Л.И. МАЛЬЦЕВА¹, Ю.В. ГАРИФУЛЛОВА¹, М.Е. ЖЕЛЕЗОВА²

¹Казанская государственная медицинская академия — филиал РМАНПО МЗ РФ, г. Казань

²Казанский (Приволжский) федеральный университет, г. Казань

 Контактная информация:

Мальцева Лариса Ивановна — д.м.н., профессор, профессор кафедры акушерства и гинекологии

Адрес: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, 36, тел.: +7-905-314-40-51, e—mail: laramalc@mail.ru

В статье представлен современный взгляд на микробиом влагалища с позиции оценки состояния и влияния на здоровье женщины. В микробиоме здоровой европейской женщины преобладают лактобактерии, обладающие мощными антибактериальными свойствами, чернокожие и женщины Латинской Америки имеют нелактобациллярный биоциноз с минимальными защитными свойствами, что создает особую предрасположенность к воспалительным и даже неопластическим процессам. В статье отражены имеющиеся данные о связи дисбиоза влагалища с рядом гинекологических заболеваний — эндометриозом, поликистозом яичников, бесплодием, гинекологическим раком (шейки матки, эндометрия, яичников, молочных желез), осложнениями беременности (внематочной беременностью, невынашиванием, преждевременными родами, преэклампсией и гестацинным сахарным диабетом). Дисбиоз влагалища в этих случаях не только отражает неблагополучие в репродуктивном тракте, но и усугубляет патологию. Сделан акцент на новых данных о связи биоциноза влагалища и его нарушений с другими органами: желудочно-кишечным трактом, мочевой системой, суставами, мозгом. Полноценное восстановление биоциноза имеет перспективы в профилактике и лечении многих заболеваний женщины.

Ключевые слова: микробиом влагалища, дисбиоз, осложнения беременности, соматическое здоровье.

(Для цитирования: Мальцева Л.И., Гарифуллова Ю.В., Железова М.Е. Вагинальная микробиота — отражение здоровья женщины. Практическая медицина. 2025. Т. , № , С.)

 

L.I. MALTSEVA¹, YU.V. GARIFULLOVA¹, M.E. ZHELEZOVA²

 ¹Kazan State Medical Academy — Branch Campus of the FSBEI FPE RMACPE MOH Russia, Kazan

²Kazan (Volga) Federal University, Kazan

Vaginal microbiota as a reflection of a woman’s health

 Contact details:

Maltseva L.I. — MD, Professor, Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology

Address: 36 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012, tel.: +7-905-314-40-51, e-mail: laramalc@mail.ru

The article presents a modern view of the vaginal microbiome from the perspective of assessing its condition and impact on a woman’s health. The microbiome of a healthy European woman is dominated by lactobacilli with powerful antibacterial properties, while black and Latin American women have non-lactobacillar biocenosis with minimal protective properties, which creates a special predisposition to inflammatory and even neoplastic processes. The article reflects the available data on the association of vaginal dysbiosis with a number of gynecological diseases — endometriosis, polycystic ovaries, infertility, gynecological cancer (of cervix, endometrium, ovaries, and mammary glands), pregnancy complications (ectopic pregnancy, miscarriage, premature birth, preeclampsia and gestational diabetes mellitus). In these cases, vaginal dysbiosis not only reflects problems in the reproductive tract, but also exacerbates the pathology. The focus is on new data on the relationship of vaginal biocinosis and its disorders with other organs: gastrointestinal tract, urinary system, joints, and brain. Full-fledged restoration of biocenosis is promising for the prevention and treatment of many women’s diseases.

Key words: vaginal microbiome, dysbiosis, pregnancy complications, somatic health.

(For citation: Maltseva L.I., Garifullova Yu.V., Zhelezova M.E. Vaginal microbiota as a reflection of a woman’s health. Practical medicine. 2025. Vol. , № , P.)

 

В 1891 г. гинеколог Альберт Додерляйн представил описание Lactobacillus Acidophilus как важный компонент микробной флоры влагалища [1], но только в 2011 г. с помощью маркерного гена 16S рРНК Равель с соавт. показали различные типы лактобацилл и разделили вагинальную микробиоту на пять биотопов, обозначаемых цифрами I, II, III, IV и V. В четырех вариантах биоциноза доминирует только одна лактобактерия: I —L. Crispatus, II — L. gasseri, III — L. iners, V — L. jensenii [2]. К IV типу отнесли вариант, где лактобациллы практически отсутствуют, микрофлора — разнообразная с доминированием условно патогенных анаэробных представителей, характерных для бактериального вагиноза, с вагинальным pH 5–5,5 и более [3, 4]. Таким типом биоциноза отличаются чернокожие женщины и жительницы Латинской Америки. Четвертый тип биоциноза имеет подтипы, отражающие степень микробного разнообразия: IV-A, IV-B и IV-C. Подтип IV-A отличается высокой долей Candidatus Lachnocurva vaginae (ранее известного как BVAB1), а также Gardnerella vaginalis и Atopobium vaginae. Большой процент Gardnerella vaginalis, Candidatus Lachnocurva vaginae, Atopobium vaginae и видов Prevotella принадлежит к подтипу IV-B, IV-C состоит из Lactobacillus spp., Gardnerella vagnalis, Atopobium vaginae и Candidatus Lachnocurva vaginae [3]. Биоциноз IV типа коррелирует с дисбиозом влагалища, что объясняется облегченными условиями для образования биопленки и повышенным риском бактериального вагиноза и заболеваний, передающихся половым путем [5]. G. vaginalis в составе биотопа IV типа продуцирует цитотоксический белок вагинолизин, Fusobacteria и G. vaginalis — фермент сиалидазу, который вызывает разрушение слизи. Эти ферменты буквально разрушают эпителий, повышая восприимчивость к вирусным инфекциям [6, 7].

