение частоты НАЖБП с 24 до 17,3%, тогда как в группе пероральной МГТ этот показатель увеличился с 25,3 до 29,4%. Существенно, что выявленные изменения не зависели от дозы эстрогена или типа прогестагена. Полученные результаты свидетельствуют о потенциальной пользе трансдермальных форм эстрогена в контексте позитивного влияния на течение НАЖБП [24]. Отличия фармакодинамики трансдермальных форм МГТ заключаются в отсутствии значимого влияния на уровни ЛПВП и ЛПНП, повышения уровня ТГ [25]. По данным других исследований пероральные формы гормональной терапии именно за счет эффекта первого печеночного пассажа снижают риск развития метаболических нарушений [5]. Действуя на работу гепатоцитов, эстрогены через рецепторы α ограничивают глюконеогенез, предотвращая повышение уровня глюкозы в крови и резистентность к инсулину [19].

Кроме того, пероральная и трансдермальная заместительная гормональная терапия по-разному влияют на окисление субстратов. В исследовании с участием 23 женщин в постменопаузе, перенесших гистерэктомию, после 12 месяцев ежедневного приема перорального конъюгированного эстрогена (0,625 мг) или ежедневного применения трансдермальных пластырей с 17β-эстрадиолом (50 мкг) окисление углеводов увеличилось в группе, принимавшей пероральный препарат, и уменьшилось в группе, принимавшей трансдермальный препарат, в то время как окисление жирных кислот уменьшилось в группе, принимавшей пероральный препарат, и увеличилось в группе, принимавшей трансдермальный препарат. Повышенное окисление жиров может усиливать чувствительность к инсулину, противодействуя патологическим процессам, связанным с метаболическим синдромом с ожирением и инсулинорезистентностью [26].

По данным исследований с участием пациенток с гистологически подтвержденным синдромом активации тучных клеток, МГТ была связана с более выраженным воспалением печеночных долек у женщин в постменопаузе. Анализ подгрупп позволил предположить, что причиной является прием прогестерона, а не эстрогена [27]. Гестагенный компонент гормональной терапии способен влиять на развитие патологических состояний печени путем воздействия на мембранный компонент рецептора прогестерона 1 (PGRMC1). Исследование показало, что дефицит PGRMC1 вызывает стеатоз печени за счет de novo липогенеза [20]. При этом разные классы прогестагенов обладают различной метаболической активностью, наиболее безопасными считаются микронизированный прогестерон и дидрогестерон [28].

Таким образом, согласно имеющимся данным, применение МГТ для лечения МАЖБП у женщин в постменопаузе не рекомендуется. Однако, если МГТ показана по другим клиническим показаниям, более подходящим вариантом будет трансдермальная терапия эстрогенами и при необходимости микронизированным прогестероном или дидрогестероном [15].

Метаболический синдром и ожирение способствуют развитию желчнокаменной болезни (ЖКБ) [29]. Половые гормоны также могут оказывать влияние на состояние желчи. Считается, что эстрогены повышают риск развития холелитиаза, в частности потенцируют формирование холестериновых желчных камней посредством комплекса взаимосвязанных механизмов. Они усиливают захват холестерина гепатоцитами, увеличивают его секрецию в желчь и подавляют синтез желчных кислот, что приводит к перенасыщению желчи холестерином [30, 31]. Молекулярной основой этого процесса является значительное повышение активности 3-гидрокси3-метилглютарил-коэнзим А редуктазы, что способствует синтезу холестерина de novo и его дальнейшему избыточному поступлению в желчь [5].

Эпидемиологические исследования подтверждают, что МГТ ассоциирована с повышенным риском развития заболеваний желчного пузыря, особенно риск повышен при проведении монотерапии эстрогенами в постменопаузе [32–35]. В 2025 г. было проведено большое Южнокорейское исследование, где приняли участие 1 004 034 и 381 711 женщин в группах без МГТ и с МГТ соответственно. Полученные результаты опровергли предыдущие исследования. Оказалось, что трансдермальная МГТ ассоциировалась с наиболее высоким риском развития ЖКБ по сравнению с другими гормональными препаратами. Однако авторы подчеркивают, что полученный результат может быть обусловлен ошибкой выборки пациентов с высоким риском образования желчных камней, которым более часто назначали трансдермальный эстроген. В настоящее время проведено крайне мало прямых сравнительных и обсервационных исследований, оценивающих влияние трансдермального и перорального эстрадиола в эквивалентных дозах на риск развития ЖКБ. Данный факт не позволяет поставить точку в этом вопросе [36].

