УДК 616-005.6

А.Т. РАИМОВА¹, Р.Р. НАБИЕВА¹, Е.И. МОРОЗОВА¹, А.А. КАМАЛОВА^1, 2

¹Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Казань

²Детская республиканская клиническая больница МЗ РТ, г. Казань

Контактная информация:

Раимова Аделина Тимуровна — ординатор кафедры госпитальной педиатрии

Адрес: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, 49, тел.: +7-960-053-22-22, e—mail: Adelina.raimova@yandex.ru

В обзоре представлена актуальная информация об особенностях системы гемостаза, группах риска по развитию тромбозов и современные рекомендации по тромбопрофилактике при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК) у детей.

Риск тромбоэмболических осложнений при ВЗК у детей активно обсуждается в последние годы в связи со значительным увеличением частоты тромбозов у детей с ВЗК по сравнению с популяцией здоровых детей. Тромбопрофилактика давно является устоявшейся практикой у госпитализированных взрослых пациентов с ВЗК, но рекомендации по аналогичному лечению у детей до сих пор были ограничены. Пандемия COVID-19 внесла коррективы в существующие рекомендации по тромбопрофилактике у детей при ВЗК. Согласно последним публикациям, тромбопрофилактику следует рассматривать в трех группах госпитализированных пациентов с тяжелыми ВЗК: 1) дети с дебютом острого тяжелого ЯК; 2) все дети с ЯК в постпубертатном возрасте и дети в препубератате с одним и более факторами риска; 3) дети с БК независимо от возраста с одним и более факторами риска. Важно повысить осведомленность специалистов в вопросах выделения групп риска по развитию тромбозов и профилактики среди детей с активной формой ВЗК, особенно находящихся на стационарном лечении.

Ключевые слова: воспалительные заболевания кишечника, дети, тромбопрофилактика, тромбозы, тромбоэмболические осложнения.

 

 A.T. RAIMOVA¹, R.R. NABIEVA¹, E.I. MOROZOVA¹, A.A. KAMALOVA^1, 2

¹Kazan State Medical University, Kazan

²Children’s Republican Clinical Hospital, Kazan

Thromboses in children with inflammatory bowel disease: from causes to prevention

 Contact details:

Raimova A.T. — resident doctor of the Department of Hospital Pediatrics

Address: 49 Butlerov Str., 420012 Kazan, tel.: +7-960-053-22-22, e-mail: Adelina.raimova@yandex.ru

The review provides up-to-date information on the features of the hemostasis system, risk groups for thrombosis, and current recommendations for thromboprophylaxis in inflammatory bowel diseases (IBD) in children. The risk of thrombosis in IBD in children has been actively discussed in recent years due to a significant increase in the incidence of thrombosis in children with IBD compared to the population of healthy children. Thromboprophylaxis has long been an established practice in hospitalized adult patients with IBD, but recommendations for similar treatment in children have been limited so far. The COVID-19 pandemic has adjusted the existing recommendations for thromboprophylaxis in children. According to the latest publications, thromboprophylaxis should be considered in three groups of hospitalized patients: 1. children with the onset of acute severe UC; 2. all children with UC in postpubertal age and children in prepuberty with 1 or more risk factors, 3. children with CD, regardless of age, with 1 or more risk factors. It is important to increase awareness among specialists in the issues of identifying risk groups for thrombosis and its prevention among children with active IBD, especially those undergoing inpatient treatment.

Key words: inflammatory bowel disease, children, thromboprophylaxis, thrombosis, thromboembolic complications.

 

Частота воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), к которым относят язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК), неуклонно растет во всем мире как у детей, так и взрослых, особенно в развитых странах. Пациенты с ВЗК подвержены повышенному риску тромбоэмболических осложнений, которые могут повлиять на заболеваемость и смертность пациентов. Риск наиболее распространенных тромбоэмболических событий, таких как тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии в 3 раза выше при ВЗК по сравнению с контрольной группой [1–5]. Более того, у пациентов с ЯК и БК тромбоэмболические события возникают в более молодом возрасте по сравнению с общей популяцией. Известно, что риск тромбообразования при ВЗК увеличивается в 15 раз, особенно в дебюте заболевания [6]. Тромбоз церебрального венозного синуса встречался значительно чаще у детей с ВЗК, чем у других детей [7]. ВТЭ — потенциально тяжелое заболевание с высокой частотой рецидивов. Исследования у взрослых пациентов показали, что ВЗК является независимым фактором риска ВТЭ, с повышением риска в 3 раза в целом и до 15-кратного увеличения риска во время активной фазы заболевания [6]. Согласно результатам недавно проведенного крупного популяционного исследования, наблюдается значительное увеличение частоты тромбозов у детей с ВЗК по сравнению с популяцией здоровых детей: пятилетняя заболеваемость составила 31,2 на 10 тыс. человеко-лет среди детей с ВЗК по сравнению с 0,8 на 10 тыс. человеко-лет среди детей без ВЗК [1, 2]. Описаны 20 случаев венозного тромбоза, из которых половина была связана с тромбозом венозных синусов головного мозга. Популяционные исследования в общей детской популяции сообщили о годовой заболеваемости 0,07–0,49 на 10 тыс. детей, с более высокой заболеваемостью у новорожденных и подростков [2, 8, 9]. У госпитализированных детей частота ВТЭ значительно выше и составляет от 19 до 58 случаев на 10 тыс. госпитализаций. От 5,7 до 10 случаев ВТЭ у детей связана с высокой смертностью и может привести к рецидивирующим тромбозам, посттромботическому синдрому или персистирующему неврологическому дефициту из-за тромбоза вен синусов головного мозга [2]. Согласно результатам датского популяционного исследования, относительный риск развития ВТЭ выше у детей и подростков, чем у взрослых, и снижается с увеличением возраста [10]. Тромбопрофилактика давно является устоявшейся практикой у госпитализированных взрослых пациентов с ВЗК, но рекомендации по аналогичному лечению у детей были до сих пор ограничены [3]. Пандемия COVID-19 внесла коррективы в существующие рекомендации по тромбопрофилактике у детей [4].