Оказалось, что у женщин с IV типом биоциноза действительно более частое развитие рецидивирующего бактериального вагиноза, воспалительных заболеваний, а также высокий стандартизованный по возрасту уровень рака шейки матки (6,3–11,2 на 100 тыс. женщин) по сравнению с женщинами европеоидной расы (3,6–6,5 на 100 тыс.) [8].

Каждый из описанных штаммов лактобацилл имеет свои механизмы защитного действия, препятствуя росту бактериальной флоры, но объединяет их способность ферментировать глюкозу и использовать продукты распада гликогена в анаэробных условиях для выработки D и L изоформы молочной кислоты, которая снижает pH влагалища до 3,8–4,5. Лактофлора продуцирует биосурфактанты и бактериоцины, модулирует иммунную систему цервиковагинального пространства. Молочная кислота подавляет рост патогенных бактерий путем осмотического стресса при проникновении через клеточные мембраны [9], одновременно усиливая действие иммунных клеток и антимикробных белков. Роль перекиси водорода, продуцируемого лактобациллами, сомнительна, поскольку она зависит от наличия кислорода.

Наиболее активными лактобактериями являются L. crispatus. Последние исследования показали, что именно они производят семейство β-карболиновых соединений, имеющих выраженную противовоспалительую активность [10]. Особыми свойствами обладает L. Iners, и III тип биоциноза c ее доминированием предрасполагает к дисбиозу, усилению воспаления и меньше всего к защите влагалища. L. iners продуцирует инеролизин — цитотоксин, создающий поры в эпителии влагалища и способствующий проникновению патогенов, а также, метаболизируя глюкозу, приводит к образованию L-изоформы молочной кислоты, которая имеет ограниченные возможности антибактериального действия и связана с увеличением провоспалительных металлопротеиназ, в частности ММR 8 [11]. Кроме того, известно, что III тип биоциноза, в котором доминирует L. iners, часто переходит в группу IV — нелактобациллярный биоциноз. Несмотря на выделение доминирующих лактобактерий, именно их симбиоз и мультимикробное взимодействие определяет максимальную защиту от патогенов. Состав микробиоты влагалища зависит от различных факторов — возраста, паритета, фазы менструального цикла, сексуальной активности, особенностей гигиены, питания, приема антибиотиков, здоровья полового партнера и даже его расы, факторов окружающей среды, но здоровая женщина сохраняет низкое микробное разнообразие с доминированием лактобактерий [12].

Переоценить роль здоровой лактобациллярной микробиоты невозможно. По мнению экспертов, микробиом влагалища, в котором доминируют Lactobacillus, играет жизненно важную роль в укреплении целостности эпителиального или слизистого барьера, стабилизирует иммунную защиту, способствует физиологическому ремоделированию шейки матки при беременности, содействует оплодотворению, движению зиготы, иммунной толерантности матери и плода. Напротив, дисбиоз микробиома и активность бактерий способны повредить эпителиальный или слизистый барьер, стимулировать иммунную защиту, приводить к преждевременному ремоделированию шейки матки беременной, нарушить иммунную толерантность матери и плода, способствовать отеку ресничек труб, некрозу, снижению или потере функции [13].

Накапливается все больше данных о ключевой роли вагинальной микробиоты в репродуктивном здоровье. Так, вагинальную микробиоту предлагают рассматривать как ключевой фактор в оценке и лечении первичного и вторичного женского бесплодия [14]. Особенно демонстративным является установленная связь неудач вспомогательных репродуктивных технологий и дисбиоза влагалища. Последний систематический обзор и данные метаанализа баз PubMed/Medline до декабря 2023 г. включил 25 исследований с участием 6835 пациентов ЭКО. Дисбиоз влагалища был представлен биоцинозом IV типа, бактериальным вагинозом и аэробным вагинитом. Оценивали частоту живорождения, раннюю потерю беременности, клиническую и биохимическую частоту беременности. Всего выявили 19% женщин [1271/6835, 95% доверительный интервал (ДИ) 18–20%], имевших эти варианты дисбиоза. Проведенный анализ установил значительные репродуктивные неудачи: снижение частоты наступления беременности при всех вариантах дисбиоза (RR 0,82, 95% CI 0,70–0,95) и увеличение ранней потери беременности (RR 1,49, 95% CI 1,15–1,94) по сравнению с пациентками без дисбиоза. [15]. Причиной репродуктивных неудач при бесплодии у женщин с дисбиозом считают снижение глицерофосфолипидов, которые являются важными предшественниками активных биомолекул, необходимых для имплантации эмбриона: арахидоновая кислота, преобразующаяся в простагландин, и лизобисфосфатидная кислота. Уровень глицерофосфолипидов имеет прямую корреляцию с лактобациллами влагалища. Таким образом, сбалансированная микробиота влагалища может способствовать успешной имплантации эмбриона [16].

Понимание влияния микробиома влагалища на заболевания репродуктивных органов постоянно расширяется. Так, установлен дисбиоз влагалища у женщин с эндометриозом (ЭМ) и аденомиозом (АД). Вагинальная микробиота при с ЭМ/АД-ассоциированная с хронической тазовой болью отличается стойким дисбиозом влагалища и эндометрия с высоким содержанием Clostridium Butyricum, Clostridium disporicum, Alloscardovia omnicolens и Veillonella, Atopobium vag., Alloscardovia, Oscillospirales, Ruminoccoccaceae, Oscillospiraceae, Megamonas, Selenomonadaceae и Faecalibacterium. Степень дисбиоза коррелировала с тяжестью боли. Более того, было установлено, что при эндометриозе нарушается характер маточных сокращений, который может как насос втянуть эту микрофлору в полость матки, провоцируя развитие воспаления [17].

