УДК 616.921.5

Х.С. ХАЕРТЫНОВ¹, И.Г. МУСТАФИН¹, Э.И. НАСЫРОВА¹, А.Т. ТАГИЕВА¹, Г.Ф. МИНГАЗОВА²

¹Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Казань

²Республиканская клиническая инфекционная больница им. проф. А.Ф. Агафонова, г. Казань

Хаертынов Халит Саубанович — д.м.н., доцент кафедры детских инфекций

Адрес: 420012, Казань, ул. Бутлерова, 49; тел.: +7-903-342-96-27, e—mail: khalit65@yandex.ru

 Сезонные подъемы заболеваемости гриппом сопровождаются ростом числа инфаркта миокарда, инсульта и других сердечно-сосудистых осложнений. Значимая роль в их развитии принадлежит эндотелиальной дисфункции и активации тромбоцитов. Перспективными маркерами оценки активации тромбоцитов являются тромбоцитарно-лейкоцитарные агрегаты, количество которых в крови возрастает при различных сердечно-сосудистых заболеваниях.

Цель исследования — оценка активации тромбоцитов крови у пациентов с гриппом на основании определения в крови тромбоцитарно-нейтрофильных агрегатов.

Материал и методы. Проведена оценка активации тромбоцитов крови у 18 пациентов с гриппом, госпитализированных в ГАУЗ «Республиканская клиническая инфекционная больница им. проф. А.Ф. Агафонова» в период с 17.02.2025 по 07.04.2025. Медиана возраста пациентов на момент обследования составила 44 года. Контрольную группу составили 10 условно здоровых людей аналогичного возраста. Оценка активации тромбоцитов осуществлялась по определению в периферической крови количества тромбоцитарно-нейтрофильных агрегатов иммунофлюоресцентным методом с использованием меченных флуорохромами моноклональных антител к CD-антигенам: CD61-FITC; CD13-PE (BD, USA).

Результаты. Было установлено, что острый период гриппа у 78% пациентов сопровождается повышенным образованием в крови тромбоцитарно-нейтрофильных агрегатов, количество которых было существенно выше по сравнению с показателями группы контроля (р = 0,005). Тромбоцитопения менее 150 × 10⁹/л отмечалась в 28% случаях. Корреляции между содержанием в крови тромбоцитарно-нейтрофильных аггрегатов и уровнем тромбоцитов не выявлено.

Выводы. Грипп сопровождается активацией тромбоцитов, проявляющейся повышением в крови количества тромбоцитарно-нейтрофильных агрегатов, что указывает на риск развития тромботических осложнений.

Ключевые слова: грипп, тромбоциты, лейкоциты, тробоцитарно-нейтрофильные агрегаты.

 

 KH.S. KHAERTYNOV¹, I.G. MUSTAPHIN¹, E.I. NASYROVA¹, A.T. TAGIEVA¹, G.F. MINGAZOVA²

 ¹Kazan State Medical University, Kazan

²Republic Clinical Hospital for Infectious Diseases named after Prof. A.F. Agafonov, Kazan

 Platelet-neutrophil aggregates in patients with influenza

 Contact details:

Khaertynov Kh.S. — MD, Associate Professor of the Department of Children’s Infections

Address: 49 Butlerov St., 420012 Kazan, Russian Federation, tel.: +7-903-342-96-27, e-mail: khalit65@yandex.ru

 Seasonal influenza outbreaks are associated with increased incidence of myocardial infarction, stroke, and other cardiovascular complications. Endothelial dysfunction and platelet activation play significant roles in their pathogenesis. Platelet-leukocyte aggregates serve as promising markers of platelet activation, with their blood levels elevated in various cardiovascular diseases.

The purpose — to evaluate platelet activation in influenza patients by measuring platelet-neutrophil aggregates in peripheral blood.

Material and methods. Platelet activation was assessed in 18 influenza patients hospitalized at Republic Clinical Hospital for Infectious Diseases named after Prof. A.F. Agafonov between February 17, 2025 and April 7, 2025. The median patient age was 44 years. A control group included 10 age-matched healthy individuals. Platelet activation was determined by quantifying platelet-neutrophil aggregates in peripheral blood using immunofluorescence with fluorochrome-labeled monoclonal antibodies to CD antigens: CD61-FITC and CD13-PE (BD, USA).

Results. The acute phase of influenza in 78% of patients was associated with significantly increased formation of platelet-neutrophil aggregates compared to controls (р = 0.005). Thrombocytopenia (< 150 × 10⁹/L) was observed in 28% of cases. No correlation was found between platelet-neutrophil aggregate levels and platelet counts.

Conclusion. Influenza induces platelet activation, evidenced by an elevated number of platelet-neutrophil aggregates in blood, indicating increased risk of thrombotic complications.

Key words: influenza, platelets, leukocytes, granulocytes, platelet-neutrophil aggregates.

