УДК 616-053.32

М.Р. ШАЙДУЛЛИНА^1, 2, Е.О. ПОТАПОВА³, Г.Р. ХАЗИАХМЕТОВА², Д.Р. СИНГАТУЛЛИНА²

¹Детская республиканская клиническая больница МЗ РТ, г. Казань

²Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Казань

³Казанский эндокринологический диспансер, г. Казань

Контактная информация:

Шайдуллина Мария Рустемовна — к.м.н., доцент кафедры эндокринологии, завотделением эндокринологии

Адрес: 420064, г. Казань, Оренбургский тракт 140, тел.: +7-960-045-67-79, е-mail: zizi97@mail.ru

В статье представлены результаты анализа уровня кортизола крови в конце первого месяца жизни недоношенных детей и его связи с некоторыми параметрами состояния здоровья в периоде новорожденности и возрасте 5 лет. Предметом исследования стали 150 медицинских карт стационарных больных отделения патологии новорожденных и 139 электронных амбулаторных карт тех же пациентов в пятилетнем возрасте единой государственной медицинской информационной системы. Показано, что уровень кортизола крови у недоношенных детей в конце периода недоношенности составляет 128,45 (79,175; 222,725) нмоль/л. Дети, рожденные с массой менее 1000 г и/или ранее 28 недели беременности, имеют более высокую концентрацию кортизола в крови в возрасте 1 месяца по сравнению с другими группами, однако эта разница статистически незначима.

Использование ингаляционных форм будесонида у недоношенных детей не оказывает значимого системного действия на организм, но применение дексаметазона в виде глазных капель данной категории пациентов существенно снижает концентрацию кортизола крови. Кортизол крови в конце периода новорожденности недоношенных детей связан с риском формирования офтальмологической патологии в возрасте 5 лет.

Ключевые слова: недоношенные, дети с низкой, очень низкой и экстремально низкой массой тела, надпочечники, кортизол, катамнез.

 

 M.R. SHAIDULLINA^1, 2, E.O. POTAPOVA², G.R. HAZIAHMETOVA¹, D.R. SINGATULLINA²

 ¹Republican Сhildren’s Clinical Hospital, Kazan

²Kazan State Medical University, Kazan

³Kazan Endocrinology Dispensary, Kazan

Level of cortisol in the blood of premature infants and its relationship with the course of the newborn period and the five-year catamnesis

 Contact details:

Shaidullina M.R. — PhD (Medicine), Associate Professor of the Department of Endocrinology, Head of the Endocrinology Department

Address: 140 Orenburgsky trakt, 420064 Kazan, Russian Federation, tel.: +7-960-045-67-79, e-mail: zizi97@mail.ru

The article presents the results of an analysis of blood cortisol levels at the end of the first month of life in preterm infants and its association with certain health parameters in the neonatal period and at the age of 5 years. We studied 150 inpatients medical records from the Department of Neonatal Pathology and 139 electronic outpatient records of the same patients at the age of 5. It was demonstrated the blood cortisol level in preterm infants at the end of the premature period was 128.45 (79.175; 222.725) nmol/l. Children born weighing less than 1000g and/or before 28 weeks of gestation have a higher blood cortisol concentration at the age of 1 month compared to other groups, but this difference is statistically insignificant.

The use of inhaled forms of budesonide in preterm newborns does not have a significant systemic effect; dexamethasone introduction as eye drops in these patients significantly reduced blood cortisol concentration. Cortisol levels at the end of the neonatal period in preterm infants are associated with the risk of ophthalmological pathology at the age of 5 years.

Key words: premature babies; children with low, very low and extremely low body weight; adrenal glands, cortisol, catamnesis.

 

Состояние оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники у недоношенных детей, несомненно, заслуживает пристального внимания. Морфологическая и функциональная незрелость системы в случае преждевременных родов [1] предполагает снижение адаптационных возможностей организма и большую уязвимость пациентов, рожденных раньше срока. Однако до настоящего времени отсутствует согласованное мнение в отношении лабораторной оценки состоятельности коры надпочечников как в плане показаний и сроков для ее проведения, так и применяемых методов и референсов. Невыясненным остается и вопрос значимости уровня кортизола крови недоношенных детей для течения периода новорожденности и состояния здоровья в дальнейшем.

