УДК 591.391.1:611.018.5

Г.Р. АБРАМЯН

Республиканский институт репродуктивного здоровья, перинатологии, акушерства и гинекологии РА, Армения, 0078, Ереван, ул. Маркаряна, д. 6/2

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, 119991, Москва, ул. Большая Пироговская, д. 2, стр. 4

 Абрамян Гоар Размиковна ― кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии № 2, тел. (+37410) 34-18-83,  e-mail: rirhpog@gmail.com

 На большом клиническом материале показана роль комбинированных форм тромбофилии, которые, наряду с циркуляцией антифосфолипидных антител (АФА), создают проблемы результативности экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Определяя только антикардиолипиновые антитела, можно пропустить почти 90 % АФА-позитивных женщин, планирующих беременность с помощью ЭКО. Высокий процент (42,1 %) АФА-позитивных женщин, проходящих процедуру ЭКО,  подтверждает необходимость скрининга и антитромботическoй терапии.

Ключевые слова: неудачи экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), антифосфолипидные антитела (АФА), комбинированные тромбофилии, антифосфолипидный синдром (АФС).

 

G.R. ABRAMYAN

Republic Institute for Reproductive Health, Perinatology, Obstetrics and Gynecology, 6/2 Markaryan Str., Yerevan, Armenia, 0078

First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov, 2 Bol’shaya Pirogovskaya Str., building 4, Moscow, Russian Federation, 119991

 Thrombophilias in women with infertility and failed in vitro fertilization (IVF)

 Abramyan G.R. ― Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology No. 2, tel. (+37410) 34-18-83, e-mail: rirhpog@gmail.com

Over large clinical material, the role of combined forms of thrombophilia was demonstrated. Combined forms of thrombophilia along with circulation of antiphospholipid antibodies (APA) create problems of in vitro fertilization (IVF) efficiency. Determination of only anticardiolipin antibodies may result in omitting almost 90 % of APA-positive women, who plan pregnancy through IVF. High ratio (42.1 %) of APA-positive women in IVF cohort confirms the necessity of screening and antithrombotic therapy in the given group of infertile women.

Key words: failed in vitro fertilization (IVF), antiphospholipid antibodies (APA), combined thrombophilias, antiphospholipid syndrome(APS)

 

Циркуляция антифосфолипидных антител (АФА) и гипергомоцистеинемия ― на сегодняшний день широко изучаемые причины тромбофилии [1, 2]. Антифосфолипидные антитела представляют собой семейство гетерогенных ауто- и аллоиммунных иммуноглобулинов: IgG, IgM и IgA, циркуляция которых ассоциируется с очень высоким риском тромбоза и их рецидивов, что обусловлено персистирующим состоянием гиперкоагуляции и требует длительной антикоагулянтной терапии (не менее 12 месяцев) [3, 4, 5].

В акушерской практике с циркуляцией антифосфолипидных антител и гипергомоцистеинемией помимо тромбозов связывают целый ряд осложнений  беременности: привычное невынашивание, преэклампсия, плацентарная недостаточность, внутриутробная задержек роста плода, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты [6, 7, 8]. Акушерская патология и, в первую очередь, привычное невынашивание, считаются характерным клиническим проявлением циркуляции АФА. Частота потерь плода у пациенток с циркуляцией АФА составляет 50 до 75 % наступивших беременностей [9]. Дискутабелен вопрос относительно типа потери беременности, наиболее характерной для антифосфолипидного синдрома. Ряд исследователей отмечают, что для антифосфолипидного синдрома (АФС) характерны ранние выкидыши (до 12 недель беременности). Однако большинство указывает, что клиническим проявлением первичного АФС могут быть выкидыши в любом триместре беременности.

Отмечено также, что для пациенток с циркуляцией АФА характерны эмбрионические и преэмбрионические потери. Экспериментальные данные исследований на животных с АФА также демонстрируют, что для АФА характерен любой тип потери беременности (включая предимплантационный эмбрион), но в основном резорбция эмбриона (аналог эмбриопотерям) [10]. За последние годы было опубликовано несколько работ, касающихся связи АФА не только с потерей плода, но и с бесплодием и неудачами экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) [11, 12, 13, 14, 15, 16, 17].  Термин «синдром репродуктивных аутоиммунных потерь» определяет спектр нарушений репродуктивных процессов под влиянием АФА у клинически бессимптомных женщин. Многие исследователи рекомендуют всем женщинам с бесплодием в анамнезе, которым проводится ЭКО-программа, обязательное тестирование на наличие АФА.