Эстрогены в составе МГТ могут вызывать холестаз, нарушая синтез, метаболизм и транспорт желчных кислот, что приводит к нарушению гомеостаза желчных кислот и снижению оттока желчи, особенно при наличии предрасположенности. Данное состояние сопровождается повреждением холангиоцитов [37]. Соответственно, накопление желчных кислот может вызывать окислительный стресс и воспалительные реакции, что еще больше усугубляет повреждение печени. Считается, что в основе эстроген индуцированного холестаза лежат нарушение гомеостаза желчных кислот (ЖК), воспалительные реакции, нарушение текучести клеточных мембран и изменение плотных соединений гепатоцитов [38]. Сопутствующее назначение урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) при использовании МГТ у пациенток с менопаузальным метаболическим синдромом и холестазом способствует снижению нарушений липидного обмена [39].

Первичный билиарный холангит (ПБХ), ранее известный как первичный билиарный цирроз, — хроническое холестатическое заболевание печени, которое поражает преимущественно женщин и сопровождается множеством тяжелых осложнений [3]. Остеопороз — распространенное осложнение ПБХ, которое приводит к частым переломам и значительному ухудшению качества жизни пациентов. Вопрос выбора оптимальной терапии остеопороза при ПБХ остается дискутабельным. Эстрогены, как известно, оказывают сильное антирезорбтивное действие на костную ткань и широко применяются при постменопаузальном остеопорозе [40]. Опасения по поводу ухудшения состояния при холестазе изначально ограничивали их применение. Современные данные указывают на возможность осторожного применения трансдермальной МГТ у пациенток с контролируемым течением заболевания и нормальным уровнем билирубина под тщательным лабораторным мониторингом. Согласно результатам метаанализа, МГТ незначительно улучшила показатели минеральной плотности костной ткани в поясничном отделе (разница в стандартных средних значениях 0,69, p = 0,02), но при этом значительно повысила риск побочных эффектов (отношение шансов 8,82, p = 0,01) [41]. Остеопороз, связанный с ПБХ, в основном обусловлен снижением костеобразования, в отличие от постменопаузального остеопороза, при котором наблюдается повышенная резорбция костной ткани. В связи с эти МГТ не является терапией выбора при ПБХ, но может с осторожностью применяться для купирования менопаузальных расстройств [40].

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) — крайне трудноизлечимое заболевание, частота которого заметно растет у женщин в постменопаузе. Считается, что эстроген в целом является гормоном, препятствующим развитию гепатоцеллюлярной карциномы [3]. В 2022 г. было проведено крупное ретроспективное исследование, оценивающее влияние МГТ на риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) у женщин в постменопаузе с хронической инфекцией, вызванной вирусом гепатита В (ВГВ) [42]. Известно, что у данной категории пациенток отмечается тенденция к ускоренному фиброгенезу. В ретроспективный анализ были включены 10 474 пациентки, разделенные на две когорты: получавшие МГТ не менее 3 месяцев (n = 5638) и не получавшие ее (n = 4836). Результаты продемонстрировали достоверно более низкую частоту развития ГЦК в группе, получавшей МГТ. При этом риск развития цирроза печени значимо не различался между группами. Авторы сделали вывод, что МГТ ассоциирована со снижением риска ГЦК и улучшением результатов выживаемости, но не связана с развитием цирроза печени у женщин в постменопаузе [42].

Возможные механизмы защитного действия эстрогенов включают: подавление активации инфламмасом через рецептор эстрогена; подавление роста гепатоцеллюлярной карциномы за счет ингибирования альтернативной активации ассоциированных с опухолью макрофагов; подавление прогрессирования гепатоцеллюлярной карциномы за счет перехода от провоспалительного к противовоспалительному фенотипу клеток Купфера через физическое взаимодействие между альфа-рецептором эстрогена и NF-κB [20].

Фиброкистозная болезнь печени включает в себя группу редких врожденных заболеваний, вызванных аномальным развитием желточного мешка эмбриона. В эту категорию входят поликистоз печени (ПКП), муцинозные кистозные новообразования печени, болезнь Кароли, синдром Кароли, билиарные гамартомы и перибилиарные кисты. Поликистоз печени (ПКП) характеризуется наличием более 10 кист в паренхиме печени, не связанных с системой желчных протоков. Заболевание обычно наследуется по аутосомно-доминантному типу и существует в двух формах: аутосомно-доминантный поликистоз почек (АДПП), при котором образуются кисты в почках, и аутосомно-доминантный поликистоз печени (АДПП), при котором образуются кисты в печени без поражения почек [3]. Хотя у большинства пациентов с поликистозом печени заболевание протекает бессимптомно, у некоторых могут развиться осложнения, связанные с ростом кист, в том числе значительное увеличение печени, боли в животе, быстрое насыщение, отсутствие аппетита, тошнота, одышка, усталость, инфекции и значительное снижение качества жизни. Менопаузальная гормональная терапия может приводить к увеличению кист и не рекомендуется при фиброкистозной болезни [3].