Дисбиоз влагалища сопровождает и такое сложное заболевание, как склерополикистоз яичников (СПКЯ). Причины дисбиоза влагалища у женщин с СПКЯ:

• нерегулярные менструации;
• аномальные уровни гормонов;
• изменение микробиома кишечника и снижение продукции короткоцепочечных жирных кислот.

Не исключено, что дисбиоз влагалища является следствием дисбиоза кишечника, который выявлен при СПКЯ и активно изучается. Влагалищный дисбиоз коррелирует с бесплодием, неудачами ЭКО, невынашиванием беременности, ЗРП плода [18, 19]. Как показали последние данные, гинекологические раки также тесно связаны с влагалищным дисбиозом. К гинекологическим раковым заболеваниям относят рак яичников, матки, шейки матки, влагалища, вульвы и эндометрия. Основным фактором риска рака шейки матки является персистенция вируса папилломы человека (ВПЧ), вызывающего более 90% случаев рака шейки матки, особенно 16, 18 типов [20, 21]. Мнения многих авторов единодушны: инфекция ВПЧ, приводящая к цервикальным интраэпителиальным поражениям, в первую очередь связана с изменениями в составе вагинальной микробиоты. Инфекция ВПЧ 16 типа ассоциирована с дисбиозом влагалища и истощением лактобактерий при дисплазии шейки матки [22–24]. Установлено, что дисбиоз вызывает дополнительную продукцию провоспалительных цитокинов и хемокинов, которые усиливают воспалительный ответ и способствуют инфицированию и персистенции ВПЧ [25, 26]. Вполне логично заключение, что здоровая лактобациллярная микробиота влагалища способна предотвратить инфицирование ВПЧ и облегчить ее лечение. Эксперты описывают механизмы, позволяющие лактобациллам противодействовать вирусу папилломы человека. Основные эффекты реализуются благодаря метаболитам, пробиоцинам и молочной кислоте, а также через:

• конкурентное исключение адгезии патогенов к эпителию и их улавливанию путем прямого физического контакта;
• регуляцию иммунного и воспалительного ответа;
• улучшение барьерной функции, так как D лактат увеличивает вязкость слизи, облегчая захват вируса и препятствуя повреждению патогенами ДНК эпителиальных клеток;
• блокаду белка Е5 ВПЧ, ответственного за трансформацию вируса, особенно чувствительного к низкому pH [27]. Кроме того, оказалось, что вагинальные лактобациллы могут проявлять цитотоксическое действие на опухолевые клетки шейки матки in vitro, независимо от pH и молочной кислоты, без такого же воздействия на нормальные клетки шейки матки [28].

Рак яичников занимает пятое место среди онкологических заболеваний и является одной из основных причин смерти женщин с гинекологическими раками. Заболевание протекает, как правило, малосимптомно и выявляется на поздних стадиях. Новые данные указывают на потенциальную роль вагинальной микробиоты в развитии рака яичников. В 2019 г. появилось сообщение о высокой распространенности нелактобациллярного биоциноза влагалища при наличии рака яичников или связанных с ним факторов риска [29]. Среди вагинальной микробиоты такие бактерии, как Clostridium и Lachnospiraceae, имеют положительную или отрицательную корреляцию с развитием различных опухолей яичников [30]. Как показывают исследования, лактобациллярный микробиом, напротив, демонстрирует противораковый потенциал, способствуя апоптозу раковых клеток [31], модулируя экспрессию связанных с раком микроРНК (miRNA) и вовлекаясь в сигнализацию рака. В целом, связь рака яичников и дисбиоза влагалища объясняют неблагоприятным влиянием микробных метаболитов через системные и кровеносные пути, восхождением бактериальной биопленки, высокой частотой сопутствующих дисбиозу воспалительных заболеваний органов малого таза и эндометриоза, предшествующих раку, так как роль воспаления в канцерогенезе рака яичников признана [32].

Еще более яркая связь дисбиоза влагалища выявлена с раком эндометрия [33]. Последние данные показали, что вагинальный микробиом не только разный при доброкачественных заболеваниях и раке эндометрия, но и предсказывает степень тяжести раковой трансформации эндометрия [34]. Был сделан вывод, что микробиом влагалища отражает микробиом верхних половых путей у женщин с раком и дисбиоз вагинальной микробиоты сопровождает рак эндометрия [35]. По некоторым данным, значительное количество видов Porphyromonas и Atopobium в вагинальном микробиоме может быть предиктором эндометриальной карциномы, более того — Porphyromonas somerae является прогностическим биомаркером при этом виде рака. Prevotella bivia доминирует при высокодифференцированной аденокарциноме эндометрия в 6 раз чаще, чем при низкодифференцированной, одновременно с высокой распространенностью Fusobacterium ulcerans и подавленностью роста Bifidobacterium longum. Некоторые авторы связывают присутствие определенных бактерий в эндометрии с переменными уровнями провоспалительных цитокинов IL6, IL8 и IL17 [36], которые способны усиливать ангиогенез, клеточную пролиферацию и модификацию локального иммунного ответа [37, 38].

Отдельные сообщения в литературе встречаются о связи рака молочных желез с микробиотой влагалища. Есть мнение, что у женщин, больных раком молочных желез, наблюдается значительное снижение общего количества Lactobacillus spp. и увеличение факультативно-анаэробных микроорганизмов, особенно при HER+ и тройном негативном раке [39].

Совершенно очевидно, что дисбиоз влагалища связан не только с воспалительными заболеваниями нижних и верхних отделов половых путей, но и гинекологическим раком, и это открывает новые пути профилактики и даже лечения этой патологии.