Различия по частоте осложнений АФС объясняется не только разными критериями выбора пациентов, но и различными терапевтическими подходами. Разногласия в критериях отбора связаны с такими причинами, как различия и трудности определения привычного невынашивания или недостатком стандартизации методов выявления АФА. Разные терапевтические подходы также могут повлиять на клиническую картину АФС и объяснить различия в частоте осложнений.

Тесная взаимосвязь АФА с СПП (синдромом потери плода) и акушерскими осложнениями предполагает основную причинную роль АФА в генезе этих осложнений.

Однако механизмы действия АФА недостаточно понятны. Предложено несколько различных гипотез, объясняющих механизмы действия АФА. Все они могут быть разделены на тромботические и не тромботические эффекты [4, 5, 14]. Причем повреждающее действие АФА проявляется с самых ранних периодов эмбриогенеза, в том числе и предимплантационного. Однако многие моменты, в том числе значимость АФА в программах ЭКО и выработка тактики ведения данного контингента женщин остаются не до конца исследованным.

Цель работы ― оценить роль циркуляции АФА в неудачных исходах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ).

Материал и методы: исследовали циркуляцию антифосфолипидных антител у пациенток с бесплодием, планировавших ЭКО (I группа) и у пациенток с неудачными исходами ЭКО в анамнезе (II группа). Результаты сравнивались с данными, полученными при обследовании 50 здоровых женщин с самопроизвольно наступившей беременностью с неосложненным течением (контрольная группа) и 50 пациенток с наступившей после ЭКО беременностью (группа сравнения). Показанием для ЭКО в группе сравнения служил мужской фактор бесплодия.

Результаты.  Циркуляция АФА была выявлена у 31,6 % пациенток с бесплодием (72 женщины). У 17 из них антифосфолипидные антитела определялись изолированно, что составило 7,5 % по группе, в остальных случаях ― комбинированно с генетическими тромбофилическими мутациями и полиморфизмами. Структура антифосфолипидных антител у пациенток с бесплодием представлена в табл. 1.

Таблица 1.

Частота и структура антифосфолипидных антител у пациенток с неудачами ЭКО

Спектр АФА	I группа n=228		II группа n=126		Группа сравнения n=50		Контрольная группа n=50
	n	%	n	%	n	%	n	%
АФА (всего)	72	31,6	52	41,3	6	12	4	8
Антитела к кардиолипину IgG/Igm	12	5,3	11	8,7	1	2	2	4
BA	16	7,0	24	19,0	2	4	1	2
Антитела к аннексину V, IgG, IgM	29	12,7	29	23,0	1	2	—	—
Антитела к β2-гликопротеину I IgG/ IgM/ IgA	42	18,4	37	29,4	3	6	2	4
Антитела к протромбину IgG/ IgM/ IgA	19	8,3	17	13,5	1	2	—	—
BA + АФА ― ат к β2-GPI	18	7,9	16	12,7	1	2	—	—
АФА (изолированно)	17	7,5	7	5,6	2	4	2	4
АФС + генетические формы	55	24,1	45	35,7	4	8	2	4
АФС + генетические формы + гипергомоцистеинемия	32	14,0	14	11,1	1	2	—	—

Комбинированно с генетическими тромбофилическими мутациями циркуляция АФА выявлена  у 55 (24,1 %) пациенток с бесплодием. В группе с неудачными ЭКО в анамнезе циркуляцию АФА имели 41,3 % пациенток. Изолированно АФА были выявлены только у 7 (5,6 %) пациенток, в остальных случаях ― комбинированно с генетическими тромбофилическими мутациями и полиморфизмами (37,7 %). У 32 (14,0 %) пациенток с бесплодием и у 14 (11,1 %) с неудачами ЭКО в анамнезе циркуляция антифосфолипидных антител имела место одновременно с присутствием и генетических мутаций и гипергомоцистеинемии.