Этиология ВТЭ при ВЗК многофакторна и недостаточно определена. В развитии ВТЭ имеют значение перекрестные каскады реакций между системой гемостаза и воспалением [11, 12]. Воспаление, связанное с ВЗК, приводит к гиперкоагуляции, которое, в свою очередь, способствует как системным тромботическим событиям, так и локальным микротромбозам в сосудах воспаленной слизистой оболочки кишки. Любые дефекты в каскаде реакций свертывания могут привести к тромбообразованию [13]. К генетическим факторам риска развития тромбозов при ВЗК относят мутации в генах NOD2, ATG16L1, RAG2, рецептора интерлейкина-10, связанные с усилением воспаления в слизистой. Несмотря на то, что некоторые мутации, в частности гена фактора V Лейдена, протромбина G20210A и метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), являются распространенными причинами тромбофилии, прямой ассоциации с частотой их выявления у пациентов с ВЗК и развитием тромбозов не было обнаружено [14, 15]. Частота обнаружения генетических факторов среди пациентов с ВЗК не отличалась от частоты в общей популяции. Тем не менее наличие этих мутаций может увеличивать риск тромбоза у больных с ВЗК, особенно у молодых пациентов [16]. NOD2 через толл-подобные рецепторы ингибирует сигнал NF-κB в иммунном ответе и высвобождение противовоспалительного интерлейкина-10 [17]. Таким образом, мутации в NOD2 приводят к снижению иммунной регуляции и усилению воспаления слизистой кишки. Мутации NOD2 также связаны с уменьшением бактерий рода Faecalibacterium и увеличением патогенных штаммов Escherichia в составе кишечной микробиоты, что в дальнейшем приводит к воспалению [17, 18]. По данным некоторых авторов мутации NOD2 ведут к дефектному бактериальному фагоцитозу, что является причиной усиления иммунной реакции. Помимо вышесказанного, предполагается, что NOD2 участвует в экспрессии и продукции антимикробного пептида (AMP) секреторными клетками Панета тонкой кишки. Дефекты клеток Панета вследствие потери их иммуномодулирующей функции способствуют усилению воспаления в кишке. Было показано, что гомозиготные мутации NOD2 связаны с 20-кратным увеличением риска развития БК [19]. Более поздние исследования выявили дефицит ингибитора апоптоза X-хромосомы (XIAP), который является индикатором ВЗК с ранним дебютом из-за зависимости NOD2 от XIAP. Хотя большинство публикаций касаются ВЗК у взрослых, некоторые исследования ассоциаций по геному (GWAS) указывают на корреляцию между мутациями гена рецептора интерлейкина-10 и дебютом ВЗК в детстве и неонатальном периоде. Мутация ингибирует регуляцию интерлейкина-10, фактора некроза опухоли (TNF-α), тем самым способствует провоспалительному состоянию у младенцев и детей.

Изменения микробиоты кишечника рассматриваются также в качестве возможного фактора риска развития тромбозов из-за активации воспаления, которое инициирует коагуляционный каскад. Изменения микробиоты, такие как уменьшение разнообразия видов кишечных бактерий и количества противовоспалительных бактерий, могут нарушать естественные процессы пищеварения и способствовать воспалению через повреждение эндотелия [17]. Область кишечника, пораженная ВЗК, более чувствительна к воспалительной реакции из-за огромной популяции комменсальных бактерий. Изменение микробиома кишечника из-за хронического стресса, хирургического вмешательства или атак ВЗК приводит к воспалению и активации каскада коагуляции, что может способствовать тромбозу.

Одним из основных методов лечения для индукции ремиссии при ВЗК является терапия кортикостероидами, которые обладают прокоагулянтным действием за счет увеличения факторов VII, VIII и IX. Также сообщается, что использование антибиотиков, в частности метронидазола, фторхинолонов и хинолонов, высоко коррелирует с развитием болезни Крона. Кроме того, авторы сообщили о том, что применение антибиотиков на первом году жизни приводит к повышенному риску развития ВЗК у ребенка [19].

Возраст является фактором риска ВТЭ, так как существует линейная корреляция между возрастом и риском ВТЭ, при этом у молодых пациентов с ВЗК относительный риск выше по сравнению с общей популяцией. Помимо этого, увеличение возраста на одно десятилетие приводит к увеличению риска тромбоза на 20% [20].

Воспаление является известным инициатором каскада коагуляции. У пациентов с БК и ЯК часто наблюдается повышенный уровень тромбина, также было показано, что при БК гиперкоагуляция ассоциирована с повышенным уровнем ИЛ-1, тогда как при ЯК — с повышенным уровнем С-реактивного белка [17]. Thompson N.P и соавт. подтвердили корреляцию между воспалительно-индуцированной коагуляцией и ВЗК, сообщив о сниженной частоте ВЗК у пациентов с гемофилией или болезнью Виллебранда. У таких пациентов наблюдается дефицит фактора Виллебранда и факторов VIII и XI каскада коагуляции, что приводит к снижению риска развития тромбоза [17].

В повышение риска развития ВТЭ вносят свой весомый вклад приобретенные протромботические факторы. Факторы риска присутствуют в более чем 90% случаев ВТЭ у детей. К ним относят: центральный венозный катетер, хирургическое вмешательство, иммобилизация, а также инфекция [21, 22]. У взрослых пациентов с ВЗК повышенный риск ВТЭ связан с активным течением заболевания, свищевой формой заболевания, обширным поражением толстой кишки, инфекцией Clostridium difficile, применением кортикостероидов, хирургическим вмешательством [23, 24]. Интересно, что госпитализированные взрослые пациенты с ВЗК имеют в 1,5–2 раза более высокий риск ВТЭ, чем госпитализированные взрослые пациенты без ВЗК [17].