Беспрецедентно влияние вагинального микробиома на развитие осложнений беременности: невынашивания, преждевременного разрыва плодных оболочек и преждевременных родов, внематочной беременности, преэклампсии и даже гестационного сахарного диабета. Проспективное исследование Sun D. и соавт. показало снижение уровня лактобактерий, особенно L. Jensenii и L. gasseri с одновременным увеличением Mycoplasma genitalium и Ureaplasma в группе женщин с выкидышем [40]. Chang D.H. и соавт. выявили доминирование U. parvum и других видов Ureaplasma, а также высокую частоту Lactobacillus iners [41] при практическом отсутствии других лактобацилл у женщин, потерявших беременность. Крупное исследование Elovitz M.A. с соавт. показало значительное снижение уровня Lactobacillus во влагалище на ранних сроках, приведшее к выкидышу во втором триместре, даже после корректировки на сопутствующие факторы [42].

Хорошо известно, что нарушение вагинального микробиома способствует преждевременному разрыву плодных оболочек и преждевременным родам. По данным Liao J. с соавт., Gardnerella spp., Mobiluncus curtisii / mulieris, Sneathia sanguinegens, Atopobium и Megasphaera преобладают в вагинальном биотопе у женщин с преждевременными родами и имеют значимые ассоциации с ними [43]. Было обнаружено, что женщины с подтвержденной внематочной беременностью имели дисбиотическую микрофлору в виде Gardnerella, Prevotella, Atopobium, Sneathia и Megasphaera, причем содержание Lactobacillus ≤ 85% положительно коррелировало с трубной беременностью [44]. Активно изучаются связи нелактобациллярного биоциноза влагалища с тяжелыми формами преэклампсии и гестационного сахарного диабета. Выявлены определенные закономерности, связанные с избыточным ростом анаэробной грамотрицательной микрофлоры на фоне дефицита лактобацилл, статистически значимо коррелирующими с этими тяжелыми осложнениями беременности [45, 46].

Огромный интерес вызывают появившиеся публикации о связи микробиома влагалища с нерепродуктивными органами. Обсуждаются различные оси, которые могут быть вовлечены в патогенез не только гинекологических заболеваний, но и заболеваний этих органов: Накопились данные о связи микробиоты влагалища и матки с другими органами:

• ось влагалище-кишечник;
• матка-кишечник;
• яичник-кишечник;
• влагалище-мочевой пузырь;
• влагалище-ротовая ось;
• матка-ротовая полость;
• влагалище-мозг, матка-мозг;
• влагалище-суставы.

Авторы детально обосновывают эти связи, выделяя проксимальные или дистальные взаимодействия. По их мнению, транспортировка видов бактерий является уникальным аспектом проксимальных осей, по сравнению с дистальными, но дистальная бактериальная транслокация может происходить системно через кровоток, прежде всего при состояниях, сопровождающихся нарушением регуляции функции эпителиального барьера.

Так, на рис. 1 авторы демонстрируют пути транслокации бактерий.

Рисунок 1. Пути транслокации микробной флоры при дисбиозе влагалища (FRT —female reproductive tract) [47]

Figure 1. Paths of microbial flora translocation in vaginal dysbiosis (FRT — female reproductive tract) [47]

Особенно убедительны взаимоотношения микробиома влагалища, кишечника, матки, мочевых путей [47]. В качестве примера уникальных взаимоотношений микробиома желудочно-кишечного тракта и влагалища можно привести данные Bleicher J., Stockdale C.K., описавших систематическую иммунную толерантность, индуцированную H. pylori, которая способствует колонизации патогенов во влагалище. Рецидивирующий бактериальный вагиноз можно вылечить только после успешной антибиотикотерапии H. pylori в желудке [48].

Таким образом, представление о дисбиозе влагалища как следствии вагинито-аэробного, трихомонадного, кандидозного и бактериального вагиноза, а также воспалительных заболеваний органов малого таза обоснованы [49], доказаны и понятны, но все намного сложнее [50]. Нарушение вагинального микробиома является маркером и активным компонентом не только репродуктивного, но и соматического нездоровья. Недооценка роли дисбиоза влагалища неблагоприятно сказывается прежде всего на коррекции репродуктивных неудач и, возможно, в целом на состоянии здоровья женщины. Разработка эффективных методов восстановления биоциноза — реальный путь профилактики и лечения многих, в том числе тяжелых заболеваний у женщин.