Гипергомоцистеинемия была выявлена у 88 женщин, во всех случаях  она выявлялась у пациенток с мутацией MTHFR C677T и другими генетическими дефектами гемостаза. В исследуемых группах была обнаружена у 53 пациенток с бесплодием и 27 пациенток с неудачами ЭКО, что составило 23,2 % и 23,8 % соответственно (табл. 2).

 Таблица 2.

Частота и структура гипергомоцистеинемии и факторов тромбофилии у пациенток с неудачами ЭКО

 

Генетические  мутации	I группа n=228		II группа n=126		Группа сравнения n=50		Контрольная группа n=50
	n	%	n	%	n	%	n	%
Гипергомоцистеинемия	53	23,2	30	23,8	3	6	2	5
Гипергомоцистеинемия + генетические факторы	53	23,2	30	23,8	3	6	2	4
Гипергомоцистеинемия + генетические формы + АФС	32	14,0	14	11,1	1	2	—	—

Была проанализирована распространенность комбинированных форм тромбофилии для наиболее часто выявляемых у пациенток исследуемых групп генетических мутаций и полиморфизмов: PAI-I, «I/D» в гене тканевого активатора плазминогена «807» GT тромбоцитарного рецептора GpIa, «I/D» в гене ангиотензинпревращающего фермента, «455G/A» в гене фибриногена (табл. 3).

Таблица 3.

Частота сочетания циркуляции АФА с наиболее распространенными полиморфизмами
у обследованных пациенток

Спектр АФА	I группа n=228		II группа n=126		Группа сравнения n=50		Контрольная группа n=50
	n	%	n	%	n	%	n	%
АФА + полиморфизм PAI-I	41	18,0	30	23,8	1	2	1	2
Гомозиготная «6754G/4G» + АФА	22	9,6	23	18,3	—	—	1	2
Гетерозиготная форма + АФА	19	8,3	7	5,6	1	2	—	—
АФА + полиморфизм в гене фибриногена «-455G/A»	21	9,2	16	12,7	2	4	1	2
Гомозиготная форма + АФА	8	3,5	6	4,8	1	2	—	—
Гетерозиготная форма + АФА	13	5,7	10	7,9	1	2	1	2
АФА + полиморфизм «I/D» в гене тканевого активатора плазминогена	38	16,7	25	19,8	—	—	—	—
Гомозиготная форма + АФА	17	7,5	11	8,7	—	—	—	—
Гетерозиготная форма + АФА	21	9,2	14	11,1	—	—	—	—
АФА + полиморфизм в гене ангиотензинпревращающего фермента «I/D»	30	13,2	22	17,5	—	—	—	—
Гомозиготная форма + АФА	13	5,7	10	7,9	—	—	—	—
Гетерозиготная форма + АФА	17	7,5	12	9,5	—	—	—	—
АФА + полиморфизм «807 GT» тромбоцитарного рецептора GpIa	46	20,2	31	24,6	1	2	—	—
Гомозиготная форма + АФА	10	4,4	5	3,9	—	—	—	—
Гетерозиготная форма + АФА	36	15,8	26	20,6	1	2	—	—

Еще одной часто выявляемой тромбофилической мутацией был полиморфизм «-455G/A» в гене фибриногена. Комбинированно с АФА указанный полиморфизм выявлялся у 21 (9,2 %) пациентки. При этом в 8 (3,5 %) случаях это была гомозиготная форма полиморфизма гена фибриногена, в 12 (5,7 %) ― гетерозиготная форма.

В группе женщин с неудачами ЭКО в анамнезе циркуляция АФА выявлялась комбинированно с полиморфизмом PAI-I у 30 пациенток, что составило 23,8 %. Гомозиготная форма полиморфизма «675 4G/4G» была у 23 (18,3 %) пациенток, гетерозиготная «675 4G/5G» ― у 7 (5,6 %).