В возникновении ВТЭ важную роль играет и нарушение каскада коагуляции. (рис. 1) [25]. Эндотелий играет центральную роль в воспалении, регулируя адгезию и трансмиграцию лейкоцитов и выработку цитокинов и хемокинов. Кроме того, он отвечает за регуляцию адгезии и активации тромбоцитов. Эндотелиальная дисфункция была продемонстрирована при ВЗК и маркеры ее повреждения, такие как фактор Виллебранда (vWF) и эндотелиальный рецептор протеина C (EPCR), увеличиваются в сыворотке пациентов с ВЗК и, по-видимому, коррелируют с активностью заболевания [5]. Также продукция NO нарушается в эндотелии при хроническом воспалении как из-за дефицита транскрипции NO-синтазы 2 (NOS2) из-за индукции конкурентной аргиназы NOS воспалительными цитокинами, такими как ИЛ-2 и TNF-альфа. С другой стороны, повышенная продукция активных форм кислорода была продемонстрирована в воспаленном эндотелии, это способствует окислительному стрессу в молекулах vWF, что приводит к накоплению сверхбольших мультимеров vWF из-за сниженной чувствительности к протеолитической активности ADAMTS-13, которые являются наиболее гемостатически активными и способствуют адгезии и агрегации тромбоцитов. Эндотелий играет ключевую роль в воспалении из-за своей способности контролировать количество и тип лейкоцитов, которые мигрируют в интерстициальное пространство, а также регулировать сосудистый тонус, адгезию и агрегацию тромбоцитов. Таким образом, он напрямую влияет на систему гемостаза, потенциально способствуя тромбозу [5].

Рисунок 1. Изменения в системе гемостаза, связанные с повышенным риском тромбоза у пациентов с ВЗК [25]. Сокращения: протеиназа расщепляющая фактор фон Виллебранда — ADAMTS13, дезинтегрин и металлопротеиназа с мотивом тромбоспондина типа 1; гликопротеин IIb/IIIa; PAI1 — ингибитор активатора плазминогена 1; рецепторы активируемые протеазами — АПР1, АПР4; тромбоцитарный фактор 4; TAFI — ингибитор активируемого тромбином фибринолиза; ТФ — тканевой фактор; TFPI — ингибитор пути тканевого фактора; tPA — тканевой активатор плазминогена; uPA — активатор плазминогена урокиназного типа; vWF — фактор фон Виллебранда

Figure 1. Changes in the hemostasis system associated with an increased risk of thrombosis in patients with IBD [25]. Abbreviations: von Willebrand factor cleavage proteinase — ADAMTS13, disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif; glycoprotein IIb/IIIa; PAI1 — plasminogen activator 1 inhibitor; protease-activated receptors — PAR1, PAR4; platelet factor 4; TAFI — inhibitor of thrombin-activated fibrinolysis; TF — tissue factor; TFPI — inhibitor of the tissue pathway; tPA — tissue plasminogen activator; uPA — urokinase-type plasminogen activator; vWF — von Willebrand factor

Помимо вышеперечисленного, у пациентов с ВЗК наблюдаются количественные, морфологические и качественные изменения в характеристиках тромбоцитов. С одной стороны, тромбоцитоз считается неспецифической реакцией на воспаление, которая может возникать при хронических воспалительных состояниях, отличных от ВЗК, но также было высказано предположение, что тромбоцитоз при ЯК и БК может отражать аберрацию тромбопоэза, вызванную более высокими уровнями тромбопоэтина и ИЛ-6 в плазме, которые участвуют в процессе созревания мегакариоцитов. С другой стороны, тромбоциты у пациентов с ВЗК имеют меньший средний корпускулярный объем (MCV), чем в контрольной группе, и MCV тромбоцитов, по-видимому, меньше во время активных фаз заболевания по сравнению с ремиссией. Также было показано, что MCV обратно пропорционален уровням некоторых маркеров воспаления, таких как С-реактивный белок и скорость оседания эритроцитов, поэтому его предложили в качестве маркера активности заболевания. Была выдвинута гипотеза, что во время активного заболевания тромбоцитарные агломераты (тромбоцит-тромбоцит, тромбоцит-лейкоцит, тромбоцит-эндотелий), которые, как обнаружено, повышены у пациентов с ВЗК, в основном включают молодые тромбоциты с более высоким MCV и, следовательно, это относительно увеличивает циркулирующее количество старых и более мелких тромбоцитов. Более того, тромбоциты при ВЗК, по-видимому, циркулируют в хронически активированном состоянии, более реактивны и чувствительны к активации, вызванной проагрегирующими агентами. Прежде всего было показано, что тромбоциты агрегируют in vitro у более чем 30% пациентов с ВЗК, независимо от тяжести заболевания [5]. Считалось, что это является следствием воспаления, но впоследствии было продемонстрировано, что агрегаты тромбоцитов обнаруживаются у пациентов с ВЗК, но не при других воспалительных заболеваниях, таким образом, являясь специфической характеристикой ВЗК. Также у пациентов с ВЗК были обнаружены высокие значения — до 4 раз выше, чем у здоровых лиц — поверхностного лиганда CD40 (CD40L), маркера активации, который позволяет тромбоцитам взаимодействовать с широким спектром иммунных и неиммунных клеток с провоспалительными последствиями. Вместе с его увеличением на поверхности тромбоцитов, растворимая форма CD40L (sCD40L) у пациентов с ВЗК в сыворотке увеличивается почти в 15 раз по сравнению с контрольной группой. В одной из публикаций сообщалось о повышенной экспрессии CD40/CD40L в эпителиальных клетках кишечника, в частности в образцах из воспаленной слизистой оболочки подвздошной и толстой кишки у пациентов с ВЗК, тогда как это увеличение не было обнаружено в невовлеченных сегментах кишечника. Это открытие впервые предоставило доказательство взаимодействия между активированными тромбоцитами и слизистой оболочкой кишечника, пораженной ВЗК, через путь CD40/CD40L, что говорит о том, что тромбоциты сами по себе могут действовать как клетки воспаления и усиливать воспалительный процесс в слизистой оболочке ВЗК [5].

