УДК 616.13/.14 — 002

Н.Г. ШАМСУТДИНОВА¹, Г.И. НУРУЛЛИНА¹, Р.З. АБДРАКИПОВ², Е.В. СУХОРУКОВА², Е.В. ДЬЯКОВА², Д.Р. САДЫКОВА¹

¹Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Казань

²Республиканская клиническая больница МЗ РТ, г. Казань

 Контактная информация:

Шамсутдинова Наиля Гумеровна ― кандидат медицинских наук, ассистент кафедры госпитальной терапии

Адрес: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49, тел. +7-904-763-83-72, e-mail: nailya@e-diva.ru

 Системные васкулиты являются группой заболеваний, требующей быстрой диагностики и своевременной терапии. Среди клинического многообразия форм системных васкулитов особое место занимают васкулиты, ассоциированные с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами, имеющие 3 основных клинико-патологических варианта. В статье представлены современные данные о клинической картине, диагностике, а также основные принципы ведения пациентов с АНЦА-ассоциированным васкулитом. Представлен клинический случай тяжелого течения гранулематоза с полиангиитом

Ключевые слова: системный васкулит, гранулематоз с полиангиитом, АНЦА-ассоциированный васкулит.

 (Для цитирования: Шамсутдинова Н.Г., Нуруллина Г.И., Абдракипов Р.З., Сухорукова Е.В., Дьякова Е.В.,  Садыкова Д.Р. Ведение пациента с АНЦА-ассоциированным васкулитом (клинический случай). Практическая медицина. 2019. . Том 17, № 6 (часть 1), С. 91-93)

DOI:10.32000/2072-1757-2019-6-91-93

N.G. SHAMSUTDINOVA¹, G.I. NURULLINA¹, В.Z. ABDRAKIPOV², Е.V. SUKHORUKOVA², E.V. DYAKOVA², D.R. SADYKOVA¹

¹Kazan State Medical University, Kazan

²Republican Clinical Hospital of the MH of RT, Kazan

Management of a patient with ANCA-associated vasculitis (clinical case)

 Contact:

Shamsutdinova N.G. ― PhD (medicine), Assistant of the Department of Hospital Therapy

Address: 49 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012, tel. +7-904-763-83-72, e-mail: nailya@e-diva.ru

 Systemic vasculitis is a group of diseases that require rapid diagnosis and timely treatment. Among the clinical diversity of systemic vasculitis forms, a special place is occupied by vasculitis associated with antineutrophilic cytoplasmic antibodies, which have 3 main clinical and pathological variants. The article presents modern data on the clinical picture, diagnosis, and key principles for the management of patients with ANCA-associated vasculitis. A clinical case of severe granulomatosis with polyangiitis is presented.

Key words: systemic vasculitis, granulomatosis with polyangiitis, ANCA-associated vasculitis.

 (For citation: Shamsutdinova N.G., Nurullina G.I., Abdrakipov В.Z., Sukhorukova Е.V., Dyakova E.V., Sadykova D.R. Management of a patient with ANCA-associated vasculitis (clinical case). Practical medicine. 2019. Vol. 17, № 6 (part 1), P. 91-93)

Системные васкулиты (СВ) являются группой заболеваний, требующей быстрой диагностики и своевременной терапии. Клиническая картина часто соответствует паттерну пораженных органов. Названия болезней и определения васкулитов претерпевают непрерывное развитие по мере того, как развиваются новые теории патогенеза и прогрессирования заболеваний. Международная согласительная конференция по номенклатуре СВ (Chapel Hill, США) разработала одну из наиболее широко используемых систем номенклатуры, которая определяет названия и определения для большинства форм СВ. Система номенклатуры CHCC изменилась за последние несколько десятилетий, и определения, которые были выдвинуты CHCC в 1994 году пересмотрены в 2012 году [1-3].

Среди клинического многообразия форм СВ особое место занимают васкулиты, ассоциированные с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (АНЦА-СВ), имеющих 3 основных клинико-патологических варианта:

— микроскопический полиангиит;

— гранулематоз с полиангиитом (Вегенера);

— эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (Черджа — Строс).

АНЦА-ассоциированные васкулиты — это некротизирующие васкулиты, при которых определяется мало депозитов иммунных комплексов (или их не определяется), с преимущественным поражением мелких сосудов (т.е. капилляров, венул, артериол и мелких артерий), ассоциированный с АНЦА к миелопероксидазе или протеиназе-3 [4].