Литература

1. 1. Thomas S. Döderlein’s Bacillus: Lactobacillus Acidophilus // J. Infect. Dis. —— V. 43. — P. 218–227.
2. Ravel J., Gajer P., Abdo Z., Schneider G.M., Koenig S.S.K., McCulle S.L. et al. Vaginal microbiome of reproductive-age women // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2011. — V. 108 (1). — P. 4680–4687.
3. 3. France M.T., Ma B., Gajer P., Brown S., Humphrys M.S., Holm J.B. et al. Valencia: a nearest centroid classification method for vaginal microbial communities based on composition // — 2020. — V.8. — P. 166.
4. Adapen C., Réot L., Menu E. The role of human vaginal microbiota in the regulation of inflammation and acquisition of sexually transmitted infections: does a non-human primate model contribute to a better understanding? // Front. Reprod. Health. — 2022. — V. 4. — 992176. DOI: 10.3389/frph.2022.992176
5. Spurbeck R.R., Arvidson C.G. Surface-associated proteins from Lactobacillus jensenii inhibit adhesion of Neisseria gonorrhoeae to epithelial cells // Infect. Immun. — 2010. — V. 78 (7). — P. 3103–3111. DOI: 10.1128/IAI.01200-09
6. Borgdorff H., Gautam R., Armstrong S.D., Xia D., Ndayisaba G.F., van Teijlingen N.H. et al. Cervical and vaginal microbiome dysbiosis is associated with proteome alterations linked to alterations in the cervical and vaginal mucosal barrier // Mucosal Immunol. — 2016. — V. 9 (3). — P. 621–633. DOI: 10.1038/mi.2015.86
7. Sharifian K., Shoja Z., Jalilvand S. Взаимодействие вируса папилломы человека и микробиоты влагалища в развитии рака шейки матки // Virol. J. — 2023. — V. 20 (1). — P. 73. DOI: 10.1186/s12985-023-02037-8
8. Cancer incidence and survival in major ethnic groups. England, 2002–2006. — www.ncin.org.uk/view?rid=75
9. O’Hanlon D.E., Moench T.R., Cone R.A. In vaginal fluid, bacteria that cause bacterial vaginosis can be inhibited by lactic acid but not by hydrogen peroxide // BMC Infect. Dis. — 2011. — V. 11. — P. 200.
10. Virginia J., Glick∙Cecilia A., Webber∙Lauren E. et al. Activity Vaginal lactobacilli produce anti-inflammatory β-carboline compounds // Cell Host Microbe. — 2024. — V. 32 (11). — 1897–1909. DOI: 10.1016/j.chom.2024.09.014
11. Zheng N., Guo R., Wang J., Zhou W., Lin Z. Contribution of Lactobacillus Iners to vaginal health and disease: a systematic review // Front. Cell Infect. Microbiol. — 2021. — V. 11. — P. 1177.
12. Dubé-Zinatelli E., Cappelletti L., Ismail N. Vaginal microbiome: environmental, biological, and racial influences on gynecological health across the lifespan // Am. J. Reprod. Immunol. — 2024. — V. 92 (6). — P. e70026. DOI: 10.1111/aji.70026
13. Gao H., Liu Q., Wang X., Li T., Li H., Li G. et al. Deciphering the role of the female reproductive tract microbiome in reproductive health: a review // Front. Cell Infect. Microbiol. — 2024. — V. 14. — 1351540. DOI: 10.3389/fcimb.2024.1351540
14. Cortés-Ortiz I.A., Acosta-Altamirano G., Nambo-Venegas R., Pineda-Migranas J.A., Rios-Hernández O.G., García-Moncada E. et al. Vaginal dysbiosis in infertility: a comparative analysis of women with primary and secondary infertility // Microorganisms. — 2025. — V. 13 (1). — P. 188. DOI: 10.3390/microorganisms13010188
15. Maksimovic Celicanin M., Haahr T., Humaidan P., Skafte-Holm A. Vaginal dysbiosis — the association with reproductive outcomes in IVF patients: a systematic review and meta-analysis // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. — 2024. — V. 36 (3). — P. 155–164. DOI: 10.1097/GCO.0000000000000953
16. Fu M., Zhang X., Liang Y., Lin S., Qian W., Fan S. Vaginal microbiota and associated metabolome changes in women with recurrent implantation failure // mBio. — 2020. — V. 11 (3). — e03242-19. DOI: 10.1128/mBio.03242-19
17. Ata B., Yildiz S., Turkgeldi E., Brocal V. P., Dinleyici E.C., Moya A., Urman B. Endobiota study: comparison of vaginal, cervical, and intestinal microbiota in women with stage 3/4 endometriosis and healthy controls // Sci. Rep. — 2019. — V. 9. — P. 2204.
18. Sobstyl A., Chałupnik A., Mertowska P., Grywalska E. How do microorganisms influence the development of endometriosis? Involvement of genital, intestinal and oral microbiota in the regulation of metabolism and immunopathogenesis of endometriosis // Int. J. Mol. Sci. — 2023. — V. 24 (13). — P. 10920. DOI: 10.3390/ijms241310920
19. Gu Y., Zhou G., Zhou F., Li Y., Wu Q., He H. et al. Gut and vaginal microbiomes in PCOS: implications for women’s health // Front. Endocrinol. — 2022. — V. 13. — 808508. DOI: 10.3389/fendo.2022.808508
20. Sola-Leyvaa A., Perez-Prieto I., Molinaa N.M., Vargasa E., Ruiz-Duranb S., Leones-Banos Irene et al. Microbial composition in different body sites in polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis // Reprod. Biomed. Online. — 2023. — V. 47 (1). — P. 129–150.
21. Bonab F.R., Baghbanzadeh A., Ghaseminia M., Bolandi N., Mokhtarzadeh A., Amini M. et al. Molecular pathways in HPV-induced cervical cancer development // EXCLI J. — 2021. — V. 20. — P. 320. DOI: 10.17179/excli2021-3365
22. Pappa K.I., Ligirou V., Kontostati G., Zoidakis J., Makridakis M., Vougas K. et al. Proteomic analysis of normal and cancer cervical cell lines reveals dysregulation of cytoskeleton-associated proteins // Cancer Genom. Proteomics. — 2017. — V. 14 (4). — P. 253–266. DOI: 10.21873/cgp.20036
23. Alimena S., Davis J., Fichorova R.N., Feldman S. The vaginal microbiome: A complex milieu affecting risk of human papillomavirus persistence and cervical cancer // Curr. Probl. Cancer. — 2022. — V. 46 (4). — 100877. DOI: 10.1016/j.currproblcancer.2022.100877
24. Loonen A.J.M., Verhagen F., Luijten-de Vrije I., Lentjes-Beer M., Huijsmans C.J., van den Brule A.J.C. Vaginal dysbiosis appears to be associated with hrHPV infection in women attending a Dutch cervical cancer screening program // Cell. Infect. Microbiol. — 2024. — V. 14. — 1330844. DOI: 10.3389/fcimb.2024.1330844
25. Sofou E., Gkoliou G., Pechlivanis N., Pasentsis K., Chatzistamatiou K., Psomopoulos F. et al. High risk HPV-positive women cervicovaginal microbial profiles in a Greek cohort: a retrospective analysis of the GRECOSELF study // Front. Microbiol. — 2023. — V. 14. — 1292230. DOI: 10.3389/fmicb.2023.1292230