Гипергомоцистеинемия, которая является фактором риска тромбообразования, также определялась у некоторых пациентов с ВЗК [26]. В нескольких исследованиях у пациентов с ЯК и БК сообщалось как о количественных, так и о качественных изменениях многих факторов коагуляции, некоторые из которых также считаются реактантами острой фазы (фибриноген, протромбин и факторы V, VII, VIII, X, XI и XII). Помимо участия в свертывании, фактор VIII является белком острой фазы, уровень которого часто повышается при воспалительных состояниях, и он является независимым фактором риска ВТЭ [27]. Более того, у пациентов с ВЗК сообщалось о многих других изменениях, отражающих состояние гиперкоагуляции, таких как повышение уровня протромбинового фактора 1 + 2 (побочные продукты расщепления протромбина), тромбин-антитромбинового комплекса (ТАТ), фибрино-пептидов A (FPA) и B (FPB) и снижение уровня фактора XIII (FXIII) [18, 27]. До сих пор обсуждается, является ли это следствием воспаления или особенностью ВЗК независимо от активности заболевания. В частности, о снижении уровней FXIII, который участвует в сшивании фибрина, сообщалось во время активного заболевания, но отложения FXIII на слизистой оболочке были обнаружены как в пораженных, так и в макроскопически нормальных образцах кишечника. Считается, что это отражает хроническое потребление FXIII из-за повышенного образования микротромбов в сосудах [28]. В нескольких исследованиях отмечалась важность влияния протеина S на процессы тромбообразования. Протеин S — белок, естественный антикоагулянт [20]. Противовоспалительный белок S (PROS1) циркулирует в свободной форме, которая может выступать в качестве антикоагулянта или в комплексе с C4b-связывающим белком комплемента (C4BP). Уровни свободного PROS1 были значительно ниже при активной БК по сравнению с контрольной группой (особенно в подгруппах с тяжелой и умеренной активностью), но в случае ЯК уровни были неотличимы от контрольной группы. Напротив, уровни C4BP были снижены при обоих заболеваниях, особенно у пациентов с более высокой активностью заболевания. Снижение свободного PROS1 при БК не было вторичным по отношению к потенциальному увеличению C4BP-связанного PROS1 с C4BP [9]. Немаловажную роль в процессах коагуляции играет антитромбин Ⅲ (ATⅢ). Он является известным природным ингибитором свертывания крови, его активация запускается гепарином, секретируемым тучными клетками или вводимым экзогенно. Это наиболее важный эндогенный ингибитор тромбина, он образует комплекс с тромбином в молярном соотношении 1:1, который удаляется из крови макрофагами. АТⅢ также инактивирует фактор Ⅹa, фактор Ⅻa, фактор Ⅺa и фактор Ⅸa. Помимо антикоагулянтных свойств АТⅢ обладает противовоспалительными свойствами. Было продемонстрировано, что пациенты с ВЗК имеют значительно более низкие уровни ATⅢ и TF ингибитор (TFPI) по сравнению с контролем [15]. Дефициты антитромбина, протеина С и протеина S являются общепризнанными причинами тромботических осложнений, связанных или не связанных с ВЗК. Помимо врожденных пороков из этих естественных антикоагулянтных факторов сообщалось, что уровни антитромбина и протеина S в плазме были ниже у пациентов с ВЗК [5].

Таким образом, патогенез ВТЭ у больных с ВЗК связан со всеми звеньями гемостаза: повышенной активацией каскада свертывания крови, нарушением фибринолиза, увеличением количества тромбоцитов и дисфункцией эндотелия [18, 27].