Гипергомоцистеинемия была выявлена комбинированно с полиморфизмом гена PAI-I у 26 женщин с бесплодием (11,4  %). Из них 18 (7,9  %) имели гомозиготную форму полиморфизма «6754G/4G», 8 (3,5 %) ― гетерозиготную «675 4G/5G» (табл. 4)

Таблица 4.

Частота сочетаний гипергомоцистеинемии с наиболее распространенными полиморфизмами у обследованных пациенток

Гипергомоцистеинемия + генетическая мутация	I группа n=228		II группа n=126		Группа сравнения n=50		Контрольная группа n=50
	n	%	n	%	n	%	n	%
Полиморфизм PAI-I + гипергомоцистеинемия	26	11,4	25	19,8	1	2	—	—
Гомозиготная «675 4G/4G» + гипергомоцистеинемия	18	7,9	19	15,1	—	—	—	—
Гетерозиготная «675 4G/5G» + гипергомоцистеинемия	8	3,5	6	4,8	1	2	—	—
Полиморфизм «+455G/A» в гене фибриногена + гипергомоцистеинемия	20	8,8	13	10,3	1	2	—	—
Гомозиготная форма + гипергомоцистеинемия	0	0	0	0	1	2	—	—
Гетерозиготная форма + гипергомоцистеинемия	20	8,8	13	10,3	—	—	—	—
Полиморфизм «I/D» в гене тканевого активатора плазминогена + гипергомоцистеинемия	28	12,3	13	10,3	1	2	1	2
Гомозиготная форма + гипергомоцистеинемия	11	4,8	6	4,7	—	—	—	—
Гетерозиготная форма + гипергомоцистеинемия	17	7,5	7	5,5	1	2	1	2
Полиморфизм «I/D» в гене ангиотензинпревращающего фермента + гипергомоцистеинемия	10	4,3	8	6,3	—	—	—	—
Гомозиготная форма + гипергомоцистеинемия	1	0,4	1	0,8	—	—	—	—
Гетерозиготная форма + гипергомоцистеинемия	9	3,9	7	5,6	—	—	—	—
полиморфизм «807 G/T» тромбоцитарного рецептора GpIa + гипергомоцистеинемия	28	12,3	17	13,5	—	—	1	2
Гомозиготная форма + гипергомоцистеинемия	9	3,9	5	3,9	—	—	—	—
Гетерозиготная форма + гипергомоцистеинемия	19	8,3	12	9,2	—	—	1	—

У 20 (8,8 %) женщин  гипергомоцистеинемия определялась комбинированно с полиморфизмом «+455G/A» в гене фибриногена. Во всех случаях это были гетерозиготные формы полиморфизма гена фибриногена.

Сочетание с высоким уровнем гомоцистеина имели 10 (4,3 %) пациенток с полиморфизмом гена ангиотензинпревращающего фермента: только у 1 из них (0,4 %) полиморфизм был представлен гомозиготной формой, у остальных 9 (3,9 %) указанный полиморфизм был гетерозиготной формы.

В группе пациенток с неудачами ЭКО в анамнезе комбинированно с гипергомоцистеинемией чаще других мутаций и полиморфизмов выявлялся с полиморфизмом гена PAI-I (19,8  %). В 19 случаях (15,1  %) это была гомозиготная форма полиморфизма «6754G/4G» в 6 (4,8  %) ― гетерозиготная «6754G/5G».

У 13 (10,3  %) женщин гипергомоцистеинемия определяется совместно с полиморфизмом «-455G/A»  в гене фибриногена. Полиморфизм гена фибриногена во всех случаях был гетерозиготной формы.

Гипергомоцистеинемия была выявлена у 13 (10,3  %) женщин с полиморфизмом «I/D» в гене тканевого активатора плазминогена. Из них 6 (4,7  %) имели гомозиготную форму полиморфизма, 7 (5,5  %) гетерозиготную.

Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента комбинированно с  гипергомоцистеинемией присутствовал у 9 женщин (6,3  %). У 1 (0,8  %) из них полиморфизм был гетерозиготной формы, у 7 (5,6  %) ― гетерозиготный.