 

 Грипп — наиболее актуальная острая респираторная вирусная инфекция, что обуславливается высокой заболеваемостью, развитием тяжелых форм заболевания, осложнений и значительной летальностью [1, 2]. Ежегодно в мире гриппом заболевает более 15% населения, при этом тяжелые формы заболевания регистрируются у 3–5 млн человек [3]. Сезонные подъемы заболеваемости гриппом сопровождаются ростом частоты развития сердечно-сосудистых событий — инфаркта миокарда, инсульта [4]. Другими клинически значимыми осложнениями гриппа являются миокардит, нарушения ритма сердца, обострение хронической сердечной недостаточности [5, 6]. В период пандемии гриппа 2009/2010 гг. сердечные осложнения регистрировались у 4,9% госпитализированных пациентов с гриппом и до 46% пациентов, поступивших в отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) [7]. Связь между гриппом и риском развития различных болезней системы кровообращения диктует необходимость проведения исследований, которые позволят расширить и углубить наши представления о возможных причинах наступления сердечно-сосудистых осложнений и предложить терапевтические подходы, направленные на предупреждение их развития.

Ключевая роль в развитии сердечно-сосудистых осложнений при гриппе придается вирус-индуцированной эндотелиальной дисфункции, развивающейся вследствие активации тромбоцитов и клеток врожденного иммунитета (нейтрофилов, моноцитов и макрофагов). Результатом взаимодействия этих клеток является образование тромбоцитарно-тромбоцитарных и тромбоцитарно-лейкоцитарных агрегатов [8, 9], с которыми ассоциируется процесс тромбообразования [9]. Согласно современным представлениям тромбоцитарно-лейкоцитарные агрегаты являются значимыми маркерами активации тромбоцитов [10], количество которых в крови возрастает при различных сердечно-сосудистых заболеваниях [11, 12]. Определение в крови количества тромбоцитарно-лейкоцитарных агрегатов у пациентов с гриппом позволит оценить выраженность активации тромбоцитов и, вероятно, определить риски развития сердечно-сосудистых осложнений.

Цель исследования — оценка активации тромбоцитов у пациентов с гриппом на основании определения в крови тромбоцитарно-лейкоцитарных агрегатов.

Материал и методы

Проведена оценка активации тромбоцитов крови у 18 пациентов с гриппом, госпитализированных в Республиканскую клиническую инфекционную больницу им. проф. А.Ф. Агафонова. Медиана возраста пациентов на момент обследования составила 44 года. Диагноз грипп был выставлен на основании клинико-анамнестических данных, подтвержден детекцией в смывах из носоглотки РНК вирусов гриппа А и В. В 10 случаях был диагностирован грипп А, в 8 — грипп В. У 10 пациентов грипп осложнился пневмонией, у двоих развилась картина сепсиса. У 14 больных (78%) заболевание протекало в среднетяжелой форме, у четырех (22%) — в тяжелой. Все пациенты с гриппом получали противовирусную, антибактериальную и инфузионную терапию. Двое пациентов находились на искусственной вентиляции легких. Коморбидные состояния регистрировались у 9 (50%) больных, наиболее часто — гипертоническая болезнь (25%) и неполная блокада правой ножки пучка Гисса (22%), в единичных случаях — сахарный диабет, гипотиреоз, бронхоэктатическая болезнь и хронический вирусный гепатит С. Подробная характеристика пациентов представлена в табл. 1. Тромбоцитопения (менее 150 × 10⁹/л) отмечалась у 4 пациентов (25%), тяжелая тромбоцитопения (менее 50 × 10⁹/л) — у одного. В 4 случаях (все пациенты с тяжелыми формами заболевания) выявлено повышение в крови уровня Д-димера. У двоих пациентов вследствие развития сепсиса наступил летальный исход.

Контрольную группу составили 10 условно здоровых людей аналогичного возраста.

Оценка активации тромбоцитов осуществлялась по определению в периферической крови количества тромбоцитарно-нейтрофильных агрегатов иммунофлюоресцентным методом с использованием меченных флуорохромами моноклональных антител к CD-антигенам: CD61-FITC; CD13-PE (BD, USA). Для подсчета тромбоцитарно-нейтрофильных агрегатов производилась подготовка проб для цитометрического анализа иммунофлюоресцентным методом. Дальнейший анализ проб был проведен с помощью проточного цитофлуориметра FACSCanto II(BD, USA). Тромбоцитарно-нейтрофильные агрегаты определяли как события с двойной положительной окраской тромбоцитарных и гранулоцитарных CD-маркеров.

Забор крови для исследования проводился однократно, в первые 4 дня госпитализации, в среднем — на 5-й день заболевания [95% ДИ 4–6]. Исследование проведено в центральной научно-исследовательской лаборатории Казанского ГМУ.