Выводы

Менопаузальная гормональная терапия у женщин в постменопаузе в целом безопасна для большинства пациентов с компенсированной хронической болезнью печени и может положительно влиять на обмен веществ и работу печени. Эстрогены замедляют прогрессирование фиброза и снижают риск развития гепатоцеллюлярной карциномы. Прогестиновый компонент демонстрирует амбивалентное влияние. С одной стороны, прогестерон участвует в регуляции метаболизма, с другой — его синтетические аналоги (прогестины) ассоциированы с повышенными гепатобилиарными рисками, включая холестаз, стимуляцию пролиферации холангиоцитов и потенциальное влияние на фиброз. Новые данные также указывают на роль половых гормонов в развитии аутоиммунных и холестатических заболеваний. На сегодняшний день недостаточно исследований, которые позволят поставить точку в вопросе наиболее безопасного пути приема МГТ. Выбор МГТ (тип, доза, путь введения) должен быть строго индивидуален. Он должен учитывать не только наличие текущей патологии печени, но и совокупные риски их развития (ожирение, дислипидемия, инсулинорезистентность), а также необходимость применения других потенциально гепатотоксичных препаратов. Для обеспечения безопасности и терапевтической эффективности необходимы индивидуальная оценка, учет генетической предрасположенности и рисков, связанных с конкретным заболеванием.

Список сокращений:

АДПП — аутосомно-доминантный поликистоз почек

АДПП — аутосомно-доминантный поликистоз печени

ВГВ — вирусный гепатит В

ВМС — вазомоторные менопаузальные симптомы

ГЦК — гепатоцеллюлярная карцинома

ГЦР — гепатоцеллюлярный рак

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

ЖКБ — желчнокаменная болезнь

ЖК — желчные кислоты

ЗКП — звездчатые клетки печени

ИР — инсулинорезистентность

ЛПВП — липопротеины высокой плотности

ЛПНП — липопротеины низкой плотности

МАЖБП — метаболически ассоциированная жировая болезнь печени

МГТ — менопаузальная гормональная терапия

ММС — мочеполовые менопаузальные симптомы

МС — метаболический синдром

НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени

ПБХ — первичный билиарный холангит

ПКП — поликистоз печени

СД 2-го типа — сахарный диабет 2-го типа

ТГ — триглицериды

УДХК — урсодезоксихолевая кислота

ЦП — цирроз печени

PGRMC1 — мембранный компонент рецептора прогестерона 1

Эгамбердиева Л.Д.

https://orcid.org/0000-0002-7566-3285

Антипова Е.И.

https://orcid.org/0009-0001-3077-3333

Габидуллина Р.И.

