УДК 616.34-006

С.Н. ИВАНОВА^{1, 2}, С.А. ГЛАДКОВ^{1, 2}, Л.В. ТИТОВА^{1, 2}, Ю.Э. ШКЕРСКИЙ², М.Е. ГАСНИКОВА², М.Н. БРОВКОВ¹

 ¹ Северный государственный медицинский университет, г. Архангельск

² Архангельская областная клиническая больница, г. Архангельск

 Контактная информация:

Иванова Светлана Николаевна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной терапии и эндокринологии

Адрес: 163000, г. Архангельск, пр. Троицкий, 51 тел.: +7 (8182) 63-29-96, e—mail: sivanova09@mail.ru

Цель исследования — представить данные литературы, касающиеся особенностей диагностики внутрисосудистой Б-крупноклеточная лимфомы (ВСБККЛ), редкой формы диффузных Б-клеточных лимфом, чаще выявляющейся на аутопсии, а также клинический случай.

Материал и методы. Представлено описание клинического наблюдения ВСБККЛ, верифицированной на аутопсии иммуногистохимическим методом, под маской деменции у пациента с диагнозом опухоли слепой кишки.

Выводы. Статья представляет интерес для практических врачей, так как ВСБККЛ диагностируется обычно только на аутопсии, при жизни маскируется другими различными заболеваниями. Ключевая диагностика при ВСБККЛ — проведение биопсии кожи и иммуногистохимическое исследование.

Ключевые слова: внутрисосудистая Б-крупноклеточная лимфома, деменция, опухоль слепой кишки, иммуногистохимический анализ.

S.N. IVANOVA^{1, 2}, S.A. GLADKOV^{1, 2}, L.V. TITOVA^{1, 2}, YU.E. SCHERSKIYI², M.E. GASNIKOVA², M.N. BROVKOV²

 ¹ Northern State Medical University, Arkhangelsk

² Arkhangelsk Regional Clinical Hospital, 292, Arkhangelsk

Difficulties in diagnosing intravascular large B-cell lymphoma under the mask of  dementia against the background of intestinal tumor

 Contact details:

Ivanova S.N. — Ph. D. (medicine), Associate Professor of the Department of Hospital Therapy end Endocrinology, therapist

Address: 51 Troitsky prospekt, Russian Federation, Arkhangelsk, 163000, tel.: +7 (8182) 632-996, e-mail: sivanova09@mail.ru

The purpose — to present the literature data concerning the features of diagnosing intravascular B-large cell lymphoma (IVLBCL), a rare form of diffuse B-cell lymphomas, more often detected at autopsy, and a clinical case.

Material and methods. A description of the clinical observation of IVLBCL is presented, verified by immunohistochemical autopsy, under the guise of dementia in a patient diagnosed with a caecum tumor.

Conclusion. The article is of interest to practitioners, as IVLBCL is often diagnosed only at autopsy, masked by other various diseases during life. The key to IVLBCL diagnosis is a skin biopsy and immunohistochemical study.

Key words: intravascular large B-cell lymphoma, dementia, intestinal tumor, immunohistochemical analysis.

Внутрисосудистая Б-крупноклеточная лимфома (ВСБККЛ) — редкая форма диффузных Б-крупноклеточных лимфом. Заболевание характеризуется избирательным ростом опухолевых клеток внутри просвета капилляров, сосудов малого и среднего калибра различных органов. Чаще всего поражаются центральная нервная система (ЦНС), кожа, почки и легкие. Наличие опухолевых клеток в просвете сосудов может приводить к тромбообразованию, ишемии и некрозу тканей [1]. В целом заболевание отличается разнообразной симптоматикой вследствие сосудистого поражения многих органов. Наиболее характерная симптоматика — лихорадка, повышение концентрации ЛДГ в сыворотке крови, ускоренное СОЭ. Клиническое течение ВСБККЛ очень агрессивное, часто опухоль диагностируется только на аутопсии [2]. Поражение как периферических, так и висцеральных лимфатических узлов не характерно, что затрудняет установление точного и своевременного диагноза. Биопсия органов — обязательный метод исследования [2]. Выявить опухолевые клетки при морфологическом исследовании не сложно, трудно заподозрить заболевание и сделать правильный выбор органа для биопсии. В клинической практике нередко приходится встречаться с различными масками лимфоидных опухолей [3]. Со стороны ЦНС у пациентов с ВСБККЛ отмечаются следующие проявления: очаговый сенсорный или моторный дефицит, генерализованная слабость, быстро прогрессирующая деменция, судороги, гемипарез, дизартрия, атаксия, головокружение и временная потеря зрения, парестезии. Неврологические признаки ВСБККЛ характеризуются множественными инфарктами, поражающими кору головного мозга и белое вещество. Поражение головного мозга без неврологических проявлений встречается крайне редко. Гистологически расстройство характеризуется церебральным некрозом вследствие внутрисосудистой пролиферации опухолевых клеток, с выраженным ангиитом или тромбозом. ВСБККЛ ассоциируется с частым поражением спинного мозга. Злокачественные лимфоциты редко обнаруживаются в спинномозговой жидкости, а повышенный белок довольно часто [4, 5]. В связи с этим мы представляем редкий случай клинического наблюдения.