Таблица 1. Клинико-лабораторная характеристика пациентов с гриппом

Table 1. Clinical-laboratory characteristics of influenza patients

Параметр	Пациенты с гриппом, n = 18	Контрольная группа, n = 10	Значимость
Возраст (лет), Me (МКР)	44 [35–52]	49 [42–59]	0,3
Пол женский, абс. (%)	11 (61)	7 (70)	c2 = 1,79; р = 0,18
День госпитализации, Me [МКР	4 [3–6]	–
Пневмония, абс. (%)	12 (67)	–
Сопутствующие заболевания: – гипертоническая болезнь; – АВ-блокада I степени; – НБПНПГ; – гипотиреоз; – сахарный диабет; – бронхоэктатическая болезнь; – ХВГС	5 (27,7) 1 (5,5) 4 (22) 1 (5,5) 1 (5,5) 1 (5,5) 1 (5,5)	3 (30) – – – – – –	c2 = 0,09; р = 0,75
Лейкоциты (абс.), × 109/л, Ме [МКР]	5,1 [3,9–6,3]	7,5 [7,1–8,5]	0,04
Нейтрофилы (абс.), × 109/л, Ме [МКР]	3,3 [2,3–5,9]	4,6 [4,1–4,9]	0,2
Моноциты (абс.), × 109/л, Ме [МКР]	0,5 [0,4–0,7]	0,59 [0,56–0,6]	0,4
Тромбоциты (абс.), × 109/л, Ме [МКР]	187 [149–223]	289 [252–315]	0,007
С-реактивный белок (абс.), × 109/л, Ме [МКР]	21,9 [7,9–109,8]	2 [2–2]	0,00001
Д-димер, нг/мл	788 [765–3213]	182,5 [81,8–220]	0,02
Д-димер > 440 нг/мл, абс. (%)	4 (22%)	–

Примечание: НБНПГ — неполная блокада правой ножки пучка Гисса; ХВГС — хронический вирусный гепатит С; c² — хи-квадрат.

Note: НБНПГ — incomplete right His bundle branch block; ХВГС — chronic viral hepatitis C; c² — chi-square.

Статистический анализ полученных результатов проводился с использованием статистической программы Statistica for Windows 6,1 (Statsoft, Tulsa, OK, USA). Для определения достоверности различий между сравниваемыми группами использовали критерий Манна — Уитни.

Результаты

Было установлено, что острый период гриппа у большинства пациентов (78%) сопровождается повышенным образованием в крови тромбоцитарно-нейтрофильных агрегатов, количество которых была достоверно выше по сравнению с показателями группы контроля (рис.1). Только у 4 пациентов (22%) содержание в крови тромбоцитарно-нейтрофильных аггегатов оставалось в пределах нормы.

 Рисунок 1. Процентное содержание тромбоцитарно-нейтрофильных агрегатов в крови у пациентов с гриппом

Figure 1. Percentage of platelet-neutrophil aggregates in the blood of influenza patients

Примечание: 1 — пациенты с гриппом, 2 — группа контроля.

Note: 1 — influenza patients, 2 — control group.

 Наибольшее количество агрегатов тромбоцитов с нейтрофилами регистрировалось у пациентов с тяжелыми формами гриппа, медиана значений в этой группе была в 3,8 раза выше, чем у пациентов со среднетяжелыми формами заболевания (р = 0,01) (табл. 2).

Таблица 2. Процентное содержание тромбоцитарно-нейтрофильных агрегатов в крови у пациентов со среднетяжелыми и тяжелыми формами гриппа

Table 2. Percentage of platelet-neutrophil aggregates in the blood of patients with moderate and severe forms of influenza

Среднетяжелая форма гриппа (n = 14)	Тяжелая форма гриппа (n = 4)	р-значение
13,2 [7,8–25]	51,2 [34,6–66,9]	0,01

Тромбоцитопения менее 150 × 10⁹/л отмечалась у 5 пациентов (28%), менее 150 × 10⁹/л — в одном случае. Нами был проведен корреляционный анализ между количеством в крови тромбоцитарно-нейтрофильных агрегатов и показателями гемостаза — тромбоцитами и Д-димером. Корреляционной связи между содержанием в крови тромбоцитарно-нейтрофильных агрегатов и уровнем тромбоцитов, а также числом тромбоцитарно-нейтрофильных агрегатов и уровнем Д-димера в крови выявлено не было (r = –0,1, p = 0,8 и r = 0,1, p = 0,8 соответственно).

Обсуждение

Давно известно, что сезонные подъемы заболеваемости гриппом и внебольничными пневмониями, обусловленными Streptococcus pneumoniaе, сопровождаются ростом частоты развития сердечно-сосудистых событий — инфаркта миокарда и инсультов [4]. Основная причина этих осложнений — эндотелиальная дисфункция. Известно, что вирусы гриппа способны инфицировать не только эпителиальные клетки респираторного тракта и легких (пневмоциты 1 и 2 типов), но и вызывать повреждение эндотелиальных клеток [13–15]. Кроме того, вирус гриппа А может инфицировать кардиомиоциты, клетки Пуркинье [16]. Результатом этих процессов является развитие миокардита, нарушения ритма сердца — фибрилляций предсердий, желудочков, атриовентрикулярные блокады [17–19].

