А.Г. ФАЗЛИАХМЕТОВА, Э.И. БОГДАНОВ

Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49

Фазлиахметова Алсу Газинуровна ― аспирант кафедры неврологии и реабилитации, тел. +7-917-262-90-04, e-mail: fragaria5@rambler.ru

Богданов Энвер Ибрагимович ― доктор медицинских наук, профессор кафедры неврологии и реабилитации, тел. (843) 231-21-22, e-mail: enver_bogdanov@mail.ru

В статье рассмотрены причины врожденных и приобретенных тромбофилий, взаимосвязь тромбофилии с ишемическим инсультом. Показана необходимость проведения скрининга на тромбофилии молодым пациентам с ишемическим инсультом неизвестной этиологии.

Ключевые слова: ишемический инсульт, молодой инсульт, тромбофилия, врожденная тромбофилия, приобретенная тромбофилия.

 

A.G. FAZLIAKHMETOVA, E.I. BOGDANOV

Kazan State Medical University, 49 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012 

Thrombophilia and stroke 

Fazliakhmetova A.G. ― postgraduate student of the Department of Neurology and Rehabilitation, tel. +7-917-262-90-04, e-mail: fragaria5@rambler.ru

Bogdanov E.I. ― D. Med. Sc., Professor of the Department of Neurology and Rehabilitation, tel. (843) 231-21-22, e-mail: enver_bogdanov@mail.ru

The article describes the causes of inherited and acquired thrombophilia, relationship between thrombophilia and ischemic stroke. The necessity of screening for thrombophilia in young patients with stroke of unknown etiology is shown.

Key words: ischemic stroke, young stroke, thrombophilia, inherited thrombophilia, acquired thrombophilia.

 

 

Острые нарушения мозгового кровообращения ― инсульты ― являются важнейшей медико-социальной проблемой, что обусловлено их высокой долей в структуре заболеваемости и смертности населения, значительными показателями временных трудовых потерь и первичной инвалидности [1]. Заболеваемость ишемическим инсультом (ИИ) варьирует от 3 до 23 на 100 000 среди молодых лиц [2]. Тромбофилии являются одним из факторов в генезе ИИ, гиперкоагуляции встречаются у 5-10% молодых лиц с ИИ [2].

Тромбофилии ― это нарушения гемостаза и гемореологии, характеризующиеся повышенной склонностью к развитию тромбозов или внутрисосудистого свертывания, в основе которых лежат приобретенные и генетически обусловленные нарушения в различных звеньях гемостаза и гемореологии [3]. Различают первичные (наследственные) и вторичные (приобретенные) тромбофилии. В 2000 г. Р. Manucci определил наследственную тромбофилию как генетически детерминированную тенденцию к венозному тромбообразованию, которая, как правило, реализуется уже в молодом возрасте, при этом тромботические осложнения возникают без очевидной причины и имеют склонность к рецидивированию [3]. Причины наследственных тромбофилий отражены в таблице 1 [4].

Таблица 1.

Причины наследственных тромбофилий

Установленные генетические факторы	Редкие генетические факторы	Неопределенные факторы
Фактор V Лейдена Протромбин G20210A Дефицит протеина С Дефицит протеина S Дефицит антитромбина	Дисфибриногенемии Гипергомоцистеинемия	Увеличение фактора VIII Увеличение фактора IX Увеличение фактора XI Дефицит плазминогена Дефицит тканевого активатора плазминогена Увеличение липопротеина а Увеличение фактора VII Фактор XII Тромбоцитарный гликопротеин Дефицит кофактора гепарина II Дефицит тромбомодулина Высокий уровень ингибитора активатора плазминогена Богатые гистидином гликопротеины

 

Вторичные (приобретенные) тромбофилические состояния развиваются при различных заболеваниях и приеме некоторых лекарственных средств (табл. 2) [5].

Таблица 2.