Пациент Ш., 69 лет, поступил по экстренным показаниям в хирургическое отделение № 1 ГБУЗ АО «АОКБ» 27.08.2018 для уточнения диагноза с жалобами на повышение температуры до 38 °C без катаральных симптомов с 12.07.2018, похудение на 10 кг за 1,5 месяца, одышку, небольшой сухой кашель, сердцебиение, общую слабость. Из анамнеза было известно, что в июле во время сенокоса отметил появление лихорадки, принимал парацетамол, укусы насекомых отрицал. С данными жалобами пациент обследовался 31.07.2018 в АОКП, был осмотрен кардиологом, эндокринологом, гематологом; исключалась тромбоэмболия легочных артерий, тромбоз глубоких вен нижних конечностей, хроническая надпочечниковая недостаточность, заболевание крови. При обследовании было выявлено: в ОАК только ускоренное СОЭ до 63 мм/ч. Из биохимических показателей были увеличены: фибриноген — 6,34 г/л, щелочная фосфатаза — 585,80 ед/л, ЛДГ — 2033,00 ед/л, СРБ — 89,00 мг/л, АСТ — 57,30 ед/л, АЛТ — 41,60 ед/л, кортизол — 733,90 нмоль/л. УЗДГ — данных за тромбоз глубоких вен НК нет. ЭКГ: тахикардия, признаки ГЛЖ, диффузные мышечные изменения, признаки нарушения электролитного обмена. ЭХОКГ: ГЛЖ 1 ст. Данных за инфекционный эндокардит не выявлено. УЗДГ БЦА: атеросклероз артерий шеи без гемодинамически значимых стенозов. УЗИ ОБП: диффузные изменения печени, полип желчного пузыря, УЗ-признаки хронического панкреатита. СКТ ЛА с контрастированием: данных за ТЭЛА не было. В средостении увеличенных л/узлов, дополнительных образований не выявлено, лимфаденопатия поддиафрагмальных и парааортальных лимфоузлов. В проекции надпочечников определялись округлые объемные образования. Пациент был направлен на консультацию к онкологу АОКОД, где при дообследовании на ВЭГДС от 8.08.2018.: в нижней 1/3 тела желудка по малой кривизне на передней стенке экзофитное, эпителиальное образование с мелкими эрозиями 1,5 х 0,4 см; выполнена биопсия (гистол.: фрагменты гиперпластического полипа с изъязвлением). Колоноскопия 9.08.2018г.: полиповидное образование слепой кишки (малигнизация? гистол.: поверхностные фрагменты тубулярно-ворсинчатой аденомы с дисплазией 1 степени эпителия желез). По РГ ОГК — без очаговых, инфильтративных изменений. Пациенту предлагалась госпитализация, от которой он отказался. Доставлен в приемное отделение ГБУЗ АО «АОКБ» 27.08.2018 родственниками в связи с ухудшением состояния за последнюю неделю: перестал принимать пищу, появилось неадекватное поведение. Был осмотрен неврологом, хирургом: данных ОНМК не было выявлено, но пациент был госпитализирован в х/о № 1 с синдромом ускоренного СОЭ и опухолью слепой кишки. При поступлении состояние было тяжелое: легкое оглушение, дезориентирован во времени, на вопросы отвечал односложно, с трудом, в сознании. Объективный статус без особенностей. В стационаре был обследован: неоднократные посевы крови, мочи — без патологии, проводилось СКТ и МРТ обследование ОГК, ОБП, органов малого таза: по ходу подвздошных сосудов единичные л/у до 6 мм, ДГПЖ. Сохранялась выраженная энцефалопатия: пациент был мало контактен и не активен, отсутствовал аппетит, отказывался от приема пищи. Пациент получал антибактериальную, инфузионную, литическую терапию. 5.09.2018. был проведен консилиум врачей в связи с нарастанием анемии (гемоглобин 91 → 76 г/л), тромбоцитопении — 91 х 10⁹/л, сохранялась лихорадка, энцефалопатия, гипергликемия, нарастала гипопротеинемия (общий белок до 52 г/л, альбумин до 16,6 г/л), гиперфибриногенемия до 6,4 г/л. В ликворе при спинномозговой пункции бластные клетки не выявлялись, белок повышен — 3.37 г/л (норма 0,16–0,33 г/л). В миелограмме: стернальный пунктат был беден ядросодержащими клеточными элементами, со сгустками фибрина, преобладали зрелые формы нейтрофилов, метастазов рака в данном материале не было обнаружено. Несмотря на проводимую терапию, у пациента присоединилась двухсторонняя полисегментарная пневмония, двусторонний гидроторакс, выявленные при СКТ. 18.09.2018 у пациента было отмечено снижение АД до 70/50 мм. рт. ст., сознание: сопор, появилась очаговая неврологическая и общемозговая симптоматика, ригидность затылочных мышц, тетрапарез, бульбарные нарушения, сохранялась лихорадка до 39,7 °C без ответа на литическую смесь. Пациент был переведен в реанимационное отделение. Тяжесть состояния пациента была обусловлена наличием следующих синдромов: ОДН, нарушениями ВЭБ, КЩС, сепсисом. При дообследовании отмечались: анемия (гемоглобин 81), гипопротеинемия (общий белок 53→37,2 ммоль/л), гипокалиемия (К⁺ — 2,8 ммоль/л), гипергликемия, полиорганная недостаточность. В реанимации пациент получал лечение: инотропную поддержку норадреналином, ИВЛ, переливание эритроцитарной массы, инсулинотерапию, ноотропы, антибактериальными препаратами.