Вирус гриппа обнаруживается и в тромбоцитах — ключевых клетках системы гемостаза, активация которых является основной причиной развития эндотелиальной дисфункции [20, 21]. Тромбоциты играют значимую роль во взаимодействии с вирусом гриппа [21]. Эти клетки крови, как известно, экспрессируют на своей поверхности рецепторы сиаловой кислоты, что обеспечивает связывание их с вирусами гриппа [20]. Было показано, что тромбоциты быстро поглощают вирусы гриппа A (H1N1, H3N2), приводящие к слиянию вирусных частиц с гранулами тромбоцитов [21]. Результатом этого процесса является разрушение и элиминация вируса гриппа [21]. Высокая степень виремии при гриппе часто сопровождается тромбоцитопенией, которая ассоциируется с развитием геморрагического синдрома в виде кровоизлияний в кожу, легкие, кишечник, другие органы [20]. Основная причина снижения числа тромбоцитов в крови при гриппе — поглощение их макрофагами и гепатоцитами, происходящее вследствие удаления сиалогликанов с поверхности тромбоцитов нейроминидазами вируса гриппа после интранализации [22]. В нашем исследовании снижение тромбоцитов в крови отмечалось у 28% пациентов, при этом случаев тяжелой тромбоцитопении (менее 50 × 10⁹/л) не зарегистрировано. Не было выявлено и клинических проявлений геморрагического синдрома.

Тромбоциты при гриппе активно взаимодействуют и с клетками иммунной системы [21]. Иммунный ответ при гриппе, как известно, сопровождается активацией клеток врожденного иммунитета (моноцитов, макрофагов, нейтрофилов и дендритных клеток), тромбоцитов, увеличением синтеза различных провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли альфа, интерлейкинов-1, 6, 8, гранулоцитарно-макрофагального фактора и др.) [23, 24]. Важную роль в активации моноцитов, нейтрофилов и тромбоцитов выполняет толл-подобный рецептор 7 (ТЛР7), экспрессирующийся на поверхности этих клеток [21, 25]. Вирус-индуцированная активация ТЛР7 тромбоцитов сопровождается увеличением экспрессии на их поверхности П-селектина, гликопротеина, способствующего адгезии тромбоцитов и нейтрофилов на поверхности эндотелия [26]. Связывание П-селектина активированных тромбоцитов с лигандом-1 П-селектина PSGL-1 (англ. P-selectin glycoprotein ligand-1) на лейкоцитах способствует образованию агрегатов тромбоцитов с-лейкоцитами — моноцитами, нейтрофилами и лимфоцитами [27, 28]. При этом моноциты обладают более высоким сродством к тромбоцитам [29]. Вероятно, по этой причине период полужизни тромбоцитарно-моноцитарных агрегатов, составляющий 30 мин, дольше, чем тромбоцитарно-нейтрофильных — 5 мин. [10]. Как известно, П-селектин является одним из ключевых маркеров активации тромбоцитов [10, 30]. Однако в исследовании, проведенном Michelson A.D с соавт. на бабуинах, было показано, что после активации тромбоцитов происходит быстрая потеря ими П-селектина и количество в крови тромбоцитов, экспрессирующих этот гликопротеин, снижается, тогда как уровень тромбоцитарно-лейкоцитарных агрегатов (особенно тромбоцитарно-моноцитарных) увеличивается [10]. По этой причине тромбоцитарно-моноцитарные агрегации рассматриваются как более чувствительный маркер активации тромбоцитов, чем П-селектин [10]. Результатом взаимодействия тромбоцитов и моноцитов является, с одной стороны, усиление синтеза обоими типами клеток провоспалительных цитокинов и хемотрактантов, с другой — активация на тромбоцитах и эндотелиальных клетках тканевого фактора (ТФ), основного инициатора коагуляции [20, 31]. Связывание тромбоцитов с нейтрофилами стимулирует образование нейтрофильных внеклеточных ловушек (НВЛ), одного из ключевых триггеров гиперкоагуляции и тромбообразования [32, 33]. Таким образом, с формированием тромбоцитарно-лейкоцитарных агрегатов при гриппе реализуются два клинически значимых процесса — воспалительная реакция и усиление протромботического потенциала. Известно, что увеличение количества в крови агрегатов тромбоцитов с моноцитами и нейтрофилами выявляется при различных сердечно-сосудистых заболеваниях [11, 12] — остром коронарном синдроме, инфаркте миокарда, гипертонической болезни, гиперхолестеринемии [10, 12]. У здоровых людей тромбоцитарно-моноцитарные агрегаты в крови определяются только в 4,1–7,2% случаев, тромбоцитарно-нейтрофильные — в 3,7–5,7% [12]. Поэтому определение содержания в крови тромбоцитарно-лейкоцитарных агрегатов может быть использовано в качестве ценного маркера ранней диагностики сердечно-сосудистых заболеваний и для оценки риска их развития при гриппе [12]. Следует отметить, что образующиеся тромбоцитарно-лейкоцитарные и тромбоцитарно-тромбоцитарные агрегаты у пациентов с гриппом могут вызвать частичную окклюзию мелких сосудов [20] и стать причиной тромбоэмболии легочных сосудов [34]. В нашем исследовании не было зарегистрировано ни одного случая тромботических осложнений, однако у большинства пациентов (78%) выявлено повышенное образование в крови тромбоцитарно-нейтрофильных агрегатов, что свидетельствует о риске развития тромботических осложнений. Наиболее высокие значения тромбоцитарно-нейтрофильных агрегатов регистрировались у пациентов с тяжелыми формами гриппа. Небольшая выборка пациентов не позволила выявить корреляцию между количеством в крови тромбоцитарно-нейтрофильных агрегатов и уровнем Д-димера. Гипертоническая болезнь, имевшая место у 27,7% пациентов с гриппом, не оказывала существенного влияния на количество образующихся в крови тромбоцитарно-нейтрофильных агрегатов. Очевидно, что развитие тромботических осложнений у пациентов с высоким содержанием в крови тромбоцитарно-лейкоцитарных агрегатов реализуется только при дисбалансе про- и антикоагулянтных факторов. С одной стороны, тромбоцитарно-нейтрофильные агрегаты способствуют образованию НВЛ, значимого фактора тромбообразования, с другой — избыточная активация нейтрофилов по принципу отрицательной обратной связи стимулирует синтез тромбоцитами гранулоцитарно-макрофагального фактора (ГМФ), подавляющего образование НВЛ [20, 12]. Актуальным представляется установление порога количества тромбоцитарно-нейтрофильных агрегатов в крови, при котором реализуются тромботические осложнения. Это будет целью дальнейших исследований.