https://orcid.org/0000-0002-7567-6043

 Литература

1. Менопауза и климактерическое состояние у женщины: МКБ 10: N95, N95.2, N95.3, N95.8, N95: клинические рекомендации / Министерство Здравоохранения Российской Федерации, Российское общество акушеров-гинекологов. — М., 2025. — С. 6– 40. — URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/117_3 (дата обращения: 22.05.2020).
2. Краснопольский В.И., Зайдиева Я.З. Фармакологические и клинические аспекты менопаузальной гормонотерапии. — М., 2016. — С. 39.
3. Cazzagon N., Gambato M., Brunetto M.R., Villa E., Burra P., Floreani A. Sex hormones and the liver: implications for disease progression and hormonal therapy // Liver Int. — 2026. — V. 46 (2). — P. e70509. DOI: 10.1111/liv.70509
4. Devarbhavi H., Asrani S.K., Arab J.P., Nartey Y.A., Pose E., Kamath P.S. Global burden of liver disease: 2023 update // J. Hepatol. — 2023. — V. 79. — P. 516–537. DOI: 1016/j.jhep.2023.03.017
5. Буеверов А.О., Тапильская Н.И. Влияние менопаузальной гормональной терапии на состояние печени и желчевыводящих путей // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2025. — Т. 35, № — С. 104–113. DOI: 10.22416/1382-4376-2025-35-3-104-113
6. Georgieva M., Xenodochidis C., Krasteva N. Old age as a risk factor for liver diseases: Modern therapeutic approaches // Exp. Gerontol. — 2023. — V. 184. — P. 112334. DOI: 10.1016/j.exger.2023.112334
7. Ou Y.J., Lee J.I., Huang S.P., Chen S.C., Geng J.H., Su C.H. Association between menopause, postmenopausal hormone therapy and metabolic syndrome // J. Clin. Med. — 2023. — V. 12 (13). — P. 4435. DOI: 10.3390/jcm12134435
8. Lin Z., Sun L. Research advances in the therapy of metabolic syndrome // Front. Pharmacol. — 2024. — V. 15. 1364881. DOI: 3389/fphar.2024.1364881
9. Quek J., Chan K.E., Wong Z.Y., Tan C., Tan B., Lim W.H. et al. Global prevalence of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in the overweight and obese population: A systematic review and meta-analysis // Lancet Gastroenterol. Hepatol. — 2023. — V. 8 (1). — P. 20–30. DOI: 1016/S2468-1253(22)00317-X
10. Шляхто Е.В., Сухих Г.Т., Серов В.Н. и др. Российские критерии приемлемости назначения менопаузальной гормональной терапии пациенткам с сердечно-сосудистыми и метаболическими заболеваниями. Согласительный документ Российского кардиологического общества, Российского общества акушеров-гинекологов, Российской ассоциации эндокринологов, Евразийской ассоциации терапевтов, Ассоциации флебологов России // Кардиология. — 2023. — Т. 63, № — С. 9. DOI: 10.18087/cardio.2023.10.n2561
11. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Маевская М.В., Райхельсон К.Л., Оковитый С.В., Жаркова М.С. и др. Клинические рекомендации по неалкогольной жировой болезни печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2025. — Т. 35, № — С. 94–152. DOI: 10.22416/1382-4376-2025-35-1-94-152
12. Godoy-Matos A.F., Silva Júnior W.S., Valerio C.M. NAFLD as a continuum: from obesity to metabolic syndrome and diabetes // Diabetol. Metabolic Syndrome. — 2020. — V. 12. — P. 60. DOI: 1186/s13098-020-00570-y
13. Dong J., Dennis K.M.J.H., Venkatakrishnan R., Hodson L., Tomlinson J.W. The impact of estrogen deficiency on liver metabolism: implications for hormone replacement therapy // Endocrine Rev. — 2025. — V. 46 (6). — P. 790–809. DOI: 10.1210/endrev/bnaf018
14. Le M.H., Yeo Y.H., Zou B., Barnet S., Henry L., Cheung R. et al. Forecasted 2040 global prevalence of nonalcoholic fatty liver disease using hierarchical bayesian approach // Clin. Mol. Hepatol. — 2022. — V. 28 (4). — P. 841–850. DOI: 3350/cmh.2022.0239
15. Jancova P., Ismail K., Vistejnova L. Relationship between MASLD and women’s health: A review // Womens Health (Lond). — 2025. — V. 21. 17455057251376883. DOI: 10.1177/17455057251376883
16. Eng P.C., Forlano R., Tan T., Manousou P., Dhillo W.S., Izzi-Engbeaya C. Non-alcoholic fatty liver disease in women — current knowledge and emerging concepts // JHEP Reports. — 2023. — V. 5 (10). — P. 100835. DOI: 1016/j.jhepr.2023.100835
17. DiStefano J.K. NAFLD and NASH in postmenopausal women: Implications for diagnosis and treatment // Endocrinology. — 2020. — V. 161 (10). Art. bqaa134. DOI: 1210/endocr/bqaa134″/bqaa134
18. Opoku A.A., Abushama M., Konje J.C. Obesity and menopause // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. — 2023. — V. 88. — P. 102348. DOI: 1016/j.bpobgyn.2023.102348
19. Montagna D.R., Todero M.F., Postma G.C., Trigo R., Bernal A., Bustuoabad O. et al. Resistance against the development of diethylnitrosamine-induced hepatocellular carcinoma in female C3H mice: an experimental model // Exp. Animals. — 2024. — V. 73 (4). — P. 399–411. DOI: 1538/expanim.23-0149
20. Xu L., Yuan Y., Che Z., Tan X., Wu B., Wang C. et al. The hepatoprotective and hepatotoxic roles of sex and sex-related hormones // Front. Immunol. — 2022. — V. 13. — P. 939631. DOI: 3389/fimmu.2022.939631
21. Della Torre S. Non-alcoholic fatty liver disease as a canonical example of metabolic inflammatory-based liver disease showing a sex-specific prevalence: Relevance of estrogen signaling // Front. Endocrinol. — 2020. — V. 11. — P. 572490. DOI: 3389/fendo.2020.572490
22. Weiskirchen R., Lonardo A. Sex hormones and metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease // Int. J. Mol. Sci. — 2025. — V. 26 (19). — P. 9594. DOI: 10.3390/ijms26199594