В клинике проводился дифференциальный диагноз между злокачественным новообразованием неизвестной локализации, опухолью кишечника, гормонально-активными опухолями и метастатическим поражением надпочечников, гематологическими и инфекционными заболеваниями, сепсисом; исключались вирусные инфекции: ВЭБ, ВПГ 1,2; токсоплазмоза, листериоза, энтеровирусной инфекции; гнойный менингит, туберкулез, грибковая инфекция. При МРТ грудного отдела позвоночника в толще спинного мозга выявлялись участки слабого повышения мр-сигнала, размерами примерно 55 х 5 мм на уровне Th2–5 и 14 х 3 мм на уровне Th7–8. Неоднократно проводились консилиумы врачей в составе реаниматолога, эндокринолога, ревматолога, гематолога, инфекциониста, невролога, хирурга. Несмотря на проводимое лечение, нарастала отрицательная динамика состояния пациента по общемозговой симптоматике, увеличение неврологического дефицита в виде нижнего парапареза, лихорадка, тахикардия, гипокалиемия, неуправляемая гемодинамика, отечный синдром, глубокое оглушение, ригидность затылочных мышц на 2 поперечных пальца, верхний парапарез, нижняя параплегия, бульбарные нарушения, слабый кашлевой рефлекс. 5.10.2018 в 10:30 была зафиксирована биологическая смерть больного. Посмертный клинический диагноз: тубулярно-ворсинчатая аденома слепой кишки. Фоновое заболевание: паранеопластический синдром. Нарушение спинномозгового кровообращения неуточненной давности. Осложнение: БЭН 3 ст. Асцит. Двусторонний гидроторакс. Гидроперикард. Дисциркуляторная энцефалопатия III ст. Сопутствующий: внутрибольничная двусторонняя аспирационная пневмония, тяжелое течение.

Во время посмертного патологоанатомического исследования по ходу вскрытия обращали на себя внимание следующие изменения внутренних органов: в подкорковых отделах головного мозга имелись множественные групповые мелкоточечные кровоизлияния, а в спинном мозге — размягчение ткани и протяженные пятнистые кровоизлияния.

На этапе гистологического исследования в микроциркуляторном русле и мелких венах всех исследованных внутренних органов обнаружены скопления крупных атипичных клеток с округлыми просветленными ядрами и узкой цитоплазмой. Наиболее многочисленные скопления отмечены в сосудах почек, надпочечников и легких (рис. 1).

Рисунок 1. Массивные скопления опухолевых клеток в многочисленных расширенных венулах ткани почки. Окраска гематоксилином и эозином, х 400

Figure 1. Massive clusters of tumor cells in numerous dilated venules of a kidney tissue. Coloring with hematoxylin and eosin, х 400

При иммуногистохимическом исследовании выявлена экспрессия данными клетками CD20 (рис. 2). Таким образом, локализация, морфология и иммунофенотип внутрисосудистых клеток соответствовали внутрисосудистому варианту диффузной B-крупноклеточной лимфомы. В ткани головного мозга указанные изменения сочетались с наличием множественных мелких очажков ишемического некроза с кровоизлияниями, более обширные некротические изменения отмечены в спинном мозге (рис. 3).