26. Zhou C.-W., Long H.-Q., Cheng Y., Luo H.-Y., Wen D.-D., Gao L.-C. From microbiome to inflammation: key drivers of cervical cancer (review) // Front. Microbiol. — 2021. — V. 12. — 767931. DOI: 10.3389/fmicb.2021.767931
27. Ivanov M.K., Brenner E.V., Hodkevich A.A., Dzyubenko V.V., Krasilnikov S.E., Mansurova A.S. et al. Cervicovaginal-microbiome analysis by 16S sequencing and real-time PCR in patients from Novosibirsk (Russia) with cervical lesions and several years after cancer treatment // Diagnostics (Basel). — 2023. — V. 13 (1). — P. 140. DOI: 10.3390/diagnostics13010140
28. 28. Avitabile E., Menotti L., Croatti V., Giordani B., Parolin C., Vitali B. Defense mechanisms of vaginal lactobacilli against sexually transmitted viral infections // Int. J. Mol. Sci. — 2024. — V. 25 (17). — P. 9168. DOI: 10.3390/ijms25179168
29. Li Y., Yu T., Yan H., Li D., Yu T., Yuan T. et al. Vaginal microbiota and HPV infection: novel mechanistic insights and therapeutic strategies // Infect. Drug. Resist. — 2020. V. 13. — P. 1213–1220. DOI: 10.2147/IDR.S210615
30. Nené N.R., Reisel D., Leimbach A., Franchi D., Jones A., Evans I. et al. Association between the cervicovaginal microbiome, BRCA1 mutation status, and ovarian cancer risk: a case-control study // Lancet Oncol. — 2019. — V. 20. — P. 1171–1182. DOI: 10.1016/S1470-2045(19)30340-7
31. Chen L., Zhai Y., Wang Y., Fearon E.R., Núñez G., Inohara N., Cho K.R. Microbiome alteration suppresses tumorigenesis in a mouse model of oviductal high-grade serous carcinoma // Cancer Res. — 2021. — V. 81. — P. 3309–3318. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-21-0106
32. Nami Y., Abdullah N., Haghshenas B., Radiah D., Rosli R., Yari Khosroushahi A. A newly isolated probiotic strain of Enterococcus faecalis from vaginal microbiota enhances apoptosis of human cancer cells // J. Appl. Microbiol. — 2014. — V. 117. — P. 498–508. DOI: 10.1111/jam.12531
33. Jia D., Nagaoka Y., Katsumata M., Orsulik S. Inflammation is a key factor promoting ovarian cancer cell seeding // Sci. Rep. — 2018. — V. 8. — 12394. DOI: 10.1038/s41598-018-30261-8
34. Zhao X., Liu Z., Chen T. potential role of vaginal microbiota in ovarian cancer carcinogenesis, progression and treatment // Pharmaceutics. — 2023. — V. 15 (3). — P. 948. DOI: 10.3390/pharmaceutics15030948
35. Hakimjavadi H., George S.H., Taub M., Dodds L.V., Sanchez-Covarrubias A.P., Huang M. et al. The vaginal microbiome is associated with endometrial cancer grade and histology // Cancer Res. Commun. — 2022. — V. 2 (6). — P. 447–455. DOI: 10.1158/2767-9764.CRC-22-0075
36. Walsh D., Hokenstad A., Chen J., Sun J., Jenkins G., Chia N. et al. Postmenopause as a key factor in the composition of the endometrial cancer microbiome (ECbiome) // Sci. Rep. — 2019. — V. 9. — P. 19213.
37. Lu W., He F., Lin Z., Liu S., Tang L., Huang Y. et al. Endometrial microbiota dysbiosis and its association with inflammatory cytokines in endometrial cancer // Int. J. Cancer. — 2021. — V. 147. — P. 1708–1716.
38. Lai T., Wang K., Hou Q., Zhang J., Yuan J., Yuan L. et al. Interleukin 17 induces increased chemokine and cytokine expression via activation of nuclear factor κB and extracellular signal-regulated kinase 1/2 pathways in gynecologic cancer cell lines // Int. J. Gynecol. Cancer. — 2011. — V. 21. — P. 1533–1539.
39. Che Q., Liu B., Wang F., He Y., Lu W., Liao Y. et al. Interleukin 6 promotes endometrial cancer growth via an autocrine feedback loop involving the ERK-NFκB signaling pathway // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2014. — V. 446. — P. 167–172.
40. Balmaganbetova F.K., Amanzholkyzy A., Nurgaliyeva R.E., Kaldybayeva A.T., Zhexenova A.N. Comparative Analysis of vaginal microbiota in women with breast cancer in Kazakhstan // Asian Pac. J. Cancer Prev. — 2021. — V. 22 (4). — P. 1313–1318. DOI: 10.31557/APJCP.2021.22.4.1313