23. Wang J., Wu A.H., Stanczyk F.Z. et al. Associations between reproductive and hormone-related factors and risk of nonalcoholic fatty liver disease in a multiethnic population // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2021. — V. 19 (6). — P. 1258–1266. DOI: 10.1016/j.cgh.2020.08.012
24. Kim S.E., Min J.S., Lee S., Lee D.Y., Choi D. Different effects of menopausal hormone therapy on non-alcoholic fatty liver disease based on the route of estrogen administration // Sci. Rep. — 2023. — V. 13 (1). — P. 15461. DOI: 1038/s41598-023-42788-6
25. Goldštajn M.Š., Mikuš M., Ferrari F.A., Bosco M., Uccella S., Noventa M. et al. Effects of transdermal versus oral hormone replacement therapy in postmenopause: A systematic review // Arch. Gynecol. Obstet. — 2023. — V. 307 (6). — P. 1727–1745. DOI: 1007/s00404-022-06647-5
26. Florio A.A., Graubard B.I., Yang B. et al. Oophorectomy and risk of non-alcoholic fatty liver disease and primary liver cancer in the clinical practice research datalink // Eur. J. Epidemiol. — 2019. — V. 34 (9). — P. 871–878. DOI: 1007/s10654-019-00526-1
27. Yang J.D., Abdelmalek M.F., Guy C.D. et al. Patient sex, reproductive status, and synthetic hormone use associate with histologic severity of nonalcoholic steatohepatitis // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2017. — V. 15 (1). — P. 127–131. DOI: 1016/j.cgh.2016.07.034
28. Stanczyk F.Z., Hapgood J.P., Winer S., Mishell D.R. Progestogens used in postmenopausal hormone therapy: differences in their pharmacological properties, intracellular actions, and clinical effects // Endocrine Rev. — 2013. — V. 34 (2). — P. 171–208. DOI: 1210/er.2012-1008
29. Di Stasi V., Contaldo A., Birtolo L.I., Shahini E. Interplay of cardiometabolic syndrome and biliary tract cancer: a comprehensive analysis with gender-specific insights // Cancers. — 2024. — V. 16 (19). — P. 3432. DOI: 3390/cancers16193432
30. Saddick M.N., Salim S., Shahid I. et al. Association between estrogen and gallstones: a mechanistic insight // Discover Public Health. — 2024. — V. 21 (1). — P. 113. DOI: 1186/s12982-024-00232-8
31. DeLeon C., Wang H.H., Gunn J., Wilhelm M., Cole A., Arnett S. et al. A novel GPER antagonist protects against the formation of estrogen-induced cholesterol gallstones in female mice // J. Lipid Res. — 2020. — V. 61 (5). — P. 767–777. DOI: 1194/jlr.RA119000592
32. Bofill Rodriguez M., Yong L.N., Mirkov S., Bekos C., Lethaby A., Farquhar C. Long-term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal women // Cochrane Database Syst. Rev. — 2025. — V. 11. Art. CD004143. DOI: 1002/14651858.CD004143.pub6
33. Ding G.-J., Jiang W., Lyu J.-Q., Ma J., Chen G.-C., Li F.-R. et al. Menopausal characteristics and hormone replacement therapy in relation to long-term risk of cholecystectomy in women // Front. Med. — 2024. — V. 11. — P. 1446271. DOI: 3389/fmed.2024.1446271
34. Jackson S.S., Graubard B.I., Gabbi C. et al. Association with menopausal hormone therapy and asymptomatic gallstones in US women in the third National Health and Nutrition Examination Study // Sci. Rep. — 2024. — V. 14. — P. 191. DOI: 1038/s41598-023-50509-2
35. Lee S.R., Cho M.K., Cho Y.J., Chun S., Hong S.H., Hwang K.R. et al. The 2020 menopausal hormone therapy guidelines // J. Menopausal Med. — 2020. — V. 26 (2). — P. 69–98. DOI: 10.6118/jmm.20000
36. Буеверов А.О., Сметник А.А. Обзор данных о влиянии менопаузальной гормональной терапии на риск развития желчнокаменной болезни: результаты когортного исследования на основе базы данных медицинского страхования в Южной Корее // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. — 2025. — Т. 13, № — С. 122–136. DOI: 10.33029/2303-9698-2025-13-2-122-136
37. Маев И.В., Решетняк В.И. Механизм развития лабораторных признаков при первичном билиарном холангите и их диагностическое значение // Эффективная фармакотерапия. — 2024. — № — URL: https://cyberleninka.ru/article/n/mehanizm-razvitiya-laboratornyh-priznakov-pri-pervichnom-biliarnom-holangite-i-ih-diagnosticheskoe-znachenie(дата обращения: 10.02.2026).
38. Zu Y., Yang J., Zhang C., Liu D. The pathological mechanisms of estrogen-induced cholestasis: current perspectives // Front. Pharmacol. — 2021. — V. 12. Art. 761255. DOI: 10.3389/fphar.2021.761255
39. Мадянов И.В. Мадянова Т.С. Менопаузальная гормональная терапия при отдельных заболеваниях терапевтического профиля // Лечащий врач. — 2018. — № — С. 50–54.
40. Danford C.J., Trivedi H.D., Papamichael K., Tapper E.B., Bonder A. Osteoporosis in primary biliary cholangitis // World J. Gastroenterol. — 2018. — V. 24 (31). — P. 3513–3520. DOI: 10.3748/wjg.v24.i31.3513
41. Danford C.J., Ezaz G., Trivedi H.D., Tapper E.B., Bonder A. The pharmacologic management of osteoporosis in primary biliary cholangitis: a systematic review and meta-analysis // J. Clin. Densitometry. — 2020. — V. 23 (2). — P. 223–236. DOI: 10.1016/j.jocd.2019.05.003
42. Wang C.H., Lin R.C., Hsu H.Y., Tseng Y.T. Hormone replacement therapy is associated with reduced hepatocellular carcinoma risk and improved survival in postmenopausal women with hepatitis B: A nationwide long-term population-based cohort study // PLoS ONE. — 2022. — V. 17 (7). Art. e0271790. DOI: 1371/journal.pone.0271790