У 17 (13,5  %) пациенток  гипергомоцистеинемия выявлялась комбинированно с  полиморфизмом  «807» G/T тромбоцитарного рецептора GpIa. Из них 5 (3,9  %) имели гомозиготную форму полиморфизма, 12 (9,5  %) ― гетерозиготную.

В группах пациенток с бесплодием и неудачами ЭКО было выявлено также сочетание циркуляции АФА с гипергомоцистеинемией и генетическими тромбофилическими мутациями (табл. 5).

Таблица 5.

Частота сочетания циркуляции АФА с гипергомоцистеинемией и наиболее распространенными полиморфизмами

Генетическая мутация + АФА +  гипергомоцистеинемия	I группа n=228		II группа n=126		Группа сравнения n=50		Контрольная группа n=50
	n	%	n	%	n	%	n	%
Полиморфизм PAI-I + АФА + гипергомоцистеинемия	15	6,6	9	7,1	—	—	—	—
Гомозиготная «675 4G/4G» + АФА + гипергомоцистеинемия	11	4,8	6	4,7	—	—	—	—
Гетерозиготная «675 4G/5G» + АФА + гипергомоцистеинемия	4	1,8	3	2,3	—	—	—	—
Полиморфизм «I/D» в гене тканевого активатора плазминогена + АФА + гипергомоцистеинемия	5	2,2	5	3,9	1	2	—	—
Гомозиготная форма + АФА + гипергомоцистеинемия	4	1,8	2	1,6	—	—	—	—
Гетерозиготная форма + АФА +гипергомоцистеинемия	1	0,4	3	2,4	1	2	—	—
Полиморфизм «I/D» в гене ангиотензинпревращающего фермента + АФА + гипергомоцистеинемия	8	3,5	7	5,6	—	—	—	—
Гомозиготная форма + гипергомоцистеинемия	—	—	—	—	—	—	—	—
Полиморфизм «807 G/T» тромбоцитарного рецептора GpIa + гипергомоцистеинемия	11	4,8	4	3,2	—	—	—	—
Гомозиготная форма + АФА + гипергомоцистеинемия	2	0,8	1	0,8	—	—	—	—
Гетерозиготная форма + АФА + гипергомоцистеинемия	9	3,9	3	2,4	—	—	—	—

В группе пациенток с бесплодием у 15 (6,6 %) было сочетание циркуляции АФА, гипергомоцистеинемии и полиморфизма гена  PAI-I. Среди которых 4,8 % (11 женщин) составили гомозиготные формы полиморфизма.

В 11 случаях (4,8 %) имело место сочетание циркуляции АФА, гипергомоцистеинемии и полиморфизма «807» G/T тромбоцитарного рецептора GpIa: в 9 из них (3,9 %) была гетерозиготная форма полиморфизма, в 2 (0,8 %) ― гомозиготная.

У 5 (2,2 %) пациенток комбинированно с циркуляцией АФА и гипергомоцистеинемией выявлялся полиморфизм «I/D» в гене тканевого активатора плазминогена, при этом в 4 случаях это были гомозиготные формы полиморфизма (1,8 %), в 1 (0,4 %) ― гетерозиготный.

Комбинированно с АФА и гипергомоцистеинемией у 8 женщин (3,5 %)  присутствовал полиморфизм гена  ангиотензинпревращающего фермента. У всех у них полиморфизм был гетерозиготной формы (3,5 %).

Полиморфизм «+455G/A» в гене фибриногена комбинированно с циркуляцией и АФА и с гипергомоцистеинемией не был обнаружен ни в одном из случаев.

В группе с неудачами ЭКО комбинированно с АФА и с гипергомоцистеинемией выявлялся полиморфизм PAI-I ― у 9 (7,1 %) пациенток, среди которых 4 % (6 женщин) имели гомозиготную форму полиморфизма.

В контрольной группе сочетания гипергомоцистеинемии циркуляции АФА и одной из наиболее распространенных генетических тромбофилических полиморфизмов выявлено не было.