Выводы

Грипп сопровождается активацией тромбоцитов, проявляющейся повышением в крови количества тромбоцитарно-нейтрофильных агрегатов, что указывает на риск развития тромботических осложнений. Проведенные нами исследования показали важность исследования активации тромбоцитов и нейтрофилов при гриппе, оценки баланса между синтезируемыми этими клетками про- и антикоагулянтных факторов, что может быть использовано для оценки риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

Работа выполнена за счет гранта Академии наук Республики Татарстан, предоставленного молодым ученым и молодежным научным коллективам на проведение научных исследований в наиболее перспективных и значимых для развития Республики Татарстан областях.

Хаертынов Х.С.

https://orcid.org/0000-0002-9013-4402

Мустафин И.Г.

https://orcid.org/0000-0001-9683-3012

Насырова Э.И.

https://orcid.org/0009-0005-7831-8494

Мингазова Г.Ф.

https://orcid.org/0009-0009-9288-1741

Тагиева А.Т.

https://orcid.org/0009-0005-6757-4660

Литература

1. Lemaitre M., Carrat F. Comparative age distribution of influenza morbidity and mortality during seasonal influenza epidemics and the 2009 H1N1 pandemic // BMC Infectious Diseases. — 2010. — V. 10. — P. 162. DOI: 10.1016/j.jcrc.2011.05.016
2. GBD 2017 Influenza Collaborators. Mortality, morbidity, and hospitalisations due to influenza lower respiratory tract infections, 2017: an analysis for the Global Burden of Disease Study 2017 // Lancet Respir Med. — 2019. — V. 7 (1). — P. 69–89. DOI: 10.1016/ S2213-2600(18)30496-X
3. Office WHOEMR. Global Influenza Strategy 2019–2030 // Weekly Epidemiological Record. — 2019.
4. Warren-Gash C., Blackburn R., Whitaker H. et al. Laboratory-confirmed respiratory infections as triggers for acute myocardial infarction and stroke: a self-controlled case series analysis of national linked datasets from Scotland // Eur. Respir. J. — 2018. — V. 51 (3). 1701794. DOI: 10.1183/13993003.01794-2017
5. Ишмурзин Г.П., Серебрякова О.А., Сюзев К.Н. и др. Осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы при респираторных вирусных инфекциях // Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. — 2022. — Т. 37, № 4. — С. 31–37. DOI: 10.29001/2073-8552-2022-37-4-31-37
6. Kwong J.C., Schwartz K.L., Campitelli M.A. et al. Acute Myocardial Infarction after Laboratory Confirmed Influenza Infection // N Engl. J. Med. — 2018. — V. 378 (4). — P. 345–353. DOI: 10.1056/NEJMoa1702090
7. Chacko B., Peter J.V., Pichamuthu K. et al. Cardiac manifestations in patients with pandemic (H1N1) 2009 virus infection needing intensive care // J. Crit Care. — 2012. — V. 27. — P. 106. DOI: 10.1016/j.jcrc.2011.05.016
8. Rondina M.T., Brewster B., Grissom C.K., Zimmerman G.A. et al. In vivo platelet activation in critically ill patients with primary 2009 influenza A(H1N1) // Chest. — 2012. — V. 141. — P. 1490–1495. DOI: 10.1378/chest. 11-2860
9. Lisman T. Platelet–neutrophil interactions as drivers of inflammatory and thrombotic disease // Cell Tissue Res. — 2018. — V. 371. — P. 567–576. DOI: 10.1007/s00441-017-2727-4
10. Michelson A.D., Barnard M.R., Krueger L.A. et al. Circulating monocyte-platelet aggregates are a more sensitive marker of in vivo platelet activation than platelet surface P-selectin: studies in baboons, human coronary intervention, and human acute myocardial infarction // Circulation. — 2001. — V. 104. — P. 1533–1537. DOI: 10.1161/hc3801.095588
11. Yang D.H., Tan N., He P.C. et al. Increased platelet-leukocyte aggregates in patients with acute coronary syndrome // Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. — 2012. — V. 40 (6). — P. 482–486.
12. Pluta K., Porebska K., Urbanowicz T. et al. Platelet–Leucocyte Aggregates as Novel Biomarkers in Cardiovascular Diseases // Biology. — 2022. — V. 11. — P. 224. DOI: 10.3390/biology11020224
13. Armstrong S.M., Darwish I., Lee W.L. Endothelial activation and dysfunction in the pathogenesis of influenza A virus infection // Virulence. — 2013. — V. 4 (6). — P. 537–542. DOI: 10.4161/viru.25779
14. Short K.R., Kuiken T., Van Riel D. Role of endothelial cells in the pathogenesis of influenza in humans // J. Infect. Dis. — 2019. — V. 220 (11). — P. 1859–1860. DOI: 10.1093/infdis/jiz349
15. Марченко В.А., Жилинская И.Н. Активация и дисфункция эндотелия кровеносных сосудов при инфекции, вызванной вирусами гриппа типа А (Alphainfluenzavirus influenzae) // Вопросы вирусологии. — 2024. — Т. 69, № 6. — С. 465–478. DOI: 10.36233/0507-4088-264