Цель исследования — оценка концентрации кортизола крови у детей, рожденных с весом менее 2500 г и ранее 37 недель беременности, и его значимости для состояния здоровья в периоде новорожденности и отсроченной перспективе.

Материал и методы

Изучены 150 МКСБ детей, рожденных раньше срока, получавших лечение в отделении патологии новорожденных в 2019 г. (табл. 1). Анализу подвергнут уровень кортизола в крови на 21–30 дни жизни детей в утренние часы (до 9 ч). В группу исследования включались пациенты, имеющие нормальные значения результатов неонатального скрининга, проведенного в необходимые сроки, при отсутствии клинических признаков эндокринной патологии на протяжение первого месяца жизни и врожденных пороков развития, значимых для поддержания жизненно важных функций организма. Оценка степени недоношенности на основании массы тела и срока гестации при рождении осуществлялась согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [2, 3]. Вес при рождении оценивался с помощью кривых INERGROWTH-21, нормой считался показатель между 10 и 90 пунктами на стандартной центильной шкале [4].

Таблица 1. Характеристика группы исследования

Table 1. Characteristics of the study group

Параметры	Результаты
Девочки/мальчики (человек (%))	72 (48%)/78 (52%)
Гестационный возраст (недели)	30,5 (29,5; 32,6)
Вес при рождении (г)	1495 (1200; 1795)
Дети маловесные для гестационного возраста	26 (17,3%)
Роды путем кесарева сечения (человек (%))	129 (86%)
Беременность с применением ВРТ (человек (%))	14 (9,3%)
Многоплодная беременность (человек (%))	36 (24%)
Оценка по шкале Апгар, 1 мин (баллы)	5 (4; 6) Min 1, max 8
Оценка по шкале Апгар, 5 мин	7 (6; 7) Min 3, max 9
Оценка по шкале Апгар, 10 мин	7 (7; 8) Min 4, max 9
ИВЛ в анамнезе (человек (%))	83 (55,3%)
БЛД с назначением ГК ингаляционно (человек (%))	91 (60,7%)
Ретинопатия недоношенных (человек (%))	63 (42%)
Ретинопатия с назначением ГК в виде глазных капель (человек (%))	31 (20,7%)
Катамнез (n = 139 человек)
Находятся под диспансерным наблюдением (человек (%))	92 (66,2%)
Офтальмологическая патология (человек (%))	51 (36,7%)
Неврологическая патология (человек (%))	47 (33,8%)
Сочетанная патология (человек (%))	44 (31,7%)

Ни один из детей на момент исследования уровня гормонов не находился в критическом состоянии. Больше половины пациентов анализируемой группы на момент оценки гормонального статуса получали ингаляционные формы глюкокортикоидов (ГК) — будесонид в связи с обструктивным синдромом в рамках бронхолегочной дисплазии (БЛД) [5]. В соответствии с принятой тактикой ведения данной категории пациентов в декретированные сроки дети были осмотрены офтальмологом [6], 42% из них специалистом верифицирована ретинопатия недоношенных, 11,3% определены показания для назначения глюкокортикоидной терапии в виде капель в глаза (дексаметазон 1 мг/мл). У 21 ребенка исследуемой выборки была доступна информация об уровне кортизола как до начала введения препарата, так и на фоне местного гормонального лечения ретинопатии недоношенных в последующем.

Для оценки 5-летнего катамнеза в начале 2025 г. проанализирована медицинская база данных (единая государственная медицинская информационная система, используемая государственными учреждениями здравоохранения, оказывающими помощь детскому населению), найдены медицинские карты 139 детей из группы исследования. Более половины из них находились под диспансерным наблюдением, ни один из участников исследуемой группы в возрасте 5 лет не наблюдался у детского эндокринолога по поводу патологии надпочечников.

Данные об уровне гормонов, других количественных характеристиках выборки представлены в формате Ме [25; 75] (где Ме — медиана, 25 и 75 — интерквартальный размах в виде 25-й и 75-й процентилей). Использованы критерий Манна — Уитни (U) для сравнения независимых, критерий Вилкоксона для связанных выборок; критерий Крускала — Уоллиса (H) для сравнения нескольких независимых выборок; для поиска взаимных связей оцениваемых параметров — регрессионный и ROC-анализы. Статистически значимыми различия признавались при вероятности справедливости нулевой гипотезы менее 5% (p < 0,05). Расчеты проводились с помощью программного обеспечения Excel, JASP, Python.