REFERENCES

1. Thomas S. Döderlein’s Bacillus: Lactobacillus Acidophilus. J. Infect. Dis, 1928, vol. 43, pp. 218–227.
2. Ravel J., Gajer P., Abdo Z., Schneider G.M., Koenig S.S.K., Mc Culle S.L. et al. Vaginal microbiome of reproductive-age women. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2011,  vol. 108 (1),  pp. 4680–4687.
3. France M.T., Ma B., Gajer P., Brown S., Humphrys M.S., Holm J.B. et al. Valencia: a nearest centroid classification method for vaginal microbial communities based on composition. Microbiome, 2020,  vol. 8,  p. 166.
4. Adapen C., Réot L., Menu E. The role of human vaginal microbiota in the regulation of inflammation and acquisition of sexually transmitted infections: does a non-human primate model contribute to a better understanding? Front. Reprod. Health, 2022,  vol. 4,  992176. DOI: 10.3389/frph.2022.992176
5. Spurbeck R.R., Arvidson C.G. Surface-associated proteins from Lactobacillus jensenii inhibit adhesion of Neisseria gonorrhoeae to epithelial cells. Infect. Immun, 2010,  vol. 78 (7),  pp. 3103–3111. DOI: 10.1128/IAI.01200-09
6. Borgdorff H., Gautam R., Armstrong S.D., Xia D., Ndayisaba G.F., van Teijlingen N.H. et al. Cervical and vaginal microbiome dysbiosis is associated with proteome alterations linked to alterations in the cervical and vaginal mucosal barrier. Mucosal Immunol, 2016,  vol. 9 (3),  pp. 621–633. DOI: 10.1038/mi.2015.86
7. Sharifian K., Shoja Z., Jalilvand S. Vzaimodeystvie virusa papillomy cheloveka i mikrobioty vlagalishcha v razvitii raka sheyki matki. Virol. J, 2023,  vol. 20 (1),  p. 73. DOI: 10.1186/s12985-023-02037-8
8. Cancer incidence and survival in major ethnic groups. England, 2002–2006, available at: www.ncin.org.uk/view?rid=75
9. O’Hanlon D.E., Moench T.R., Cone R.A. In vaginal fluid, bacteria that cause bacterial vaginosis can be inhibited by lactic acid but not by hydrogen peroxide. BMC Infect. Dis, 2011,  vol. 11,  p. 200.
10. Virginia J., Glick∙Cecilia A., Webber∙Lauren E. et al. Activity Vaginal lactobacilli produce anti-inflammatory β-carboline compounds. Cell Host Microbe, 2024,  vol. 32 (11),  1897–1909. DOI: 10.1016/j.chom.2024.09.014
11. Zheng N., Guo R., Wang J., Zhou W., Lin Z. Contribution of Lactobacillus Iners to vaginal health and disease: a systematic review. Front. Cell Infect. Microbiol, 2021,  vol. 11,  p. 1177.
12. Dubé-Zinatelli E., Cappelletti L., Ismail N. Vaginal microbiome: environmental, biological, and racial influences on gynecological health across the lifespan. Am. J. Reprod. Immunol, 2024,  vol. 92 (6),  p. e70026. DOI: 10.1111/aji.70026
13. Gao H., Liu Q., Wang X., Li T., Li H., Li G. et al. Deciphering the role of the female reproductive tract microbiome in reproductive health: a review. Front. Cell Infect. Microbiol, 2024,  vol. 14,  1351540. DOI: 10.3389/fcimb.2024.1351540
14. Cortés-Ortiz I.A., Acosta-Altamirano G., Nambo-Venegas R., Pineda-Migranas J.A., Rios-Hernández O.G., García-Moncada E. et al. Vaginal dysbiosis in infertility: a comparative analysis of women with primary and secondary infertility. Microorganisms, 2025,  vol. 13 (1),  p. 188. DOI: 10.3390/microorganisms13010188
15. Maksimovic Celicanin M., Haahr T., Humaidan P., Skafte-Holm A. Vaginal dysbiosis — the association with reproductive outcomes in IVF patients: a systematic review and meta-analysis. Curr. Opin. Obstet. Gynecol, 2024,  vol. 36 (3),  pp. 155–164. DOI: 10.1097/GCO.0000000000000953
16. Fu M., Zhang X., Liang Y., Lin S., Qian W., Fan S. Vaginal microbiota and associated metabolome changes in women with recurrent implantation failure. mBio, 2020,  vol. 11 (3),  e03242-19. DOI: 10.1128/mBio.03242-19
17. Ata B., Yildiz S., Turkgeldi E., Brocal V. P., Dinleyici E.C., Moya A., Urman B. Endobiota study: comparison of vaginal, cervical, and intestinal microbiota in women with stage 3/4 endometriosis and healthy controls. Sci. Rep, 2019,  vol. 9,  p. 2204.
18. Sobstyl A., Chałupnik A., Mertowska P., Grywalska E. How do microorganisms influence the development of endometriosis? Involvement of genital, intestinal and oral microbiota in the regulation of metabolism and immunopathogenesis of endometriosis. Int. J. Mol. Sci, 2023,  vol. 24 (13),  p. 10920. DOI: 10.3390/ijms241310920
19. Gu Y., Zhou G., Zhou F., Li Y., Wu Q., He H. et al. Gut and vaginal microbiomes in PCOS: implications for women’s health. Front. Endocrinol, 2022,  vol. 13,  808508. DOI: 10.3389/fendo.2022.808508
20. Sola-Leyvaa A., Perez-Prieto I., Molinaa N.M., Vargasa E., Ruiz-Duranb S., Leones-Banos Irene et al. Microbial composition in different body sites in polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Reprod. Biomed. Online, 2023,  vol. 47 (1),  pp. 129–150.
21. Bonab F.R., Baghbanzadeh A., Ghaseminia M., Bolandi N., Mokhtarzadeh A., Amini M. et al. Molecular pathways in HPV-induced cervical cancer development. EXCLI J, 2021,  vol. 20,  p. 320. DOI: 10.17179/excli2021-3365