Результаты. При сравнении полученных результатов выявления циркуляции антифосфолипидных антител, гипергомоцистеинемии и их одновременного присутствия с наиболее распространенными формами генетических тромбофилических мутаций и полиморфизмов в исследуемых группах, было отмечено, что распространенность выявленных АФА среди 228 женщин, планировавших наступление беременности с помощью вспомогательных репродуктивных технологий (группа пациенток с бесплодием), составила  31,6  %. Среди 126 пациенток с неудачами ЭКО в анамнезе повышенный уровень АФА наблюдался у 42,1  %. Столь высокий процент выявления повышенных титров антител к фосфолипидам и кофакторам может рассматриваться как один из факторов неудачи имплантации, которая может определять причину неудачного исхода ЭКО наряду с количеством или состоянием  эмбриона. Именно наступление или «ненаступление» имплантации отличает успешный цикл ЭКО от безуспешного. В контрольной группе сравнения циркуляция АФА выявлялась достоверно реже (4,0  % и 6,0 % соответственно).

Особенностью циркуляции АФА в исследуемых группах было выявление относительно низкой частоты антител к кардиолипину: были выявлены лишь у 8,7 % женщин с неудачами ЭКО и у 5,3 % женщин в группе с бесплодием. Иными словами, из 72 женщин с бесплодием и 52 с неудачами ЭКО и АФА у 60 и 41 соответственно антитела к кардиолипину отсутствовали, но при этом у этих женщин были выявлены антитела к другим фосфолипидам и их кофакторам. Таким образом, определение антител к кардиолипину не всегда можно считать информативным. Если проводить определение только антикардиолипиновых антител, то можно пропустить почти  90 % АФА-позитивных женщин среди планирующих беременность с помощью ВРТ. Высоким был процент антител к β2-GPI и к аннексину V-18,4 % (42/228 женщин) и 12,7 % (29/228) в группе пациенток с бесплодием и 29,4 % (37/126 женщин) и 23,0 % (29/126) в группе пациенток с неудачами ЭКО.

Частота гипергомоцистеинемии в обеих исследуемых группах была одинаковой (23,3 % и 23,8 % соответственно), более высокой, чем в контрольной группе и группе сравнения.

Заключение. Согласно результатам нашего обследования, высокая частота выявления циркуляции антифосфолипидных антител, гипергомоцистеинемии и их сочетаний с генетическими тромбофилическими мутациями и полиморфизмами, свидетельствуют о состоянии тромбофилии, которая могла быть патогенетически связана с неудачами ЭКО Женщины с циркуляцией АФА демонстрируют большую частоту неудач ЭКО (41,3 %) по сравнению с женщинами без циркуляции АФА. Целенаправленная противотромботическая профилактика должна способствовать повышению эффективности повторных ЭКО.

ЛИТЕРАТУРА

1. Carvalho et al «Hyperhomocysteinemia and primary antiphospholipid syndrome», 2008.
2. De Souza A.W. «Impact of hypertension and hyperhomocysteinemia on arterial thrombosis in primary antiphospholipid syndrome», Lupus 2007; 16 : 782-7.
3. Hughes «The antiphospholipid syndrome: ten years on» Lancet 1993; 342 : 341-44;
4. Pierangeli S.S. «Antiphospholipid antibodies and the antiphospholipid syndrome: pathogenic mechanisms.»; SeminThrombHemost. 2008 Apr; 34(3):236-50.
5. Giannakopoulos B. «The pathogenesis of the antiphospholipid syndrome»; N Engl J Med. 2013 Mar 14; 368(11):1033-44, 213.
6. Midea M. et al «Antiphospholipid (Hughes) syndrome: beyond pregnancy morbidity and thrombosis»; Journal of Autoimmune Diseases, 2009; 16:6.
7. Marchetti T., Cohen M, de Moerloose. «Obstetrical antiphospholipid syndrome: from the pathogenesis to the clinical and therapeutic implications.»;ClinDevImmunol. Vol. 2013 (2013), Article ID 159124,9 pages.
8. Berg TG. «Antiphospholipid Antibody Syndrome and Pregnancy.»; eMedicine, 2009 January.
9. The American College of Obstetricians and Gynecologists: «Antiphospholipid Syndrome» Jan. / 2011 118:1-8.
10. Fosca A. F. Di Prima, OrianaValentiet. al «Antiphospholipid Syndrome during pregnancy: the state of the art»J. Prenatal Med 2011 April-Jun 5(2) 41-53.
11. Buckingham K.L., Chamley L.W. «A critical assessment of the role of antiphospholipid antibodies in infertility.»; J ReprodImmunol., vol. 80, No. 1-2, pp 132-145, 2009.
12. Safdarian L. «Recurrent IVF failure and hereditary thrombophilia.»; Iran J Reprod Med. 2014 Jul;12(7):467-70.
13. Sanmarco M. et al «Antigenic profile, prevalence, and clinical significance of antiphospholipid antibodies in women referred for in vitro fertilization.»Ann N Y AcadSci. vol. 1108:457–465, 2007.
14. Jaime M. Shamonki «Excessive complement activation is associated with placental injury in patients with antiphospholipid antibodies», Am J Obstet Gynecol. 2007 Feb; 196(2): 167.e1–167.e5.
15. Simon A, Laufer N. «Repeated implantation failure: clinical approach»; FertilSteril. 2012 May; 97(5):1039-43.
16. Das M, Holzer H.E. «Recurrent implantation failure: gamete and embryo factors.», FertilSteril. 2012 May;97(5):1021-7.
17. Revel A., «Defective endometrial receptivity»; FertilSteril. 2012 May; 97(5):1028-32.