REFERENCES

1. Menopauza i klimaktericheskoye sostoyaniye u zhenshchiny: MKB 10: N95, N95.2, N95.3, N95.8, N95: klinicheskiye rekomendatsii. Ministerstvo Zdravookhraneniya Rossiyskoy Federatsii, Rossiyskoye obshchestvo akusherov-ginekologov [Menopause and climacteric condition in women: ICD 10: N95, N95.2, N95.3, N95.8, N95: clinical guidelines. Ministry of Health of the Russian Federation, Russian Society of Obstetricians and Gynecologists]. Moscow, 2025. Pp. 6-40, available at: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/117_3 (accessed on: 22.05.2020).
2. Krasnopol’skiy V.I., Zaydiyeva Ya.Z. Farmakologicheskiye i klinicheskiye aspekty menopauzal’noy gormonoterapii [Pharmacological and clinical aspects of menopausal hormone therapy]. Moscow, 2016. P. 39.
3. Cazzagon N., Gambato M., Brunetto M.R., Villa E., Burra P., Floreani A. Sex hormones and the liver: implications for disease progression and hormonal therapy. Liver Int, 2026, vol. 46 (2), p. e70509. DOI: 10.1111/liv.70509
4. Devarbhavi H., Asrani S.K., Arab J.P., Nartey Y.A., Pose E., Kamath P.S. Global burden of liver disease: 2023 update. J. Hepatol, 2023, vol. 79, pp. 516–537. DOI: 4.10.1016/j.jhep.2023.03.017
5. Buyeverov A.O., Tapil’skaya N.I. The influence of menopausal hormone therapy on the condition of the liver and biliary tract. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii, 2025, vol. 35, no. 3, pp. 104–113 (in Russ.). DOI: 5.10.22416/1382-4376-2025-35-3-104-113
6. Georgieva M., Xenodochidis C., Krasteva N. Old age as a risk factor for liver diseases: Modern therapeutic approaches. Exp. Gerontol, 2023, vol. 184, p. 112334. DOI: 10.1016/j.exger.2023.112334
7. Ou Y.J., Lee J.I., Huang S.P., Chen S.C., Geng J.H., Su C.H. Association between menopause, postmenopausal hormone therapy and metabolic syndrome. J. Clin. Med, 2023, vol. 12 (13), p. 4435. DOI: 10.3390/jcm12134435
8. Lin Z., Sun L. Research advances in the therapy of metabolic syndrome. Front. Pharmacol, 2024, vol. 15. 1364881. DOI: 8.10.3389/fphar.2024.1364881
9. Quek J., Chan K.E., Wong Z.Y., Tan C., Tan B., Lim W.H. et al. Global prevalence of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in the overweight and obese population: A systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterol. Hepatol, 2023, vol. 8 (1), pp. 20–30. DOI: 9.10.1016/S2468-1253(22)00317-X
10. Shlyakhto Ye.V., Sukhikh G.T., Serov V.N. et al. Russian criteria for the acceptability of prescribing menopausal hormone therapy to patients with cardiovascular and metabolic diseases. Consensus document of the Russian Society of Cardiology, Russian Society of Obstetricians and Gynecologists, Russian Association of Endocrinologists, Eurasian Association of Therapists, Association of Phlebologists of Russia. Kardiologiya, 2023, vol. 63, no. 10, pp. 9 (in Russ.). DOI: 10.10.18087/ cardio.2023.10.n2561
11. Ivashkin V.T., Drapkina O.M., Mayevskaya M.V., Raykhel’son K.L., Okovityy S.V., Zharkova M.S. Clinical guidelines for non-alcoholic fatty liver disease. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii, 2025, vol. 35, no. 1, pp. 94–152 (in Russ.). DOI: 11.10.22416/1382-4376-2025-35-1-94-152
12. Godoy-Matos A.F., Silva Júnior W.S., Valerio C.M. NAFLD as a continuum: from obesity to metabolic syndrome and diabetes. Diabetol. Metabolic Syndrome, 2020, vol. 12, p. 60. DOI: 12. 10.1186/s13098-020-00570-y
13. Dong J., Dennis K.M.J.H., Venkatakrishnan R., Hodson L., Tomlinson J.W. The impact of estrogen deficiency on liver metabolism: implications for hormone replacement therapy. Endocrine Rev, 2025, vol. 46 (6), pp. 790–809. DOI: 10.1210/endrev/bnaf018