Клинические проявления тромбозов включают глубокий венозный тромбоз сосудов конечностей, тромбоэмболию легочной артерии и тромбоз верхнего сагиттального синуса. В педиатрической когорте 54,3% пациентов страдали от церебральных тромбозов, 26% от тромбозов конечностей, 13% от абдоминальных и 3,3% от ретинальных и легочных тромбозов [29]. Рецидив ВТЭ зарегистрирован у 11% во время той же госпитализации, тогда как 10% страдали от повторного второго эпизода вне больницы. Также в данном исследовании 1/12 пациентов перенесли вторую ТЭ через 1 неделю после инфаркта миокарда [29]. Недавняя госпитализация является общепризнанным фактором риска ВТЭ при ВЗК у детей. Аналогичным образом, хирургическое вмешательство также относится к факторам риска ВТЭ, при этом частота ВТЭ достигала 4,3% при ВЗК у детей через две недели после резекции толстой кишки [30]. Напротив, лечение 5-АСК было связано со снижением риска ВТЭ. Препараты 5-АСК оказывают свое терапевтическое действие при ВЗК посредством множества механизмов, включая ингибирование провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-a и интерлейкины, подавление хемотаксиса лейкоцитов и удаление свободных радикалов [31]. Кортикостероиды, применяемые для индукции ремиссии при тяжелом течении ВЗК и неэффективности 5-АСК, вызывают протромботическое состояние. В исследовании с участием здоровых групп населения, принимавших перорально преднизолон (0,5 мг/кг/день) или плацебо в течение 10 дней, прием преднизолона был связан с повышением пиковых уровней тромбина, ингибитора активатора плазминогена типа 1 и уровня vWf по сравнению с плацебо [32]. В метаанализе, который включал шесть исследований, оценивающих риск ВТЭ у пациентов с БК и ЯК, получавших и не получавших кортикостероиды, наблюдалась значительно более высокая частота осложнений ВТЭ у пациентов с ВЗК, находящихся на стероидной терапии [33]. Тиопурины применяются при ВЗК для поддержания ремиссии. Азатиоприн также ингибирует образование агрегатов тромбоцитов и лейкоцитов in vitro [31]. Доступные публикации, касающиеся влияния иммуномодуляторов на гемостаз при ВЗК и риск развития ВТЭ, ограничены. Текущие данные свидетельствуют о том, что тиопурины мало влияют на риск ВТЭ в группах ВЗК, но это требует дальнейшего научного подтверждения. Для профилактики протромботического действия метотрексата рекомендуется одновременный пероральный прием фолиевой кислоты [31]. TNF-a способствует воспалению, активируя иммунные клетки и вызывая выработку провоспалительных цитокинов. Эта избыточная экспрессия цитокинов приводит к хроническому воспалению и повреждению слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Известно также, что фактор некроза опухоли — α (ФНО-α) участвует в активации пути коагуляции; таким образом, считается, что анти-ФНО препараты в дополнение к их противовоспалительному действию также могут помочь предотвратить образование тромбов. Метаанализ продемонстрировал пятикратное снижение риска ВТЭ при применении анти-ФНО-α агентов по сравнению с кортикостероидами [33]. Резюмируя вышесказанное, факторы, повышающие риск ВТЭ при ВЗК у детей, по-видимому, совпадают с описанными у взрослых с ВЗК.

В связи с учащением случаев развития ВТЭ при ВЗК возникла потребность в тромбопрофилактике. В действующих федеральных и международных рекомендациях подросткам с ЯК с риском тромбоэмболических осложнений (курение, прием гормональных пероральных контрацептивов, полная иммобилизация, наличие центрального катетера, ожирение, сопутствующая тяжелая инфекция, наличие тромбозов и тромбоэмболии в анамнезе, отягощенная наследственность по ВТЭ) рекомендуется назначение антитромботических средств, в то же время при БК таких рекомендаций нет [3, 34, 35]. Продолжительность лечения должна быть определена индивидуально после консультации с гематологами. В международных рекомендациях подчеркивается, что у детей препубертатного возраста необходима дальнейшая оценка безопасности и эффективности тромбопрофилактики перед ее применением, в связи с особенностями гормонального статуса. Таким образом, тромбопрофилактика может быть рассмотрена у детей, имеющих по крайней мере два фактора риска. Наиболее распространено подкожное введение низкомолекулярных гепаринов (НМГ), в частности эноксапарина в дозе 1 мг/кг/сут (100 МЕ/кг/сут) в 1 суточной дозе [3]. НМГ в профилактических дозах эффективен, хорошо переносится и безопасен у детей и подростков, в то время как серьезные осложнения с кровотечением встречаются редко. Случаи незначительных кровотечений во время профилактического применения эноксапарина отмечались в 5–6% случаев [3]. Мониторинг уровня анти-Ха-активности обычно не требуется, за исключением детей со значительным снижением функции почек. Также положительно сказывается мобилизация, адекватная гидратация и быстрое удаление ненужных центральных венозных и артериальных катетеров у детей. Но COVID-19 внесла свои коррективы. Согласно последней публикации, посвященной тромбопрофилактики у детей с ВЗК, международные эксперты предлагают рассматривать назначение тромбопрофилактики в трех группах госпитализированных пациентов:

1. Дети с дебютом острого тяжелого ЯК.
2. Все дети с ЯК в постпубертатном возрасте и дети в препубератате с одним и более факторами риска.
3. Дети с БК независимо от возраста с одним и более факторами риска [4].

К факторам риска относят: оперативное вмешательство, курение, прием оральных контрацептивов, полная иммобилизация, наличие центрального венозного доступа, ожирение, сопутствующая тяжелая инфекция, наличие тромбофилии, тромбоз в анамнезе, отягощенный семейный анамнез по тромбозам, применение системных стероидов, парентеральное питание.

Исследования показывают, что риск осложнений ВТЭ повышен у детей с острым тяжелым колитом [3]. Риск ВТЭ возникает в основном во время активного заболевания и чаще при ЯК по сравнению с БК. Согласно систематическому обзору педиатрических исследований, у 50% детей с ВЗК, у которых развился ВТЭ, был по крайней мере один фактор риска; у 24% из них было по крайней мере два [27]. В 54% случаев ВТЭ локализовалась в головном мозге, в 26% — в конечностях и в 26% — в брюшной полости. Следовательно, наличие одного или нескольких факторов риска может выявить тех, кто находится в группе особого риска и кому была бы полезна тромбопрофилактика. Пациентам с ВЗК не рекомендуется проводить длительную тромбопрофилактику после выписки из стационара.

Таким образом, существует повышенный риск развития ВТЭ у пациентов с ВЗК в детском возрасте по сравнению с общей педиатрической популяцией. Осведомленность о возникновении и профилактике ВТЭ следует распространить на всех пациентов с ВЗК с активным заболеванием, особенно на госпитализированных. Механизм тромбоза у пациентов с ВЗК сложен, многофакторен и не до конца изучен. Приобретенные факторы риска тромбоза, часто имеющиеся у пациентов с ВЗК, лишь частично объясняют повышенный риск тромбоза. Были обнаружены количественные и качественные изменения отдельных компонентов каскадных факторов, фибринолитической системы и естественных антикоагулянтов, но ни один из них не объясняет в полной мере повышенный риск тромбоэмболии. Два сложных механизма воспаления и коагуляции тесно взаимодействуют в слизистой оболочке при ВЗК, усиливая и потенцируя друг друга. Необходимо продолжение исследований в этом направлении, особенно касающихся показаний, эффективности и оценки прогностической значимости применения тромбопрофилактики в группах риска по развитию тромбоэмболических осложнений у детей с ВЗК.