Результаты

Полученные результаты лабораторных исследований представлены в виде распределения по центильной шкале (табл. 2).

Таблица 2. Концентрация кортизола крови у детей анализируемой группы

Table 2. Concentration of cortisol in blood of the children from the analyzed group

Показатель	Центильная шкала
	5	25	50	75	95
Кортизол (нмоль/л)	45.9	79.2	128.5	222.7	493.1

Дети, рожденные с массой менее 1000 г, как и рожденные ранее 28 недели беременности, имеют более высокий уровень кортизола в крови в возрасте 1 месяца по сравнению с другими группами, однако эта разница статистически незначима (табл. 3).

Таблица 3. Концентрация кортизола крови у детей в зависимости от веса и срока гестации

Table 3. Concentration of cortisol in blood of the children depending on weight and gestation term

Параметры	Масса тела при рождении			Срок гестации
	500–999 г (1)	1000–1499 г (2)	1500–2500 г (3)	менее 28 недель (1)	28–32 недели (2)	32–34 недели (3)	более 34 недель (4)
Количество человек	21	54	75	19	77	21	33
Кортизол (нмоль/л)	162,1 (89,43; 225,43)	121,7 (79,6; 204,25)	136 (77,55; 234,25)	175,8 (100,2; 218,8)	123 (80,6; 227,3)	148 (86,5; 214,3)	113,6 (62,6; 225,2)
Оценка значимости различий	p1,2,3 = 0,57 p1,2+3 = 0,319			p1,2,3 = 0,799 p1,2+3+4 = 0,438

При дальнейшей статистической обработке материала обращено внимание на разницу в концентрации кортизола в крови в возрасте 1 месяца у детей, рожденных естественным путем и в результате кесарева сечения — 161.6 (131.9–182.2) и 110.5 (77.5–188.9) нмоль/л соответственно, однако эти различия также не достигают статистической достоверности (р = 0,156).

В связи с наличием в исследуемой выборке детей, получающих различные формы глюкокортикоидной терапии, была предпринята попытка анализа концентрации кортизола в зависимости от применяемого лечения. При сопоставлении пациентов, получающих ингаляционные формы будесонида и наивных в этом отношении детей, не получено статистически значимых различий (р = 0,202), несмотря на то, что показатели выглядели заметно ниже на фоне приема ГК — 109,4 (44,5–180,6) нмоль/л, по сравнению с детьми, не использующими данный препарат, — 142.2 (80,5–200,35) нмоль/л.

В рамках исследования проведено сравнение уровня кортизола в утренние часы у детей в возрасте месяца и в последующем на фоне применения дексаметазона в качестве капель в глаза, назначенного этим детям в связи с ретинопатией. Продемонстрировано существенное снижение гормона в сыворотке крови после назначения препарата (р = 0,000) (табл. 4, рис. 1).

Таблица 4. Уровень кортизола крови в зависимости от назначения дексаметазона в глаза

Table 4. Level of cortisol in blood depending on the prescription of dexamethasone into eyes

Количество пациентов n = 21	Кортизол (нмоль/л)	Оценка значимости различий
До приема дексаметазона	123.0 (82.3–208.9)	p = 0,0004
На фоне приема дексаметазона	71.8 (48.3–112.4)

Рисунок 1. Уровень кортизола в зависимости от назначения ГК в глаза

Figure 1. Level of cortisol depending on the prescription of dexamethasone into eyes

Уровень кортизола детей анализируемой группы не продемонстрировал связи с реализацией рисков недоношенности — поражением дыхательной системы или сосудов глазного дна в периоде новорожденности (табл. 5).