16. Filgueiras-Rama D., Vasilijevic J., Jalife J. et al. Human infuenza A virus causes myocardial and cardiac-specifc conduction system infections associated with early infammation and premature death // Cardiovasc Res. — 2021. — V. 117 (3). — P. 876–889. DOI: 10.1093/cvr/cvaa117
17. Chang T.Y., Chao T.F., Liu C.J. et al. The association between influenza infection, vaccination, and atrial fibrillation: A nationwide case-control study // Heart Rhythm. — 2016. — V. 13 (6). — P. 1189–1194. DOI: 10.1016/j.hrthm.2016.01.026
18. Ukimura A., Izumi T., Matsumori A. Clinical Research Committee on Myocarditis Associated with 2009 Influenza A (H1N1) Pandemic in Japan organized by Japanese Circulation Society. A national survey on myocarditis associated with the 2009 influenza A (H1N1) pandemic in Japan // Circ. J. — 2010. — V. 74 (10). — P. 2193–2199. DOI: 10.1253/circj.cj-10-0452
19. Ergle K., GoodenJ.Y., Ahmed M.M. High-Grade atrioventricular block associated with acute influenza // Tex. Heart Inst. J. — 2020. — V. 47 (3). — P. 220–223. DOI: 10.14503/THIJ-18-6658
20. Schrottmaier W.C., Schmuckenschlager A., Pirabe A. et al. Platelets in Viral Infections — Brave Soldiers or Trojan Horses // Front. Immunol. — 2022. — V. 13. 856713. DOI: 10.3389/fimmu.2022.856713
21. Koupenova M., Corkrey H.A., Vitseva O. et al. The Role of Platelets in Mediating a Response to Human Influenza Infection // Nat. Commun. — 2019. — V. 10 (1). — P. 1780. DOI: 10.1038/s41467-019-09607-x
22. Jansen A.J.G., Spaan T., Low H.Z. et al. Influenza-induced thrombocytopenia is dependent on the subtype and sialoglycan receptor and increases with virus pathogenicity // Blood Adv. — 2020. — V. 4 (13). — P. 2967–2978. DOI: 10.1182/bloodadvances.2020001640
23. Bahadoran A., Lee S.H., Wang S.M. et al. Immune Responses to Influenza Virus and Its Correlation to Age and Inherited Factors // Front. Microbiol. — 2016. — V. 7. — P. 1841. DOI: 10.3389/fmicb.2016.01841
24. Boilard E., Paré G., Rousseau M. et al. Influenza virus H1N1 activates platelets through FcγRIIA signaling and thrombin generation // Blood. — 2014. — V. 123 (18). — P. 2854–2863. DOI: 10.1182/blood-2013-07-515536
25. Stegemann-Koniszewski S., Behrens S., Boehme J.D. et al. Respiratory influenza a virus infection triggers local and systemic natural killer cell activation via toll-like receptor 7 // Front. Immunol. — 2018. — V. 9. — P. 245. DOI: 10.3389/fimmu.2018.00245
26. Blann A.D., Nadar S.K., Lip G.Y. The adhesion molecule P-selectin and cardiovascular disease // Eur. Hear. J. — 2003. — V. 24. — P. 2166–2179. DOI: 10.1016/j.ehj.2003.08.021
27. Zimmerman G.A. Two by two: The pairings of P-selectin and P-selectin glycoprotein ligand 1 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2001. — V. 98. — P. 10023–10024. DOI: 10.1073/pnas.191367898
28. Ivanov I.I., Apta B.H.R., Bonna A.M. et al. Platelet P-selectin triggers rapid surface exposure of tissue factor in monocytes // Sci. Rep. — 2019. — V. 9 (1). — P. 13397. DOI: 10.1038/s41598-019-49635-7
29. Gerrits A.J., Frelinger A.L. 3rd, Michelson A.D. Whole blood analysis of leukocyte-platelet aggregates // Curr. Protoc. Cytom. — 2016. — V. 78. — P. 6.15.1–6.15.10. DOI: 10.1002/cpcy.8
30. Ferroni P., Martini F., Riondino S. et al. Soluble P-selectin as a marker of in vivo platelet activation // Clin. Chim. Acta. — 2009. — V. 399 (1-2). — P. 88–91. DOI: 10.1016/j.cca.2008.09.018
31. Rolling C.C., Barrett T.J., Berger J.S. Platelet-monocyte aggregates: molecular mediators of thromboinflammation // Front. Cardiovasc. Med. — 2023. — V. 10. 960398. DOI: 10.3389/fcvm.2023.960398
32. Barnes B.J., Adrover J.M., Baxter-Stoltzfus A. et al. Targeting potential drivers of COVID-19: Neutrophil extracellular traps // J. Exp. Med. — 2020. — V. 217 (6). e20200652. DOI: 10.1084/jem.20200652
33. Middleton E.A., He X.-Y., Denorme F. et al. Neutrophil extracellular traps contribute to immunothrombosis in COVID-19 acute respiratory distress syndrome // Blood. — 2020. — V. 136 (10). — P. 1169–1179. DOI: 10.1182/blood.2020007008
34. Ishiguro T., Matsuo K., Fujii S. et al. Acute thrombotic vascular events complicating influenza-associated pneumonia // Respir. Med. Case Rep. — 2019. — V. 28. 100884. DOI: 10.1016/j.rmcr.2019.100884