Раимова А.Т.

https://orcid.org/0000-0003-0656-5857

Набиева Р.Р.

https://orcid.org/0000-0003-4717-3542

Морозова Е.И.

https://orcid.org/0009-0004-1141-1945

Камалова А.А.

https://orcid.org/0000-0002-2957-680X

Литература

1. Kuenzig M.E., Bitton A., Carroll M.W. et al. Inflammatory bowel disease increases the risk of venous thromboembolism in children: a population-based matched cohort study // J. Crohns Colitis. — 2021. — V. 15. — P. 2031–2040.
2. Martine A. Aardoom, Renz C.W. Klomberg, Polychronis Kemos et al. The incidence and characteristics of venous thromboembolisms in paediatric-onset inflammatory bowel disease: a prospective international cohort study based on the PIBD-SET quality safety registry // J. Crohns Colitis. — 2022. — V. 16. — P. 695–707.
3. Turner D., Ruemmele F.M., Orlanski-Meyer E. et al. Management of paediatric ulcerative colitis, part 2: acute severe colitis-an evidence-based consensus guideline from the European Crohn’s and Colitis Organization and the European Society of paediatric gastroenterology, hepatology and nutrition // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. — 2018. — V. 67 (2). — Р. 292–310.
4. Torrente F., Meade S., Benchimol E.I. et al. Thromboprophylaxis use in paediatric inflammatory bowel disease: an international RAND appropriateness panel // J. Crohns Colitis. —2022. — V. 16 (10). — P. 1609–1616.
5. Giannotta M., Tapete G., Emmi G. et al. Thrombosis in inflammatory bowel diseases: what’s the link? // Thrombosis J. — 2015. — V. 13. — P. 14. DOI: 10.1186/s12959-015-0044-2
6. Борота А.В., Борота А.А., Онищенко Е.В. Тромботические осложнения при воспалительных заболеваниях кишечника // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2019. — № 29 (2). — С. 23–26.
7. Harvey P.R., McNulty D., Coupland B. et al. The risk of venous thromboembolism in children with inflammatory bowel disease // Inflamm. Bowel Dis. — 2024. — izae249. DOI: 10.1093/ibd/izae249
8. Sabapathy C.A., Djouonang T.N., Kahn S.R. et al. Incidence trends and mortality from childhood venous thromboembolism: a population-based cohort study // J. Pediatr. — 2016. — V. 172. — Р. 175–180.
9. Park E.S., Choi H.S., Lee K.S. et al. Venous thromboembolism in children and young adults in Korea: analysis of the Korean health insurance review and assessment service database // J. Korean Med. Sci. — 2019. — V. 34 (49). — Р. 316.
10. Kappelman M.D., Horvath-Puho E., Sandler R.S. et al. Thromboembolic risk among Danish children and adults with inflammatory bowel diseases: a population-based nationwide study // Gut. — 2011. — V. 60 (7). — Р. 937–943.
11. Branchford B.R., Carpenter S. L. The Role of inflammation in venous thromboembolism // Front. Pediatrics. — 2018. — V. 6. — Р. 142.
12. Vazquez-Garza E., Jerjes-Sanchez C., Navarrete A. et al. Venous thromboembolism: thrombosis, inflammation, and immunothrombosis for clinicians // J. Thromb. Thrombolysis. — 2017. — V. 44. — Р. 377–385.
13. Coremans L., Strubbe B., Peeters H. Venous thromboembolism in patients with inflammatory bowel disease: review of literature and practical algorithms // Acta Gastroenterol. Belg. — 2021. — V. 84. — Р. 79–85.
14. Tsiolakidou G., Koutroubakis I.E. Thrombosis and inflam matory bowel disease-the role of genetic risk factors // World J. Gastroenterol. — 2008. — V. 14. — Р. 4440–4444.
15. Owczarek D., Cibor D., Głowacki M.K. et al. In f lammatory bowel disease: epidemiology, pathology and risk factors for hypercoagulability // World J. Gastroenterol. — 2014. — V. 20. — Р. 53–63.
16. Zhang X.Y., Dong H.C., Wang W.F. et al. Risk of venous thromboembolism in children and adolescents with inflammatory bowel disease: A systematic review and meta-analysis // World J Gastroenterol. — 2022. — V. 28 (16). — Р. 1705–1717.