Причины вторичных (приобретенных) тромбофилий

Основные этиологические группы приобретенных тромбофилий

Заболевания и состояния, вызывающие развитие тромбофилий

I.                    Заболевания сосудов       II. Нарушение реологии крови             III. Патология тромбоцитов           IV. Патологические изменения со стороны гемостатических протеинов             V. Антифосфолипидный синдром VI. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания VII. Воспалительные заболевания толстой кишки

1. Атеросклероз артерий 2. Диабетические ангиопатии 3. Васкулиты 4. Сосудистые протезы, стенты 1. Стаз крови (длительная иммобилизация, застойная недостаточность кровообращения) 2. Повышенная вязкость крови (истинная полицитемия, болезнь Вальденстрема, острый лейкоз, серповидно-клеточная анемия) 1. Сахарный диабет 2. Гиперлипидемии 3. Миелопролиферативные заболевания 4. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия 5. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения 1. Операционная травма, послеоперационное состояние 2. Злокачественные новообразования 3. Беременность 4. Прием оральных контрацептивов и эстрогенов 5. Нефротический синдром

 

Moster на основании анализа ряда работ определил различную степень ассоциации той или иной коагулопатии с артериальным инсультом (табл. 3) [3].

Таблица 3.

Коагулопатии и артериальный инсульт

Коагулопатии	Ассоциация с артериальным инсультом
Дефицит: протеина С протеина S АТIII плазминогена   Мутация: фактора V (Лейден) гена протромбина   Гипергомоцистеинемия Дисфибриногенемия Серповидно-клеточная анемия АФС	Слабая Умеренная Редкая Редкая   Умеренная Умеренная   Умеренная Редкая Распространенная Распространенная

 

Наследственные тромбофилии встречаются у 1-4% пациентов с ИИ [2, 6]. Приобретенные тромбофилии встречаются чаще наследственных, в особенности ― антифосфолипидный синдром (АФС) в сочетании с волчаночным антикоагулянтом и антикардиолипиновыми антителами. Дефицит антитромбина, протеина С, S, гипергомоцистеинемия, мутации фактора V Лейдена, протромбина G20210A и МТГФР являются частыми причинами ИИ у детей. Поэтому скрининг на тромбофилии должен рекомендоваться всем детям с впервые развившимся ИИ [6]. Есть данные, что среди наследственных тромбофилий Лейденская мутация и мутация гена протромбина G20210A ассоциированы с инсультом, однако эта взаимосвязь значима только у детей и взрослых до 40 лет [7]. Известно, что гетерозиготы мутации фактора V или протромбина G20210A встречаются приблизительно у 6% больных с ИИ [8]. В последнее время имеются данные об отсутствии взаимосвязи между наследственными тромбофилиями и ИИ [2].

Среди наследственных тромбофилий наиболее распространена мутация фактора Лейдена. Лейденская мутация гена V фактора свертывания крови характеризуется заменой нуклеотида гуанина на нуклеотид аденин в позиции 1691. Это приводит к замене аминокислоты аргинина на аминокислоту глутамин в позиции 506 в белковой цепи, являющейся продуктом этого гена [5]. Таким образом, образуется фактор V, резистентный к действию протеина С. Распространенность Лейденской мутации варьирует в различных этнических группах, наиболее распространена среди кавказцев, где ее распространенность составляет 3,8-8% [7]. В исследовании Nowak-Gottl и соавт. при исследовании 148 детей в возрасте от 0,5 до 16 лет с ишемическим инсультом частота Лейденской мутации составила 20% [7]. В таблице 4 продемонстрирована зависимость частоты мутации фактора Лейдена от возраста cреди пациентов с ИИ [7]. В исследовании Nedeltchev и соавт. при исследовании факторов риска у 203 пациентов с ИИ молодого возраста Лейденская аномалия была выявлена в 0,9% случаях [2]. Лица-гетерозиготы мутации фактора Лейдена имеют в 5-7 раз высокий риск развития венозных тромбозов, тогда как у гомозигот этот риск в 50-100 раз выше [9], однако данные о взаимосвязи между наличием Лейденской аномалии и ИИ отсутствуют [9].