14. Le M.H., Yeo Y.H., Zou B., Barnet S., Henry L., Cheung R. et al. Forecasted 2040 global prevalence of nonalcoholic fatty liver disease using hierarchical bayesian approach. Clin. Mol. Hepatol, 2022, vol. 28 (4), pp. 841–850. DOI: 14. 10.3350/cmh.2022.0239
15. Jancova P., Ismail K., Vistejnova L. Relationship between MASLD and women’s health: A review. Womens Health (Lond), 2025, vol. 21. 17455057251376883. DOI: 10.1177/17455057251376883
16. Eng P.C., Forlano R., Tan T., Manousou P., Dhillo W.S., Izzi-Engbeaya C. Non-alcoholic fatty liver disease in women — current knowledge and emerging concepts. JHEP Reports, 2023, vol. 5 (10), p. 100835. DOI: 16.10.1016/j.jhepr.2023.100835
17. DiStefano J.K. NAFLD and NASH in postmenopausal women: Implications for diagnosis and treatment. Endocrinology, 2020, vol. 161 (10). Art. bqaa134. DOI: 17.10.1210/17. HYPERLINK «https://doi.org/10.1210/endocr/bqaa13418
18. Opoku A.A., Abushama M., Konje J.C. Obesity and menopause. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol, 2023, vol. 88, p. 102348. DOI: 18.10.1016/j.bpobgyn.2023.102348
19. Montagna D.R., Todero M.F., Postma G.C., Trigo R., Bernal A., Bustuoabad O. et al. Resistance against the development of diethylnitrosamine-induced hepatocellular carcinoma in female C3H mice: an experimental model. Exp. Animals, 2024, vol. 73 (4), pp. 399–411. DOI: 19.10.1538/expanim.23-0149
20. Xu L., Yuan Y., Che Z., Tan X., Wu B., Wang C. et al. The hepatoprotective and hepatotoxic roles of sex and sex-related hormones. Front. Immunol, 2022, vol. 13, p. 939631. DOI: 20.10.3389/fimmu.2022.939631
21. Della Torre S. Non-alcoholic fatty liver disease as a canonical example of metabolic inflammatory-based liver disease showing a sex-specific prevalence: Relevance of estrogen signaling. Front. Endocrinol, 2020, vol. 11, pp. 572490. DOI: 21.10.3389/fendo.2020.572490
22. Weiskirchen R., Lonardo A. Sex hormones and metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. Int. J. Mol. Sci, 2025, vol. 26 (19), pp. 9594. DOI: 10.3390/ijms26199594
23. Wang J., Wu A.H., Stanczyk F.Z. et al. Associations between reproductive and hormone-related factors and risk of nonalcoholic fatty liver disease in a multiethnic population. Clin. Gastroenterol. Hepatol, 2021, vol. 19 (6), pp. 1258–1266. DOI: 10.1016/j.cgh.2020.08.012
24. Kim S.E., Min J.S., Lee S., Lee D.Y., Choi D. Different effects of menopausal hormone therapy on non-alcoholic fatty liver disease based on the route of estrogen administration. Sci. Rep, 2023, vol. 13 (1), pp. 15461. DOI: 24.10.1038/s41598-023-42788-6
25. Goldštajn M.Š., Mikuš M., Ferrari F.A., Bosco M., Uccella S., Noventa M. et al. Effects of transdermal versus oral hormone replacement therapy in postmenopause: A systematic review. Arch. Gynecol. Obstet, 2023, vol. 307 (6), pp. 1727–1745. DOI: 25.10.1007/s00404-022-06647-5
26. Florio A.A., Graubard B.I., Yang B. et al. Oophorectomy and risk of non-alcoholic fatty liver disease and primary liver cancer in the clinical practice research datalink. Eur. J. Epidemiol, 2019, vol. 34 (9), pp. 871–878. DOI: 10.1007/s10654-019-00526-1
27. Yang J.D., Abdelmalek M.F., Guy C.D. et al. Patient sex, reproductive status, and synthetic hormone use associate with histologic severity of nonalcoholic steatohepatitis. Clin. Gastroenterol. Hepatol, 2017, vol. 15 (1), pp. 127–131. DOI: 27.10.1016/j.cgh.2016.07.034
28. Stanczyk F.Z., Hapgood J.P., Winer S., Mishell D.R. Progestogens used in postmenopausal hormone therapy: differences in their pharmacological properties, intracellular actions, and clinical effects. Endocrine Rev, 2013, vol. 34 (2), pp. 171–208. DOI: 28.10.1210/er.2012-1008