17. Gala D., Newsome T., Roberson N. et al. Thromboembolic events in patients with inflammatory bowel disease: a comprehensive overview // Diseases. — 2022. — V. 10 (4). — Р. 73.
18. Al Nabhani Z.; Dietrich G.; Hugot J.P. et al. Nod2: The intestinal gate keeper // PLoS Pathog. — 2017. — V. 13.
19. Kronman M.P., Zaoutis T.E., Haynes K. et al. Antibiotic exposure and IBD development among children: A population-based cohort study // Pediatrics. — 2012. — V. 130. —– Р. 794–803.
20. Alkim H., Koksal A.R., Boga S. et al. Etiopathogenesis, prevention, and treatment of thromboembolism in inflammatory bowel disease // Clin. Appl. Thromb. Hemost. — 2017. — V. 23 (6). — Р. 501–510.
21. Jaffray J., Mahajerin A., Young G. et al. A multi-institutional registry of pediatric hospital-acquired thrombosis cases: the Children’s Hospital-Acquired Thrombosis (CHAT) project // Thromb. Res. — 2018. — V. 161. — Р. 67–72.
22. Mahajerin A., Branchford B.R., Amankwah E.K. et al. Hospital associated venous thromboembolism in pediatrics: a systematic review and meta-analysis of risk factors and risk-assessment models // Haematologica. — 2015. — V. 100. — Р. 1045–1050.
23. Bhandari S., Mohammed Abdul M.K., Dhakal B. et al. Increased rate of venous thromboembolism in hospitalized inflammatory bowel disease patients with Clostridium difficile infection // Inflamm. Bowel Dis. — 2017. — V. 23 – Р. 1847–1852.
24. Weng M.T., Park S.H., Matsuoka K. et al. Incidence and risk factor analysis of thromboembolic events in East Asian Patients with inflammatory bowel disease, a multinational collaborative study // Inflamm. Bowel Dis. — 2018. — V. 24. — Р. 1791–1800.
25. Olivera P.A., Zuily S., Kotze P.G. et al. International consensus on the prevention of venous and arterial thrombotic events in patients with inflammatory bowel disease // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. — 2021. — V. 18. — P. 857–873. DOI: 10.1038/s41575-021-00492-8
26. Bhatia P., Singh N. Homocysteine excess: Delineating the possible mechanism of neurotoxicity and depression // Fundam. Clin. Pharmacol. — 2015. — V. 29. — P. 522–528.
27. Senchenkova E., Seifert H., Granger D.N. et al. Hypercoagulability and platelet abnormalities in inflammatory bowel disease // Semin Thromb Hemost. — 2015. — V. 41. — Р. 582–589.
28. Soendergaard C., Kvist P.H., Seidelin J.B. et al. Tissue-regenerating functions of coagulation factor XIII // J. Thromb. Haemost. — 2013. — V. 11. — Р. 806–816.
29. De Laffolie J., Ballauff A., Wirth S. et al. Occurrence of thromboembolism in paediatric patients with inflammatory bowel disease: data from the CEDATA-GPGE registry // Front. Pediatr. — 2022. — V. 10.
30. Richard N., Leroyer A., Ley D. et al. Incidence and risk factors for thromboembolic events in pediatric-onset inflammatory bowel disease: A French population-based study // Digestive and liver disease: official journal of the Italian Society of Gastroenterology and the Italian Association for the Study of the Liver. — 2025. — V. 57 (2). — Р. 584–594.
31. Sharma N., Tewatia P., Harvey P.R. et al. Controversies in venous thromboembolism risk assessment in inflammatory bowel disease: a narrative review // Diagnostics. — 2024. — V. 14. — Р. 2112.
32. Majoor C.J., Sneeboer M.M., de Kievit A. et al. The Influence of corticosteroids on hemostasis in healthy subjects // J. Thromb. Haemost. — 2016. — V. 14. — Р. 716–723.
33. Sarlos P., Szemes K., Hegyi P. et al. Steroid but not biological therapy elevates the risk of venous thromboembolic events in inflammatory bowel disease: a meta-analysis // J. Crohn’s Colitis. — 2018. — V. 12. — Р. 489–498.
34. Федеральные клинические рекомендации «Болезнь Крона». — 2024. — URL:https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/682_2
35. Федеральные клинические рекомендации «Язвенный колит у детей». — 2024.— URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/391_3.