Таблица 4.

Частота мутации фактора Лейдена в зависимости от возраста среди пациентов с ИИ

Источник	Возраст (средний)	Мутация фактора Лейдена (%)
Nowak-Gottl U. и соавт., 1999 Margaglione M. и соавт., 1999 Lalouschek W. и соавт., 1998	5 39 64	20,2 14,9 8

 

Протромбин является предшественником тромба и главным энзимом в коагуляционном каскаде. Мутация гена протромбина встречается у 1-3% кавказцев. Распространенность мутации гена протромбина G20210A составляет от 1 до 7,6% среди пациентов с ИИ [7]. Данные о взаимосвязи мутации протромбина G20210A противоречивы. В 2 крупных проспективных когортных исследованиях не было выявлено значимой ассоциации между наличием мутации протромбина G20210A и ИИ, однако мета-анализ 10 исследований показал небольшую взаимосвязь между наличием мутации протромбина G20210A и ИИ [9].

Протеины С, S синтезируются в печени и витамин К является необходимым кофактором для их синтеза. Активированный протеин С в присутствии своего кофактора протеина S ингибирует свертывающие факторы Va и VIIIa, проявляя таким образом, антикоагулянтный эффект. Активированный протеин С блокирует также выделение эндотелиальными клетками ингибитора активатора плазминогена-3 и тем самым стимулирует лизис тромба [5]. Пациенты гетерозиготы дефицита протеина С имеют высокий риск развития тромбозов, однако церебральные тромбозы встречаются редко, даже у молодых людей [7]. Распространенность дефицита протеина С составляет 0,2-0,5% в общей популяции [9]. Nedeltchev и соавт. обнаружили дефицит протеина С у 0,5% у молодых пациентов с ИИ [2]. Крупные исследования не выявляют взаимосвязи между дефицитом протеина С и ИИ [2, 9].

Протеин S является кофактором для протеина С. Изолированный дефицит протеина S может быть выявлен у 10% молодых пациентов с ИИ. Известно, что дефицит протеина S ассоциирован с риском развития ИИ [7], однако в настоящее время эта взаимосвязь противоречива и не нашла подтверждения в крупных исследованиях [2, 9]. В таблице 5 показана зависимость частоты дефицита протеина S от возраста среди пациентов с ИИ [7].

Таблица 5.

Частота дефицита протеина S в зависимости от возраста среди пациентов с ИИ

Источник	Возраст (средний)	Дефицит протеина S (%)
Taylor F.B. и соавт., 1992 Schafer H.P. и соавт., 1989 Green D.и соавт., 1992	26 46 59	39 36 20

 

Антитромбин III-гликопротеин, синтезируемый гепатоцитами и являющийся важнейшим компонентом противосвертывающей системы, активирует тромбин и активированные факторы X, IX, XI, XII. Антикоагулянтная активность антитромбина III резко возрастает в присутствии гепарина [5]. Дефицит антитромбина встречается достаточно редко. К примеру, в крови здоровых доноров дефицит антитромбина обнаруживается у 1 из 5000 [2]. Распространенность дефицита антитромбина составляет 0,5-1% среди всех пациентов с впервые возникшим тромботическим состоянием [2]. Отсутствуют достоверные данные о том, что дефицит антитромбина III является причинным фактором в развитии ИИ [10]. В исследовании с участием 219 пациентов с ИИ и 205 контрольной группы не было выявлено значимой разницы между распространенностью дефицита антитромбина в обеих группах [9].