22. Pappa K.I., Ligirou V., Kontostati G., Zoidakis J., Makridakis M., Vougas K. et al. Proteomic analysis of normal and cancer cervical cell lines reveals dysregulation of cytoskeleton-associated proteins. Cancer Genom. Proteomics, 2017,  vol. 14 (4),  pp. 253–266. DOI: 10.21873/cgp.20036
23. Alimena S., Davis J., Fichorova R.N., Feldman S. The vaginal microbiome: A complex milieu affecting risk of human papillomavirus persistence and cervical cancer. Curr. Probl. Cancer, 2022,  vol. 46 (4),  100877. DOI: 10.1016/j.currproblcancer.2022.100877
24. Loonen A.J.M., Verhagen F., Luijten-de Vrije I., Lentjes-Beer M., Huijsmans C.J., van den Brule A.J.C. Vaginal dysbiosis appears to be associated with hrHPV infection in women attending a Dutch cervical cancer screening program. Cell. Infect. Microbiol, 2024,  vol. 14,  1330844. DOI: 10.3389/fcimb.2024.1330844
25. Sofou E., Gkoliou G., Pechlivanis N., Pasentsis K., Chatzistamatiou K., Psomopoulos F. et al. High risk HPV-positive women cervicovaginal microbial profiles in a Greek cohort: a retrospective analysis of the GRECOSELF study. Front. Microbiol, 2023,  vol. 14,  1292230. DOI: 10.3389/fmicb.2023.1292230
26. Zhou C.-W., Long H.-Q., Cheng Y., Luo H.-Y., Wen D.-D., Gao L.-C. From microbiome to inflammation: key drivers of cervical cancer (review). Front. Microbiol, 2021,  vol. 12,  767931. DOI: 10.3389/fmicb.2021.767931
27. Ivanov M.K., Brenner E.V., Hodkevich A.A., Dzyubenko V.V., Krasilnikov S.E., Mansurova A.S. et al. Cervicovaginal-microbiome analysis by 16S sequencing and real-time PCR in patients from Novosibirsk (Russia) with cervical lesions and several years after cancer treatment. Diagnostics (Basel), 2023,  vol. 13 (1),  p. 140. DOI: 10.3390/diagnostics13010140
28. Avitabile E., Menotti L., Croatti V., Giordani B., Parolin C., Vitali B. Defense mechanisms of vaginal lactobacilli against sexually transmitted viral infections. Int. J. Mol. Sci, 2024,  vol. 25 (17),  p. 9168. DOI: 10.3390/ijms25179168
29. Li Y., Yu T., Yan H., Li D., Yu T., Yuan T. et al. Vaginal microbiota and HPV infection: novel mechanistic insights and therapeutic strategies. Infect. Drug. Resist, 2020, vol. 13,  pp. 1213–1220. DOI: 10.2147/IDR.S210615
30. Nené N.R., Reisel D., Leimbach A., Franchi D., Jones A., Evans I. et al. Association between the cervicovaginal microbiome, BRCA1 mutation status, and ovarian cancer risk: a case-control study. Lancet Oncol, 2019,  vol. 20,  pp. 1171–1182. DOI: 10.1016/S1470-2045(19)30340-7
31. Chen L., Zhai Y., Wang Y., Fearon E.R., Núñez G., Inohara N., Cho K.R. Microbiome alteration suppresses tumorigenesis in a mouse model of oviductal high-grade serous carcinoma. Cancer Res, 2021,  vol. 81,  pp. 3309–3318. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-21-0106
32. Nami Y., Abdullah N., Haghshenas B., Radiah D., Rosli R., Yari Khosroushahi A. A newly isolated probiotic strain of Enterococcus faecalis from vaginal microbiota enhances apoptosis of human cancer cells. J. Appl. Microbiol, 2014,  vol. 117,  pp. 498–508. DOI: 10.1111/jam.12531
33. Jia D., Nagaoka Y., Katsumata M., Orsulik S. Inflammation is a key factor promoting ovarian cancer cell seeding. Sci. Rep, 2018,  vol. 8,  12394. DOI: 10.1038/s41598-018-30261-8
34. Zhao X., Liu Z., Chen T. potential role of vaginal microbiota in ovarian cancer carcinogenesis, progression and treatment. Pharmaceutics, 2023,  vol. 15 (3),  p. 948. DOI: 10.3390/pharmaceutics15030948
35. Hakimjavadi H., George S.H., Taub M., Dodds L.V., Sanchez-Covarrubias A.P., Huang M. et al. The vaginal microbiome is associated with endometrial cancer grade and histology. Cancer Res. Commun, 2022,  vol. 2 (6),  pp. 447–455. DOI: 10.1158/2767-9764.CRC-22-0075
36. Walsh D., Hokenstad A., Chen J., Sun J., Jenkins G., Chia N. et al. Postmenopause as a key factor in the composition of the endometrial cancer microbiome (ECbiome). Sci. Rep, 2019,  vol. 9,  p. 19213.
37. Lu W., He F., Lin Z., Liu S., Tang L., Huang Y. et al. Endometrial microbiota dysbiosis and its association with inflammatory cytokines in endometrial cancer. Int. J. Cancer, 2021,  vol. 147,  pp. 1708–1716.
38. Lai T., Wang K., Hou Q., Zhang J., Yuan J., Yuan L. et al. Interleukin 17 induces increased chemokine and cytokine expression via activation of nuclear factor κB and extracellular signal-regulated kinase 1/2 pathways in gynecologic cancer cell lines. Int. J. Gynecol. Cancer, 2011,  vol. 21,  pp. 1533–1539.
39. Che Q., Liu B., Wang F., He Y., Lu W., Liao Y. et al. Interleukin 6 promotes endometrial cancer growth via an autocrine feedback loop involving the ERK-NFκB signaling pathway. Biochem. Biophys. Res. Commun, 2014,  vol. 446,  pp. 167–172.
40. Balmaganbetova F.K., Amanzholkyzy A., Nurgaliyeva R.E., Kaldybayeva A.T., Zhexenova A.N. Comparative Analysis of vaginal microbiota in women with breast cancer in Kazakhstan. Asian Pac. J. Cancer Prev, 2021,  vol. 22 (4),  pp. 1313–1318. DOI: 10.31557/APJCP.2021.22.4.1313