Таблица 5. Концентрация кортизола крови и патологические состояния, ассоциированные с недоношенностью

Table 5. Concentration of cortisol in blood and pathological conditions associated with preterm birth

Характеристика	БЛД с назначением ингаляционных ГК		Ретинопатия		ИВЛ в анамнезе		Ретинопатия с назначением ГК в виде глазных капель
	Не диагностирована	Диагностирована	Не диагностирована	Диагностирована	Не диагностирована	Диагностирована	Не диагностирована	Диагностирована
Количество пациентов (человек (%))	59 (39,3%)	91 (60,7%)	87 (58%)	63 (42%)	67 (44,7%)	83 (55,3%)	119 (79,3%)	31 (20,7%)
Кортизол (нмоль/л)	151.3 (82.3; 223)	120.9 (78.6; 216.1)	117,8 (66,5; 215,5)	152,2 (100,6; 238,9)	121,8 (74,6; 222,7)	132,4 (91,8; 223,9)	121,8 (74,6; 222,7)	132,4 (91,8; 223,9)
Оценка значимости различий	p = 0,499		p = 0,482		p = 0,493		p = 0,775

Подробный анализ пятилетнего катамнеза детей, рожденных раньше срока, позволил связать риск офтальмологических заболеваний в отсроченной перспективе с уровнем кортизола крови в последнюю декаду периода новорожденности — показатель был значимо выше у детей, наблюдающихся окулистами в возрасте 5 лет (табл. 6).

Таблица 6. Концентрация кортизола крови и пятилетний катамнез

Table 6. Concentration of cortisol in blood and a 5-year catamnesis

Характеристика	Диспансерное наблюдение		Неврологическая патология		Офтальмологическая патология		Сочетанная патология
	Не показано	Показано	Не диагностирована	Диагностирована	Не диагностирована	Диагностирована	Не диагностирована	Диагностирована
Количество пациентов (человек (%))	95 (68,3%)	44 (31,7%)	95 (68,3%)	44 (31,7%)	88 (63,3%)	51 (36,7%)	92 (66,2%)	47 (33,8%)
Кортизол (нмоль/л)	140,7 (70,9; 214,2)	125,5 (83,4; 225,6)	123 (85,6; 121,2)	118,7 (77,8; 108,8)	117,1 (71,9; 213,6)	171,6 (108,8; 228,2)	122,5 (73,6; 215,5)	156,8 (96,1; 234,7)
Оценка значимости различий	p = 0,576		p = 0,996		p = 0,049		p = 0,176

Для оценки степени влияния концентрации кортизола крови на первом месяце жизни ребенка на риск формирования офтальмологической патологии в будущем выполнен ROC-анализ, подтверждено наличие зависимости (площадь под кривой AUC = 0.6109, 95% ДИ = [0.5021; 0.7127]). Однако, точка cut-off’, определенная по методу Юдена, и соответствующий уровень кортизола сыворотки 95,9 нмоль/л не обеспечивают необходимого уровня специфичности при достаточной чувствительности (Sensitivity = 0.826, Specificity = 0.435) (рис. 2).

Рисунок 2. Наличие офтальмологической патологии в возрасте 5 лет и уровень кортизола в неонатальном периоде. ROC-анализ

Figure 2. Presence of ophthalmological pathology at the age of 5 years and the level of cortisol in the neonatal period. ROC analysis

Обсуждение

Согласно полученным данным, концентрация кортизола крови у детей исследуемой группы продемонстрировала достаточно высокую вариабельность — 128,45 (79,175; 222,725) нмоль/л. Нами не найдено информации о наличии должным образом утвержденных референсов уровня кортизола для первого месяца жизни даже доношенных детей, но следует отметить, что бо́льшая часть полученных показателей находится ниже или в нижней части универсальной нормы. Вероятно, это свидетельство незавершенного процесса созревания ферментных систем стероидогенеза. Широта диапазона возможных значений для содержания этого гомона в образце крови недоношенного ребенка в периоде новорожденности подтверждается большинством исследователей. Например, Heckmann et al. называют референсным интервалом уровень кортизола плазмы от 73 до 562 nmol/L [7], а Hwang JH et al. — 167 nmol/L с интерквартильным размахом 98–298 nmol/l [8].

Уровень кортизола был несколько выше в крови у детей, рожденных с массой менее 1000 г и на сроке до 28 недели беременности, однако эта разница не стала статистически достоверной. Возможно, увеличение численности изучаемой выборки позволит повысить степень значимости различий. Данный тренд может быть объяснен более высоким уровнем родового стресса и большей вероятностью реализации различных рисков незрелости у детей с экстремальной степенью недоношенности.