Гипергомоцистеинемия является фактором риска для тромботического состояния [2]. Многочисленные рандомизированные исследования продемонстрировали, что витамин К и фолиевая кислота значительно снижают уровень гомоцистеина в крови [2]. Метаболизм гомоцистеина может быть нарушен вследствие генетических причин, а также вследствие дефицита витаминов B6, B12, фолатов. Самой распространенной генетической мутацией гипергомоцистеинемии является мутация нуклеотида С677Т гена 5,10 метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР). В исследовании VITATOPS c участием 8164 пациентов с ТИА и ИИ было обнаружено снижение гомоцистеина путем проведения мультивитаминной терапии. Сделан вывод о безопасном приеме фолиевой кислоты и витаминов В6, В12, фолиевой кислоты у пациентов с ИИ и транзиторными ишемическими атаками, однако это не привело к снижению цереброваскулярного события [2]. Есть данные, что гипергомоцистеинемия увеличивает риск развития ИИ [9, 11, 12]. Мутация С677Т МТГФР ассоциирована с высоким риском развития ИИ, так как это приводит к гипергомоцистеинемии [9]. Известно, что гипергомоцистеинемия (уровень в плазме выше 14,4 ммоль/л) ассоциирована с каротидным стенозом [7].

Фибриноген ― это белок, который вырабатывается в печени. Он отвечает за свертываемость крови. При повреждении сосуда фибриноген превращается фибрин под воздействием тромбина [9]. Крупные исследования продемонстрировали значимую ассоциацию между концентрацией фибриногена в плазме крови и ИИ. Некоторые генетические исследования установили ассоциацию между различными генетическими полиморфизмами фибриногена и возникновением ИИ [9].

По результатам Н.Н. Страмбовской и соавт. в результате проведения молекулярно-генетического исследования для определения точечных мутаций в генах протромбина (G20210A), V фактора свертывания крови и метилентетрагидрофолатредуктазы на ДНК лейкоцитов периферической крови у 236 больных с ИИ, аномалия Лейдена была выявлена у 5,5%, мутация в гене протромбина G20210A ― у 3,39%, генетический дефект в гене МТГФР ― у 20,7% [13].

Наиболее частым из приобретенных тромбофилических состояний является АФС. АФС чаще встречается среди женщин и характеризуется артериальными и венозными тромбозами, также ассоциирован с антифосфолипидными антителами, такими как волчаночный антикоагулянт и антикардиолипиновые антитела [2]. Известно, что волчаночный антикоагулянт является главным фактором риска артериального тромбоза у молодых женщин и выявляется у 17% пациентов с ИИ [14]. Волчаночный антикоагулянт в 5-16 раз больше увеличивает риск развития тромботического состояния, чем антикардиолипиновые антитела [2]. Ишемические инсульты при АФС имеют ряд характерных особенностей: чаще развиваются у женщин; связаны с поражением интрацеребральных, а не магистральных артерий; имеют хороший регресс неврологической симптоматики, обусловленный небольшими размерами инфарктов; при отсутствии вторичной профилактики имеют склонность к рецидивам [14].

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения является другой причиной приобретенной тромбофилии. Риск тромбозов вследствие гепарин-индуцированной тромбоцитопении варьирует от 50-90%, при этом наиболее часто встречаются тромбозы глубоких вен и тромбоэмболии, однако случаи инсультов также не редки [2].

Следует отметить, что сочетание наличия тромбофилического состояния и других сосудистых факторов (таких как сахарный диабет, артериальная гипертензия, дислипидемия, прием оральных контрацептивов, ООО, курение, прием наркотиков) увеличивает риск развития ИИ.

В исследовании с участием 125 молодых пациентов с ИИ мутация фактора Лейдена и протромбина G20210A чаще встречались у пациентов с открытым овальным окном. Феномен пародоксальной эмболии является гипотетическим, однако в последнее время многочисленные исследования чаще выявляют ООО у пациентов с криптогенным инсультом [2].