АНЦА — семейство антител, реагирующих с различными компонентами первичных гранул цитоплазмы нейтрофилов:

• АТ к протеиназе 3 (сАNCА);
• АТ к миелопероксидазе (рАNCА).

Необходимо отметить, что АНЦА обнаруживаются не у всех пациентов. Важным признаком является малое количество или отсутствие иммунных комплексов в сосудистой стенке. При этом точные критерии различения малого от умеренного числа комплексов отсутствуют.

Кроме того, АНЦА-СВ может встречаться при поражении только одного органа, чаще всего с вовлечением почек [1, 5].

Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) ― это некротизирующее гранулематозное воспаление, обычно с поражением верхних и нижних дыхательных путей, и некротизирующий васкулит с преимущественным поражением мелких и средних сосудов (т.е. капилляров, артериол, артерий и вен) [1].

Этиология заболевания неизвестна. Имеются данные о генетической предрасположенности пациентов, но роль наследственности в настоящее время не доказана. Предполагается связь начала болезни с воздействием инфекционного агента (острая носоглоточная инфекция), наличием очагов хронической инфекции, длительным лечением антибиотиками [5].

Ведущим звеном патогенеза при гранулематозе Вегенера является синтез антител к цитоплазме нейтрофилов, которые реагируют с ферментами ― с протеиназой-3 (наиболее характерно для гранулематоза Вегенера) и миелопероксидазой (при выявлении прогноз хуже) [5, 6].

Гранулематозу Вегенера свойственна триада поражения органов с вовлечением верхних дыхательных путей, легких и почек [1].

Более чем у 90% больных развивается некротизирующее гранулематозное воспаление верхних дыхательных путей, проявляющееся в виде насморка с гнойно-геморрагическим отделяемым. Также характерно повреждение трахеи и гортани с формированием подскладочной гранулемы и поражение органа слуха [1].

Некротизирующее гранулематозное воспаление в легких при рентгенографическом исследовании определяется в виде узлов или инфильтратов, склонных к распаду, что нередко приводит к кровохарканью и развитию дыхательной недостаточности. Однако для определения степени поражения легких наиболее информативными являются данные компьютерной томографии по сравнению с рентгенографией грудной клетки. На компьютерной томограмме легких могут быть визуализированы инфильтраты, двусторонние множественные узелки и полости распада [5]. У 80% пациентов отмечается поражение клубочков почек (гломерулонефрит), что проявляется гематурией и протеинурией, с исходом в быстро нарастающую почечную недостаточность [7].

Согласно рекомендациям Ассоциации ревматологов России, критериями диагностики гранулематоза с полиангиитом (Вегенера) являются: 1) воспаление носа и полости рта, развитие язв в ротовой полости, гнойные или кровянистые выделения из носа; 2) патологические изменения в легких при рентгенологическом исследовании, наличие узелков, инфильтратов или полостей распада; 3) изменения анализов мочи, гематурия или эритроцитарные цилиндры в осадке; 4) гранулематозное воспаление в стенке артерии или в периваскулярном пространстве по данным биопсии. Для постановки диагноза необходимо наличие двух или более критериев [1].

В качестве диагностического маркера в дебюте заболевания имеет значение определение в сыворотке крови АНЦА. Для гранулематоза с полиангиитом высокочувствительны и специфичны антитела к цитоплазме нейтрофилов цитоплазматического типа (антитела к протеиназе 3). Однако отрицательные тесты АНЦА не позволяют исключить диагноз гранулематоза с полиангиитом [1].

Ведущим диагностическим методом гранулематоза с полиангиитом является биопсия пораженного органа. Чаще всего проводится биопсия легких, почек и верхних дыхательных путей (нос и околоносовые пазухи). Наиболее характерные признаки ― наличие неказеозного некроза, гранулем и васкулита [1, 5, 6].

Гранулематоз Вегенера ― тяжелое и быстропрогрессирующее заболевание, которое без своевременно начатого лечения приводит к летальному исходу от легочно-сердечной и почечной недостаточности в течение 6-12 месяцев [1]. Кроме того, одной из возможных причин смерти могут стать осложнения, обусловленные длительным применением цитостатиков, в первую очередь, тяжелые инфекции, геморрагический цистит, токсический гепатит [1, 2].