29. Di Stasi V., Contaldo A., Birtolo L.I., Shahini E. Interplay of cardiometabolic syndrome and biliary tract cancer: a comprehensive analysis with gender-specific insights. Cancers, 2024, vol. 16 (19), p. 3432. DOI: 29.10.3390/cancers16193432
30. Saddick M.N., Salim S., Shahid I. et al. Association between estrogen and gallstones: a mechanistic insight. Discover Public Health, 2024, vol. 21 (1), p. 113. DOI: 30.10.1186/s12982-024-00232-8
31. DeLeon C., Wang H.H., Gunn J., Wilhelm M., Cole A., Arnett S. et al. A novel GPER antagonist protects against the formation of estrogen-induced cholesterol gallstones in female mice. J. Lipid Res, 2020, vol. 61 (5), pp. 767–777. DOI: 31.10.1194/jlr.RA119000592
32. Bofill Rodriguez M., Yong L.N., Mirkov S., Bekos C., Lethaby A., Farquhar C. Long-term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal women. Cochrane Database Syst. Rev, 2025, vol. 11. Art. CD004143. DOI: 32.10.1002/14651858.CD004143.pub6
33. Ding G.-J., Jiang W., Lyu J.-Q., Ma J., Chen G.-C., Li F.-R. et al. Menopausal characteristics and hormone replacement therapy in relation to long-term risk of cholecystectomy in women. Front. Med, 2024, vol. 11, p. 1446271. DOI: 33.10.3389/fmed.2024.1446271
34. Jackson S.S., Graubard B.I., Gabbi C. et al. Association with menopausal hormone therapy and asymptomatic gallstones in US women in the third National Health and Nutrition Examination Study. Sci. Rep, 2024, vol. 14, p. 191. DOI: 34.10.1038/s41598-023-50509-2
35. Lee S.R., Cho M.K., Cho Y.J., Chun S., Hong S.H., Hwang K.R. et al. The 2020 menopausal hormone therapy guidelines. J. Menopausal Med, 2020, vol. 26 (2), pp. 69–98. DOI: 10.6118/jmm.20000
36. Buyeverov A.O., Smetnik A.A. Review of data on the impact of menopausal hormone therapy on the risk of developing cholelithiasis: results of a cohort study based on the health insurance database in South Korea. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obucheniye, 2025, vol. 13, no. 2, pp. 122–136 (in Russ.). DOI: 36.10.33029/2303-9698-2025-13-2-122-136
37. Mayev I.V., Reshetnyak V.I. The mechanism of development of laboratory signs in primary biliary cholangitis and their diagnostic value. Effektivnaya farmakoterapiya, 2024, no. 18 (in Russ.), available at: https://cyberleninka.ru/article/n/mehanizm-razvitiya-laboratornyh-priznakov-pri-pervichnom-biliarnom-holangite-i-ih-diagnosticheskoe-znachenie(accessed on: 10.02.2026).
38. Zu Y., Yang J., Zhang C., Liu D. The pathological mechanisms of estrogen-induced cholestasis: current perspectives. Front. Pharmacol, 2021, vol. 12. Art. 761255. DOI: 10.3389/fphar.2021.761255
39. Madyanov I.V. Madyanova T.S. Menopausal hormone therapy for certain diseases of the therapeutic profile. Lechashchiy vrach, 2018, no. 3, pp. 50–54 (in Russ.).
40. Danford C.J., Trivedi H.D., Papamichael K., Tapper E.B., Bonder A. Osteoporosis in primary biliary cholangitis. World J. Gastroenterol, 2018, vol. 24 (31), pp. 3513–3520. DOI: 10.3748/wjg.v24.i31.3513
41. Danford C.J., Ezaz G., Trivedi H.D., Tapper E.B., Bonder A. The pharmacologic management of osteoporosis in primary biliary cholangitis: a systematic review and meta-analysis. J. Clin. Densitometry, 2020, vol. 23 (2), pp. 223–236. DOI: 10.1016/j.jocd.2019.05.003
42. Wang C.H., Lin R.C., Hsu H.Y., Tseng Y.T. Hormone replacement therapy is associated with reduced hepatocellular carcinoma risk and improved survival in postmenopausal women with hepatitis B: A nationwide long-term population-based cohort study. PLoS ONE, 2022, vol. 17 (7). Art. e0271790. DOI: 42.10.1371/journal.pone.0271790