Прием оральных контрацептивов увеличивает риск развития ИИ, особенно в сочетании с тромбофилией. Криптогенный инсульт был выявлен у женщин, принимающих оральные контрацептивы и имеющих мутацию фактора Лейдена, мутацию протромбина G20210A или гипергомоцистеинемию [9]. Риск развития ИИ увеличивается в 13 раз у пациентов с обнаруженной Лейденской мутацией и в 9 раз с обнаруженной гипергомоцистеинемией [2].

Лабораторная диагностика на тромбофилию должна проводиться в следующих случаях: венозные тромбозы у лиц младше 40-50 лет; непровоцируемые тромбозы в любом возрасте; рецидивирующие тромбозы в любом возрасте; нехарактерные места возникновения тромбозов, такие как церебральных, мезентереальных, почечных и печеночных вен; положительный семейный анамнез на тромбозы; тромбозы во время беременности; при приеме оральных контрацептивов или гормональной заместительной терапии [6].

Достоверно известно, что наследственные тромбофилии значимо ассоциированы с венозными тромбозами, однако нет достоверных доказательств о значимой роли тромбофилий у больных c ишемическими инсультами, за исключением мутации протромбина G 20210A. На сегодняшний день доказано, что АФС является фактором риска ИИ. Есть данные, что дефицит протеина С, S, мутация фактора Лейдена, протромбина G20210A являются факторами риска ИИ у детей и молодых лиц, ассоциация между наличием антифосфолипидных антител и ИИ наиболее значима у лиц молодого возраста. Скрининг на АФС должен проводиться всем лицам, особенно молодым с рецидивирующими венозными и артериальными тромбозами или клиническими знаками аутоиммунного заболевания.

Таким образом, наследственные тромбофилии, такие как мутации фактора Лейдена, протромбина 20210, дефицит протеина С, S увеличивают риск возникновения ИИ у лиц младше 40 лет и наиболее оправдано проводить скрининг на тромбофилии в данной возрастной группе и лицам неясной причиной ишемического инсульта.

 

 

ЛИТЕРАТУРА

1. Инсульт. Нормативные документы / Под ред. П.А. Воробьева. ― М.: НЬЮДИАМЕД, 2010. ― 480 с.
2. Kay W.P. Ng, Pei K. Loh, and Vijay K. Sharma. Role of Investigating Thrombophilic Disorders in Young Stroke // Stroke Research and Treatment. ― Vol. 2011 (2011). ― Article ID 670138. ― 9 p.
3. Пизова Н.В. Тромбофилии: генетические полиморфизмы и сосудистые катастрофы. ― М.: ИМА-ПРЕСС, 2013. ― 248 с.: 13 ил.
4. Salwa Khanr and Joseph D. Dickerman. Hereditary thrombophilia // Thrombosis Journal. ― 2006. ― 4. ― P. 15. ― DOI: 10.1186/1477-9560-4-15.
5. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов. Т.5. Диагностика болезней системы крови. Диагностика болезней почек. ― М.: Мед. лит., 2002. ― 512с.
6. Vedy D. et al. Bleeding disorders and thrombophilia. Uncommon Causes of Stroke, 2nd edition, ed. Louis R. Caplan. ― Published by Cambridge University Press, 2008.
7. Green D. Thrombophilia and stroke // Top Stroke Rehabil. ― 2003. ― 10 (3). ― P. 21-33.
8. Greaves M. What neurologists need to know about outside neurology thrombophilia // Pract. Neurol. ― 2002. ― 2. ― P. 161-167. ― doi: 10.1046/j.1474-7766.2002.05064.
9. Lonneke M.L. et al. Screening for coagulation disorders in patients with ischemic stroke // Expert Review of Neurotherapeutics. ― 10 (8). ― P. 1321–1329. ― doi: 10.1586/ern.10.104.
10. Salina P. et al. Disoders of Coagulation in Stroke // Seminars in neurology. ― 2006. ― Vol. 26, №1.
11. Pasquale Madonna et al. Hyperhomocysteinemia and other inherited prothrombotic conditions in young adults with a history of ischemic stroke // Stroke. ― 2002. ― 33. ― P. 51-56.
12. Nigel Choon-Kiat Tan et al. Hyperhomocysteinemia and risk of ischemic stroke among young Asian adults // Stroke. ― 2002. ― 33. ― P. 1956-1962.
13. Стамбовская Н.Н., Витковский Ю.А. Мутация FV (Лейден), аномалия в гене протромбина (G20210А), мутация в гене метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР С677Т) как факторы риска развития ишемического инсульта // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. ― 2008. ― №3 (61).
14. Богданов Э.И. Ишемический инсульт в молодом возрасте // Неврологический вестник. ― 2012. ― Т. XLIV, вып. 2. ― С. 30-40.