Основой лечения гранулематоза Вегенера с поражением жизенно важных органов является комбинированная терапия системными глюкокортикоидами и циклофосфамидом или ритуксимабом. Циклофосфамид назначают в виде внутривенных пульсовых введений по 15 мг/кг через 2 недели 1-3 раза, далее каждые 3 недели или внутрь 2 мг/кг в сутки со снижением дозы до 1,5 мг/кг в сутки при достижении ремиссии. Лечение циклофосфамидом продолжают 3-12 месяцев, мониторируя показатели мочевого осадка, уровень гемоглобина, число лейкоцитов, тромбоцитов, уровень креатинина, активность АЛТ, АСТ. В рамках комбинированной терапии проводят внутривенные пульсовые введения метилпреднизолона 3 дня подряд (разовая доза <1 г) с последующим назначением преднизолона внутрь 1 мг/кг в сутки. Снижение дозы глюкокориткоидов начинают через 3 недели на 25% каждые 4 недели до поддерживающей (0,15-0,2 мг/кг в сутки) [1].

Если гранулематоз Вегенера не сопровождается поражением жизненно важных органов, рекомендовано лечение глюкокортикоидами в сочетании с метотрексатом в дозе 20-25 мг в неделю или микофенолатом мофетилом в дозе 1 г/сут (разделенной на два приема), в случае хорошей переносимости увеличивают до 2 г/сут с продолжительностью не менее 6 месяцев [1].

Для индукции ремиссии также используется ритуксимаб. Его назначают при рефрактерном или рецидивирующем течении болезни. В качестве препарата первого ряда его назначение предпочтительнее в тех случаях, когда по различным причинам в дебюте заболевания нежелательно назначение циклофосфамида. Ритуксимаб назначают в одном из двух режимов: 375 мг/м² в неделю в течение 4 недель или 1000 мг дважды с интервалом 2 недели. Для снижения риска инфузионных реакций введение ритуксимаба проводят на фоне премедикации метилпреднизолоном по 250-500 мг внутривенно и антигистаминными препаратами [1].

Представляем клиническое наблюдение течения ганулематоза с полиангиитом; пациентка наблюдается врачами ревматологами и пульмонологами ГАУЗ РКБ МЗ РТ в течение пяти лет.

Больная Р., 58 лет, заболела остро, появилась стойкая заложенность левого уха. Вскоре присоединились заложенность носа, появились кровянистые корочки в носу. Через несколько месяцев появились выраженная одышка смешанного характера в покое, чувство нехватки воздуха, общая слабость. В ходе обследования были выявлены левосторонний экссудативный средний отит, правосторонний адгезивный средний отит, перфорация носовой перегородки. При биопсии слизистой носа обнаружена лимфогистиоцитарная инфильтрация, микронекрозы, псевдогранулема. На РКТ органов грудной клетки выявлены множественные распространенные инфильтраты с полостями распада, осложненные правосторонним спонтанным напряженным пневмотораксом, подкожной эмфиземой (рис. 1). В общем анализе мочи ― протеинурия, гематурия. Выявлены АНЦА.

Рисунок 1. Рентгенография органов грудной клетки и фрагмент изображения РКТ органов грудной клетки в момент дебюта заболевания

Figure 1. Roentgenogram of chest and a fragment of Roentgen computed tomography of chest at debut of the disease

Пациентке была незамедлительно назначена активная патогенетическая терапия циклофосфамидом в дозе 1000 мг внутривенно капельно, проведен 1 сеанс пульс-терапии. Тяжелое поражение легких, осложненное спонтанным пневмотораксом, а также высокий риск инфекционных осложнений ограничили возможность применения циклофосфамида у пациентки.

В связи с тяжестью состояния пациентка была направлена в НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой (г. Москва), где была инициирована индукция ремиссии ритуксимабом в дозе 1000 мг. Через 2 недели в ревматологическом отделении РКБ МЗ РТ была проведена вторая инфузия курса ритуксимаба в дозе 1000 мг внутривенно капельно с положительным клиническим эффектом. На протяжении 15 месяцев пациентка получала терапию ритуксимабом в сочетании с приемом глюкокортикоидов внутрь с постепенным снижением дозы.