REFERENCES

1. Kuenzig M.E., Bitton A., Carroll M.W. et al. Inflammatory bowel disease increases the risk of venous thromboembolism in children: a population-based matched cohort study. J. Crohns Colitis, 2021, vol. 15, pp. 2031–2040.
2. Martine A. Aardoom, Renz C.W. Klomberg, Polychronis Kemos et al. The incidence and characteristics of venous thromboembolisms in paediatric-onset inflammatory bowel disease: a prospective international cohort study based on the PIBD-SET quality safety registry. J. Crohns Colitis, 2022, vol. 16, pp. 695–707.
3. Turner D., Ruemmele F.M., Orlanski-Meyer E. et al. Management of paediatric ulcerative colitis, part 2: acute severe colitis-an evidence-based consensus guideline from the European Crohn’s and Colitis Organization and the European Society of paediatric gastroenterology, hepatology and nutrition. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr, 2018, vol. 67 (2), rr. 292–310.
4. Torrente F., Meade S., Benchimol E.I. et al. Thromboprophylaxis use in paediatric inflammatory bowel disease: an international RAND appropriateness panel. J. Crohns Colitis, 2022, vol. 16 (10), pp. 1609–1616.
5. Giannotta M., Tapete G., Emmi G. et al. Thrombosis in inflammatory bowel diseases: what’s the link? Thrombosis J, 2015, vol. 13, p. 14. DOI: 10.1186/s12959-015-0044-2
6. Borota A.V., Borota A.A., Onishchenko E.V. Thrombotic complications in inflammatory bowel diseases. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii, 2019, no. 29 (2), pp. 23–26 (in Russ.).
7. Harvey P.R., McNulty D., Coupland B. et al. The risk of venous thromboembolism in children with inflammatory bowel disease. Inflamm. Bowel Dis, 2024, izae249. DOI: 10.1093/ibd/izae249
8. Sabapathy C.A., Djouonang T.N., Kahn S.R. et al. Incidence trends and mortality from childhood venous thromboembolism: a population-based cohort study. J. Pediatr, 2016, vol. 172, rr. 175–180.
9. Park E.S., Choi H.S., Lee K.S. et al. Venous thromboembolism in children and young adults in Korea: analysis of the Korean health insurance review and assessment service database. J. Korean Med. Sci, 2019, vol. 34 (49), r. 316.
10. Kappelman M.D., Horvath-Puho E., Sandler R.S. et al. Thromboembolic risk among Danish children and adults with inflammatory bowel diseases: a population-based nationwide study. Gut, 2011, vol. 60 (7), rr. 937–943.
11. Branchford B.R., Carpenter S.L. The Role of inflammation in venous thromboembolism. Front. Pediatrics, 2018, vol. 6, r. 142.
12. Vazquez-Garza E., Jerjes-Sanchez C., Navarrete A. et al. Venous thromboembolism: thrombosis, inflammation, and immunothrombosis for clinicians. J. Thromb. Thrombolysis, 2017, vol. 44, rr. 377–385.
13. Coremans L., Strubbe B., Peeters H. Venous thromboembolism in patients with inflammatory bowel disease: review of literature and practical algorithms. Acta Gastroenterol. Belg, 2021, vol. 84, rr. 79–85.
14. Tsiolakidou G., Koutroubakis I.E. Thrombosis and inflammatory bowel disease-the role of genetic risk factors. World J. Gastroenterol, 2008, vol. 14, rr. 4440–4444.
15. Owczarek D., Cibor D., Głowacki M.K. et al. In f lammatory bowel disease: epidemiology, pathology and risk factors for hypercoagulability. World J. Gastroenterol, 2014, vol. 20, rr. 53–63.
16. Zhang X.Y., Dong H.C., Wang W.F. et al. Risk of venous thromboembolism in children and adolescents with inflammatory bowel disease: A systematic review and meta-analysis. World J Gastroenterol, 2022, vol. 28 (16), rr. 1705–1717.
17. Gala D., Newsome T., Roberson N. et al. Thromboembolic events in patients with inflammatory bowel disease: a comprehensive overview. Diseases, 2022, vol. 10 (4), r. 73.
18. Al Nabhani Z.; Dietrich G.; Hugot J.P. et al. Nod2: The intestinal gate keeper. PLoS Pathog, 2017, vol. 13.
19. Kronman M.P., Zaoutis T.E., Haynes K. et al. Antibiotic exposure and IBD development among children: A population-based cohort study. Pediatrics, 2012, vol. 130, rr. 794–803.
20. Alkim H., Koksal A.R., Boga S. et al. Etiopathogenesis, prevention, and treatment of thromboembolism in inflammatory bowel disease. Clin. Appl. Thromb. Hemost, 2017, vol. 23 (6), rr. 501–510.
21. Jaffray J., Mahajerin A., Young G. et al. A multi-institutional registry of pediatric hospital-acquired thrombosis cases: the Children’s Hospital-Acquired Thrombosis (CHAT) project. Thromb. Res, 2018, vol. 161, rr. 67–72.
22. Mahajerin A., Branchford B.R., Amankwah E.K. et al. Hospital associated venous thromboembolism in pediatrics: a systematic review and meta-analysis of risk factors and risk-assessment models. Haematologica, 2015, vol. 100, rr. 1045–1050.
23. Bhandari S., Mohammed Abdul M.K., Dhakal B. et al. Increased rate of venous thromboembolism in hospitalized inflammatory bowel disease patients with Clostridium difficile infection. Inflamm. Bowel Dis, 2017, vol. 23, rr. 1847–1852.
24. Weng M.T., Park S.H., Matsuoka K. et al. Incidence and risk factor analysis of thromboembolic events in East Asian Patients with inflammatory bowel disease, a multinational collaborative study. Inflamm. Bowel Dis, 2018, vol. 24, rr. 1791–1800.
25. Olivera P.A., Zuily S., Kotze P.G. et al. International consensus on the prevention of venous and arterial thrombotic events in patients with inflammatory bowel disease. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol, 2021, vol. 18, pp. 857–873. DOI: 10.1038/s41575-021-00492-8
26. Bhatia P., Singh N. Homocysteine excess: Delineating the possible mechanism of neurotoxicity and depression. Fundam. Clin. Pharmacol, 2015, vol. 29, pp. 522–528.
27. Senchenkova E., Seifert H., Granger D.N. et al. Hypercoagulability and platelet abnormalities in inflammatory bowel disease. Semin Thromb Hemost, 2015, vol. 41, rr. 582–589.
28. Soendergaard C., Kvist P.H., Seidelin J.B. et al. Tissue-regenerating functions of coagulation factor XIII. J. Thromb. Haemost, 2013, vol. 11, rr. 806–816.
29. De Laffolie J., Ballauff A., Wirth S. et al. Occurrence of thromboembolism in paediatric patients with inflammatory bowel disease: data from the CEDATA-GPGE registry. Front. Pediatr, 2022, vol. 10.
30. Richard N., Leroyer A., Ley D. et al. Incidence and risk factors for thromboembolic events in pediatric-onset inflammatory bowel disease: A French population-based study. Digestive and liver disease: official journal of the Italian Society of Gastroenterology and the Italian Association for the Study of the Liver, 2025, vol. 57 (2), rr. 584–594.
31. Sharma N., Tewatia P., Harvey P.R. et al. Controversies in venous thromboembolism risk assessment in inflammatory bowel disease: a narrative review. Diagnostics, 2024, vol. 14, r. 2112.
32. Majoor C.J., Sneeboer M.M., de Kievit A. et al. The Influence of corticosteroids on hemostasis in healthy subjects. J. Thromb. Haemost, 2016, vol. 14, rr. 716–723.
33. Sarlos P., Szemes K., Hegyi P. et al. Steroid but not biological therapy elevates the risk of venous thromboembolic events in inflammatory bowel disease: a meta-analysis. J. Crohn’s Colitis, 2018, vol. 12, rr. 489–498.
34. Federal’nye klinicheskie rekomendatsii “Bolezn’ Krona”, 2024 [Federal clinical guidelines «Crohn’s disease», 2024], available at: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/682_2
35. Federal’nye klinicheskie rekomendatsii “Yazvennyy kolit u detey”, 2024 [Federal clinical guidelines «Ulcerative colitis in children», 2024], available at: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/391_3.