 

REFERENCES

1. Insul’t. Normativnye dokumenty, pod red. P.A. Vorob’eva [Stroke. Regulations. Ed. by P.A. Vorobyov]. Moscow: N»YuDIAMED, 2010. 480 p.
2. Kay W.P. Ng, Pei K. Loh, and Vijay K. Sharma. Role of Investigating Thrombophilic Disorders in Young Stroke. Stroke Research and Treatment, vol. 2011 (2011). Article ID 670138. 9 p.
3. Pizova N.V. Trombofilii: geneticheskie polimorfizmy i sosudistye katastrofy [Thrombophilia: genetic polymorphisms, and cardiovascular accident]. Moscow: IMA-PRESS, 2013. 248 p.: 13 il.
4. Salwa Khanr and Joseph D. Dickerman. Hereditary thrombophilia. Thrombosis Journal, 2006, 4, p. 15, DOI: 10.1186/1477-9560-4-15.
5. Okorokov A.N. Diagnostika bolezney vnutrennikh organov. T.5. Diagnostika bolezney sistemy krovi. Diagnostika bolezney pochek [Diagnosis of diseases of internal organs. Vol.5. Diagnosis of diseases of the blood system. Diagnosis of kidney disease]. Moscow: Med. lit., 2002. 512 p.
6. Vedy D. et al. Bleeding disorders and thrombophilia. Uncommon Causes of Stroke, 2nd edition, ed. Louis R. Caplan. Published by Cambridge University Press, 2008.
7. Green D. Thrombophilia and stroke. Top Stroke Rehabil, 2003, 10 (3), pp. 21-33.
8. Greaves M. What neurologists need to know about outside neurology thrombophilia. Pract. Neurol, 2002, 2, pp. 161-167, doi: 10.1046/j.1474-7766.2002.05064.
9. Lonneke M.L. et al. Screening for coagulation disorders in patients with ischemic stroke. Expert Review of Neurotherapeutics, 10 (8), pp. 1321–1329, doi: 10.1586/ern.10.104.
10. Salina P. et al. Disoders of Coagulation in Stroke. Seminars in neurology, 2006, vol. 26, no. 1.
11. Pasquale Madonna et al. Hyperhomocysteinemia and other inherited prothrombotic conditions in young adults with a history of ischemic stroke. Stroke, 2002, 33, pp. 51-56.
12. Nigel Choon-Kiat Tan et al. Hyperhomocysteinemia and risk of ischemic stroke among young Asian adults. Stroke, 2002, 33, pp. 1956-1962.
13. Stambovskaya N.N., Vitkovskiy Yu.A. Mutation of the FV (Leiden), an anomaly in the prothrombin gene (G20210A) mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene (MTHFR C677T) as the ischemic stroke risk factors. Byulleten’ VSNTs SO RAMN, 2008, no. 3 (61) (in Russ.).
14. Bogdanov E.I. Ischemic stroke at a young age. Nevrologicheskiy vestnik, 2012, vol. XLIV, iss. 2, pp. 30-40 (in Russ.).