Рисунок 2. Скопления опухолевых клеток в капиллярах и венулах почки (стрелки). Иммуногистохимическая реакция с антителами к CD20, х 400

Figure 2. Clusters of tumor cells in capillaries and venules of a kidney (arrows). Immunohystological reaction wit antibodies to CD20, х 400

Рисунок 3. Некроз с кровоизлиянием (слева), скопления опухолевых клеток в мелких артериях (стрелки), спинной мозг. Окраска гематоксилином и эозином, х 200

Figure 3. Necrosis with hemorrhage (left), clusters of tumor cells in small arteries (arrows), spinal cord. Coloring with hematoxylin and eosin, х 200

Выводы

Таким образом, несмотря на всестороннее обследование пациента при жизни, лишь при посмертном патологоанатомическом исследовании установлены признаки лимфопролиферативного заболевания с поражением многих внутренних органов, в наибольшей степени — ЦНС, спинного мозга и легких. Опухолевые клетки крупных размеров локализовались в огромном количестве исключительно в сосудах (преимущественно в венулах и мелких венах), в местах их наибольших скоплений имелись множественные инфаркты в головном и спинном мозге, а также в легких. Иммуногистохимическое исследование выявило принадлежность опухолевых клеток к лимфоидной B-линии. Данная патологоанатомическая картина, с учетом прижизненных исследований и характерного быстро прогрессирующего агрессивного течения, соответствовало внутрисосудистой Б-крупноклеточной лимфоме. Внутрисосудистая лимфома крайне трудна для прижизненной диагностики, так как она не формирует опухолевого узла, нет признаков лейкемии при внутрисосудистом росте опухолевых клеток, клинико-лабораторные данные очень неспецифичны [2]. В нашем случае диагноз был еще более затруднен в связи с отсутствием поражения костного мозга, но уровень ЛДГ был очень высоким, имелись повышенная СОЭ, увеличен белок в ликворе, лихорадка без видимой причины, похудение, а также быстрое прогрессирование заболевания. Все эти проявления способны направить врачей в сторону правильного диагноза, который мог быть поставлен после проведения биопсии кожи [6]. Представленный случай ВСБККЛ заслуживает внимания в связи с редкой встречаемостью, многообразием клинических проявлений, пессимистическим прогнозом заболевания и низкой осведомленностью врачей о данной патологии.

Иванова С.Н.

https://orcid.org/0000-0003-3959-6588

 ЛИТЕРАТУРА

1. Криволапов Ю.А., Иванюк А.В. Внутрисосудистая В-крупноклеточная лимфома: описание случая // Вопросы онкологии. — 2003. — Т. 49, № 6. — С. 743–747.
2. Ponzoni M., Campo E., Nakamura S. Intravascular large B-cell lymphoma: a chameleon with multiple faces and many masks // Blood. — 2018. — Vol. 132 (15). — P. 1561–1567.
3. Yosuke Tanaka, Yukio Kobayashi, Akiko Miyagi Maeshima et al. Intravascular large B-cell lymphoma secondary to lymphoplasmacytic lymphoma: a case report and review of literature with clonality analysis // J Clin Exp Pathol. — 2015. — Vol. 8 (3). — P. 3339–3343.
4. Zuckerman, Seliem R., Hochberg E. Intravascular Lymphoma: The Oncologist’s «Great Imitator» // The Oncologist. — 2006. — Vol. 11 (5). — P. 496–502.
5. Gatter K.C., Warnke R.A. Intravascular large B-cell lymphoma // Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. — 2001. — Vol. 1. — P. 177–178.
6. Devitt K.A., Gardner J.A. Intravascular large B-cell lymphoma: The Great Imitator // Autopsy & case reports. — 2018. — Vol. 8 (4).

REFERENCES

1. Krivolapov Yu.A., Ivanyuk A.V. Intravascular large B-cell lymphoma: case description. Voprosy onkologii, 2003, vol. 49, no. 6, pp. 743–747 (in Russ.).
2. Ponzoni M., Campo E., Nakamura S. Intravascular large B-cell lymphoma: a chameleon with multiple faces and many masks. Blood, 2018, vol. 132 (15), pp. 1561–1567.
3. Yosuke Tanaka, Yukio Kobayashi, Akiko Miyagi Maeshima et al. Intravascular large B-cell lymphoma secondary to lymphoplasmacytic lymphoma: a case report and review of literature with clonality analysis. J Clin Exp Pathol, 2015, vol. 8 (3), pp. 3339–3343.
4. Zuckerman D., Seliem R., Hochberg E. Intravascular Lymphoma: The Oncologist’s «Great Imitator». The Oncologist, 2006, vol. 11 (5), pp. 496–502.
5. Gatter K.C., Warnke R.A. Intravascular large B-cell lymphoma. Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, 2001, vol. 1, pp. 177–178.
6. Devitt K.A., Gardner J.A. Intravascular large B-cell lymphoma: The Great Imitator. Autopsy & case reports, 2018, vol. 8 (4).