 REFERENCES

1. Carvalho et al “Hyperhomocysteinemia and primary antiphospholipid syndrome”, 2008.
2. De Souza A.W. Impact of hypertension and hyperhomocysteinemia on arterial thrombosis in primary antiphospholipid syndrome, Lupus, 2007; 16 : 782-7.
3. Hughes “The antiphospholipid syndrome: ten years on”. Lancet, 1993; 342 : 341-44;
4. Pierangeli S.S. Antiphospholipid antibodies and the antiphospholipid syndrome: pathogenic mechanisms, Semin Thromb Hemost., 2008, Apr; 34(3):236-50.
5. Giannakopoulos B. The pathogenesis of the antiphospholipid syndrome. N Engl J Med., 2013, Mar 14; 368(11):1033-44, 213.
6. Midea M. et al. Antiphospholipid (Hughes) syndrome: beyond pregnancy morbidity and thrombosis. Journal of Autoimmune Diseases, 2009; 16:6.
7. Marchetti T., Cohen M., de Moerloose. Obstetrical antiphospholipid syndrome: from the pathogenesis to the clinical and therapeutic implications. Clin Dev Immunol., vol. 2013 (2013), article ID 159124. 9 p.
8. Berg T.G. Antiphospholipid Antibody Syndrome and Pregnancy. eMedicine, 2009 January.
9. The American College of Obstetricians and Gynecologists: Antiphospholipid Syndrome, Jan., 2011 118:1-8.
10. Fosca A.F., Di Prima, Oriana Valenti et al. Antiphospholipid Syndrome during pregnancy: the state of the art. J. Prenatal. Med., 2011, April-Jun, 5(2) 41-53.
11. Buckingham K.L., Chamley L.W. A critical assessment of the role of antiphospholipid antibodies in infertility. J ReprodImmunol., vol. 80, no. 1-2, pp 132-145, 2009.
12. Safdarian L. Recurrent IVF failure and hereditary thrombophilia. Iran J Reprod Med., 2014, Jul;12(7):467-70.
13. Sanmarco M. et al. Antigenic profile, prevalence, and clinical significance of antiphospholipid antibodies in women referred for in vitro fertilization. Ann N Y AcadSci., vol. 1108:457–465, 2007.
14. Jaime M. Shamonki Excessive complement activation is associated with placental injury in patients with antiphospholipid antibodies, Am J Obstet Gynecol., 2007, Feb; 196(2): 167.e1–167.e5.
15. Simon A., Laufer N. Repeated implantation failure: clinical approach. FertilSteril. 2012, May; 97(5):1039-43.
16. Das M., Holzer H.E. Recurrent implantation failure: gamete and embryo factors, Fertil Steril., 2012, May;97(5):1021-7.
17. Revel A. Defective endometrial receptivity. Fertil Steril., 2012, May; 97(5):1028-32.