REFERENCES

1. Lemaitre M., Carrat F. Comparative age distribution of influenza morbidity and mortality during seasonal influenza epidemics and the 2009 H1N1 pandemic. BMC Infectious Diseases, 2010, vol. 10, p. 162. DOI: 10.1016/j.jcrc.2011.05.016
2. GBD 2017 Influenza Collaborators. Mortality, morbidity, and hospitalisations due to influenza lower respiratory tract infections, 2017: an analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet Respir Med, 2019, vol. 7 (1), pp. 69–89. DOI: 10.1016/ S2213-2600(18)30496-X
3. Office WHOEMR. Global Influenza Strategy 2019–2030. Weekly Epidemiological Record, 2019.
4. Warren-Gash C., Blackburn R., Whitaker H. et al. Laboratory-confirmed respiratory infections as triggers for acute myocardial infarction and stroke: a self-controlled case series analysis of national linked datasets from Scotland. Eur. Respir. J, 2018, vol. 51 (3). 1701794. DOI: 10.1183/13993003.01794-2017
5. Ishmurzin G.P., Serebryakova O.A., Syuzev K.N. et al. Cardiovascular complications in respiratory viral infections. Sibirskiy zhurnal klinicheskoy i eksperimental’noy meditsiny, 2022, vol. 37, no. 4, pp. 31–37 (in Russ.). DOI: 10.29001/2073-8552-2022-37-4-31-37
6. Kwong J.C., Schwartz K.L., Campitelli M.A. et al. Acute Myocardial Infarction after Laboratory Confirmed Influenza Infection. N Engl. J. Med, 2018, vol. 378 (4), pp. 345–353. DOI: 10.1056/NEJMoa1702090
7. Chacko B., Peter J.V., Pichamuthu K. et al. Cardiac manifestations in patients with pandemic (H1N1) 2009 virus infection needing intensive care. J. Crit Care, 2012, vol. 27, p. 106. DOI: 10.1016/j.jcrc.2011.05.016
8. Rondina M.T., Brewster B., Grissom C.K., Zimmerman G.A. et al. In vivo platelet activation in critically ill patients with primary 2009 influenza A(H1N1). Chest, 2012, vol. 141, pp. 1490–1495. DOI: 10.1378/chest. 11-2860
9. Lisman T. Platelet–neutrophil interactions as drivers of inflammatory and thrombotic disease. Cell Tissue Res, 2018, vol. 371, pp. 567–576. DOI: 10.1007/s00441-017-2727-4
10. Michelson A.D., Barnard M.R., Krueger L.A. et al. Circulating monocyte-platelet aggregates are a more sensitive marker of in vivo platelet activation than platelet surface P-selectin: studies in baboons, human coronary intervention, and human acute myocardial infarction. Circulation, 2001, vol. 104, pp. 1533–1537. DOI: 10.1161/hc3801.095588
11. Yang D.H., Tan N., He P.C. et al. Increased platelet-leukocyte aggregates in patients with acute coronary syndrome. Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi, 2012, vol. 40 (6), pp. 482–486.
12. Pluta K., Porebska K., Urbanowicz T. et al. Platelet–Leucocyte Aggregates as Novel Biomarkers in Cardiovascular Diseases. Biology, 2022, vol. 11, pp. 224. DOI: 10.3390/biology11020224
13. Armstrong S.M., Darwish I., Lee W.L. Endothelial activation and dysfunction in the pathogenesis of influenza A virus infection. Virulence, 2013, vol. 4 (6), pp. 537–542. DOI: 10.4161/viru.25779
14. Short K.R., Kuiken T., Van Riel D. Role of endothelial cells in the pathogenesis of influenza in humans. J. Infect. Dis, 2019, vol. 220 (11), pp. 1859–1860. DOI: 10.1093/infdis/jiz349
15. Marchenko V.A., Zhilinskaya I.N. Activation and dysfunction of the endothelium of blood vessels in infection caused by influenza A viruses (Alphainfluenzavirus influenzae). Voprosy virusologii, 2024, vol. 69, no. 6, pp. 465–478 (in Russ.). DOI: 10.36233/0507-4088-264
16. Filgueiras-Rama D., Vasilijevic J., Jalife J. et al. Human infuenza A virus causes myocardial and cardiac-specifc conduction system infections associated with early infammation and premature death. Cardiovasc Res, 2021, vol. 117 (3), pp. 876–889. DOI: 10.1093/cvr/cvaa117