Нельзя исключить, что при расширении выборки достигнет статистической достоверности и разница в уровне кортизола детей и в случае естественных родов и родов путем кесарева сечения, что позволит высказать предположение о прохождении через родовые пути как о факторе, способствующем созреванию организма недоношенного ребенка, в том числе и коры надпочечников. Однако это противоречит данным Кубышкиной А.В. с соавт., которые не обнаружили взаимосвязи концентрации кортизола в пуповинной крови и на 4 сутки жизни ребенка с вариантом родоразрешения у 62 детей, рожденных на сроке 32–34 недели [9].

Отсутствие значимой разницы в концентрации кортизола у пациентов, принимающих ингаляционные ГК и наивных в этом отношении детей, заставляет говорить о несущественности системного воздействия данной формы будесонида на организм ребенка, рожденного раньше срока, в первый месяц его жизни. Ранее проведенные исследования свидетельствуют, что риски подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси при использовании ингаляционных ГК напрямую зависят от дозы вводимого препарата (бекламетазон не менее 800 мкг) [10].

Назначение же дексаметазона в глаза привело к снижению концентрации кортизола в крови, причем данная тенденция оказалась статистически достоверной, несмотря на малочисленность выборки (n = 21). Этот результат свидетельствует о наличии значимого системного влияния дексаметазона на организм и функционирование оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники у недоношенного ребенка даже в форме глазных капель. В литературе встречаются неоднократные описания случаев развития синдрома Кушинга у детей вследствие подобной терапии [11, 12].

Уровень кортизола детей анализируемой группы не показал разницы в зависимости от поражения сосудов глазного дна или дыхательной системы в периоде новорожденности. Однако данный показатель продемонстрировал явную связь с состоянием здоровья детей в пятилетнем возрасте, а именно с развитием офтальмологической патологии, одной из самых частых проблем недоношенных детей [13]. Результаты ROC-анализа свидетельствуют о том, что 82,6% недоношенных, имеющих те или иные проблемы со зрением через 5 лет, продемонстрировали уровень кортизола в конце первого месяца жизни более 95,9 нмоль/л.

Выводы.

Согласно нашим данным, концентрация кортизола крови у недоношенных детей в конце первого месяца жизни составляет 128,45 (79,175; 222,725) нмоль/л. Использование ингаляционных форм будесонида не оказывает значимого системного действия на организм недоношенных детей. Применение дексаметазона в виде глазных капель детям, рожденным раньше срока, оказывает системное действие, что, вероятно, предполагает необходимость контроля возможных осложнений на фоне терапии и функционирования оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники после ее отмены. Концентрация кортизола крови в конце периода новорожденности недоношенных детей выше 95,9 нмоль/л связана с повышением риска формирования офтальмологической патологии в возрасте 5 лет.

Шайдуллина М.Р.

https://orcid.org/ HYPERLINK «https://orcid.org/0000-0002-2783-5759″0000-0002-2783-5759

Шарипова Ю.У.

https://orcid.org/ HYPERLINK «https://orcid.org/0000-0003-0032-805X»0000-0003-0032-805 HYPERLINK «https://orcid.org/0000-0003-0032-805X»X

Литература

1. Mesiano S., Jaffe R.B. Developmental and functional biology of the primate fetal adrenal cortex // Endocr. Rev. — 1997. — V. 18 (3). — P. 378–403. DOI: 10.1210/edrv.18.3.0304
2. https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/preterm-birth
3. Ohuma E., Moller A.-B., Bradley E. et al. National, regional, and worldwide estimates of preterm birth in 2020, with trends from 2010: a systematic analysis // Lancet. — 2023. — V. 402 (10409). — P. 1261–1271. DOI: 10.1016/S0140-6736(23)00878-4

REFERENCES

1. Mesiano S., Jaffe R.B. Developmental and functional biology of the primate fetal adrenal cortex. Endocr. Rev., 1997, vol. 18 (3), pp. 378–403. DOI: 10.1210/edrv.18.3.0304
2. https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/preterm-birth
3. Ohuma E., Moller A.-B., Bradley E. et al. National, regional, and worldwide estimates of preterm birth in 2020, with trends from 2010: a systematic analysis. Lancet, 2023, vol. 402 (10409), pp. 1261–1271. DOI: 10.1016/S0140-6736(23)00878-4