Далее у пациентки был диагностирован асептический некроз головок бедренных костей, проведено эндопротезирование тазобедренных суставов, в связи с чем инфузии ритуксимабом были приостановлены и возобновлены после завершения оперативного лечения с кратностью каждые 24 недели в течение года. Далее принято решение продолжать инфузии под контролем популяции В-лимфоцитов. Пациентка консультирована профессором НИИ Ревматологии им. В.А. Насоновой Т.В. Бекетовой: тактика ведения пациентки была согласована. В настоящее время состояние пациентки удовлетворительное. Объективный осмотр ― без особенностей. В общем анализе крови: Нв 131 г/л, СОЭ 17 мм/ч. В общем анализе мочи: белок ― отрицательный, лейкоциты 1-2-2 в поле зрения, эритроциты неизмененные 4-2 в поле зрения. В биохимическом анализе крови: креатинин 69 мкмоль/л, общий белок 67,4 г/л. В иммунограмме: ЦИК 181 у.е., СРБ менее 6 мг/л, В-лимфоциты 0%; АНЦА отрицательно.

Системные васкулиты остаются одними из самых сложных заболеваний в ревматологии, требующих участия в ведении экспертных центров, госпитализации в специализированное отделение ревматологического профиля, а при тяжелом поражении почек ― в нефрологическое отделение или многопрофильный стационар [1]. Своевременная диагностика и немедленное назначение индукции ремиссии позволяет сохранить функцию жизненно важных органов и систем, избежать формирования необратимых последствий в виде потери функции почек, дыхательной недостаточности.

 Нуруллина Г.И.

https://orcid.org/0000-0002-7697-187X

ЛИТЕРАТУРА

1. Российские клинические рекомендации. Ревматология /Е.Л. Насонов. ― М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. ― 464 с.
2. Jennet J.C., Falk R.J., Andrassy K. et al. Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of an International Consensus Conference // Arthr. Rheum. ― ― Vol. 37 (2). ― P. 187-192.
3. Бекетова Т.В. Современная классификация системных васкулитов // Терапевтический архив. ― ― Т. 86 (5). ― С. 94-98.
4. Коган Е.А., Корнев Б.М., Попова Е.Н., Фомин В.В. Гранулематоз Вегенера // Интерстициальные болезни легких / под ред. Н.А. Мухина. ― М: Литтерра, 2007. ― С. 386-399.
5. Mareen P., Van De Walle S., Bernaert P., Vanhouteghem H., Dierick J. Antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) and small vessel vasculitis // Acta Clin. Belg. ― ― Vol. 58 (3). ― P. 193-200.
6. Savige J., Davies D., Falk R.J., Jennette J.C., Wiik A. Antineutrophil cytoplasmic antibodies and associated diseases: a review of the clinical and laboratory features // Kidney Int. ― ― Vol. 57 (3). ― Р. 846-862.
7. Нефрология: национальное руководство / Под ред. Н.А. Мухина. ― М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. ― 720 с.

REFERENCES

1. Nasonov E.L. Rossiyskie klinicheskie rekomendatsii. Revmatologiya [Russian clinical recommendations. Rheumatology]. Moscow: GEOTAR-Media, 2017. 464 p.
2. Jennet J.C., Falk R.J., Andrassy K. et al. Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of an International Consensus Conference. Arthr. Rheum, 1994, vol. 37 (2), pp. 187-192.
3. Beketova T.V. Modern classification of systemic vasculitis. Terapevticheskiy arkhiv, 2014, vol. 86 (5), pp. 94-98 (in Russ.).
4. Kogan E.A., Kornev B.M., Popova E.N., Fomin V.V. Granulematoz Vegenera [Wegener granulomatosis]. Interstitsial’nye bolezni legkikh. Moscow: Litterra, 2007. Pp. 386-399.
5. Mareen P., Van De Walle S., Bernaert P., Vanhouteghem H., Dierick J. Antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) and small vessel vasculitis. Acta Clin. Belg, 2003, vol. 58 (3), pp. 193-200.
6. Savige J., Davies D., Falk R.J., Jennette J.C., Wiik A. Antineutrophil cytoplasmic antibodies and associated diseases: a review of the clinical and laboratory features. Kidney Int, 2000, vol. 57 (3), rr. 846-862.
7. Nefrologiya: natsional’noe rukovodstvo, pod red. N.A. Mukhina [Nephrology: national leadership, edited by N.A. Mukhina]. Moscow: GEOTAR-Media, 2009. 720 p.