17. Chang T.Y., Chao T.F., Liu C.J. et al. The association between influenza infection, vaccination, and atrial fibrillation: A nationwide case-control study. Heart Rhythm, 2016, vol. 13 (6), pp. 1189–1194. DOI: 10.1016/j.hrthm.2016.01.026
18. Ukimura A., Izumi T., Matsumori A. Clinical Research Committee on Myocarditis Associated with 2009 Influenza A (H1N1) Pandemic in Japan organized by Japanese Circulation Society. A national survey on myocarditis associated with the 2009 influenza A (H1N1) pandemic in Japan. Circ. J, 2010, vol. 74 (10), pp. 2193–2199. DOI: 10.1253/circj.cj-10-0452
19. Ergle K., GoodenJ.Y., Ahmed M.M. High-Grade atrioventricular block associated with acute influenza. Tex. Heart Inst. J, 2020, vol. 47 (3), pp. 220–223. DOI: 10.14503/THIJ-18-6658
20. Schrottmaier W.C., Schmuckenschlager A., Pirabe A. et al. Platelets in Viral Infections — Brave Soldiers or Trojan Horses. Front. Immunol, 2022, vol. 13. 856713. DOI: 10.3389/fimmu.2022.856713
21. Koupenova M., Corkrey H.A., Vitseva O. et al. The Role of Platelets in Mediating a Response to Human Influenza Infection. Nat. Commun, 2019, vol. 10 (1), p. 1780. DOI: 10.1038/s41467-019-09607-x
22. Jansen A.J.G., Spaan T., Low H.Z. et al. Influenza-induced thrombocytopenia is dependent on the subtype and sialoglycan receptor and increases with virus pathogenicity. Blood Adv, 2020, vol. 4 (13), pp. 2967–2978. DOI: 10.1182/bloodadvances.2020001640
23. Bahadoran A., Lee S.H., Wang S.M. et al. Immune Responses to Influenza Virus and Its Correlation to Age and Inherited Factors. Front. Microbiol, 2016, vol. 7, p. 1841. DOI: 10.3389/fmicb.2016.01841
24. Boilard E., Paré G., Rousseau M. et al. Influenza virus H1N1 activates platelets through FcγRIIA signaling and thrombin generation. Blood, 2014, vol. 123 (18), pp. 2854–2863. DOI: 10.1182/blood-2013-07-515536
25. Stegemann-Koniszewski S., Behrens S., Boehme J.D. et al. Respiratory influenza a virus infection triggers local and systemic natural killer cell activation via toll-like receptor 7. Front. Immunol, 2018, vol. 9, p. 245. DOI: 10.3389/fimmu.2018.00245
26. Blann A.D., Nadar S.K., Lip G.Y. The adhesion molecule P-selectin and cardiovascular disease. Eur. Hear. J, 2003, vol. 24, pp. 2166–2179. DOI: 10.1016/j.ehj.2003.08.021
27. Zimmerman G.A. Two by two: The pairings of P-selectin and P-selectin glycoprotein ligand 1. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2001, vol. 98, pp. 10023–10024. DOI: 10.1073/pnas.191367898
28. Ivanov I.I., Apta B.H.R., Bonna A.M. et al. Platelet P-selectin triggers rapid surface exposure of tissue factor in monocytes. Sci. Rep, 2019, vol. 9 (1), p. 13397. DOI: 10.1038/s41598-019-49635-7
29. Gerrits A.J., Frelinger A.L. 3rd, Michelson A.D. Whole blood analysis of leukocyte-platelet aggregates. Curr. Protoc. Cytom, 2016, vol. 78, pp. 6.15.1–6.15.10. DOI: 10.1002/cpcy.8
30. Ferroni P., Martini F., Riondino S. et al. Soluble P-selectin as a marker of in vivo platelet activation. Clin. Chim. Acta, 2009, vol. 399 (1-2), pp. 88–91. DOI: 10.1016/j.cca.2008.09.018
31. Rolling C.C., Barrett T.J., Berger J.S. Platelet-monocyte aggregates: molecular mediators of thromboinflammation. Front. Cardiovasc. Med, 2023, vol. 10. 960398. DOI: 10.3389/fcvm.2023.960398
32. Barnes B.J., Adrover J.M., Baxter-Stoltzfus A. et al. Targeting potential drivers of COVID-19: Neutrophil extracellular traps. J. Exp. Med, 2020, vol. 217 (6). e20200652. DOI: 10.1084/jem.20200652
33. Middleton E.A., He X.-Y., Denorme F. et al. Neutrophil extracellular traps contribute to immunothrombosis in COVID-19 acute respiratory distress syndrome. Blood, 2020, vol. 136 (10), pp. 1169–1179. DOI: 10.1182/blood.2020007008
34. Ishiguro T., Matsuo K., Fujii S. et al. Acute thrombotic vascular events complicating influenza-associated pneumonia. Respir. Med. Case Rep, 2019, vol. 28. 100884. DOI: 10.1016/j.rmcr.2019.100884