УДК 591.147.7

Д.Д. МУХАМЕТОВА¹, Д.В. АСМАНОВА¹, А.Р. ЗАКИРОВА¹, А.М. ГАЛИЕВА¹, П.И. ЛЕВАНОВА², А.А. КИРШИН^{2, 3}, А.Х. ОДИНЦОВА²

¹Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Казань

²Республиканская клиническая больница МЗ РТ, г. Казань

³Казанский (Приволжский) федеральный университет, г. Казань

 Контактная информация:

Мухаметова Диляра Дамировна — к.м.н., ассистент кафедры госпитальной терапии

Адрес: г. Казань, ул. Бутлерова, 49, тел.: +7 (843) 237-32-61, е-mail: muhdilyara@gmail.com

В статье представлен клинический случай орфанного заболевания — болезнь Вильсона — Коновалова (БВК), генетически обусловленное нарушение обмена микроэлемента меди и избыточным накоплением его в тканях, преимущественным поражением печени и головного мозга, а также других органов. Отличительной особенностью БВК является выраженный полиморфизм клинических проявлений, что вызывает трудность в ранней диагностике, и при отсутствии своевременной медь элиминирующей терапии заболевание неуклонно прогрессирует с декомпенсацией цирроза печени. В таком случае единственный радикальный метод лечения —трансплантация печени, после проведения которой восстанавливается обмен меди в организме, поскольку донорский орган не содержит генетического дефекта.

Ключевые слова: болезнь Вильсона — Коновалова, обмен меди, цирроз печени, трансплантация печени.

D.D. MUKHAMETOVA¹, D.V. ASMANOVA¹, A.R. ZAKIROVA¹, A.M. GALIEVA¹, P.I. LEVANOVA², A.A. KIRSHIN^2, 3, A.KH. ODINTSOVA²

¹Kazan State Medical University, Kazan

²Republic Clinical Hospital, Kazan

³Kazan (Volga Region) Federal University, Kazan

Liver transplantation as a treatment option of Wilson’s disease: a case report

 Contact details:

Mukhametova D.D. — PhD (Medicine), Assistant Lecturer of the Department of Hospital Therapy

Address: 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012, tel.: +7 (843) 237-32-61, e-mail: muhdilyara@gmail.com

The article presents a clinical case of an orphan disease – Wilson’s disease, a genetically determined metabolic disorder of the microelement copper with its excessive accumulation in tissues and predominant damage to the liver and brain, as well as other organs. A distinctive feature of Wilson’s disease is the pronounced polymorphism of clinical manifestations, which causes difficulty in early diagnosis. In the absence of timely copper-eliminating therapy, the disease steadily progresses with decompensation of liver cirrhosis. In this case, the only radical treatment method is liver transplantation, after which copper metabolism in the body is restored, since the donor organ does not contain the genetic defect.

Key words: Wilson’s disease, copper metabolism, liver cirrhosis, liver transplantation.

Болезнь Вильсона — Коновалова (БВК, гепатоцеребральная дистрофия, гепатолентикулярная дегенерация) — орфанное, наследственное тяжелое прогрессирующее заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, в основе которого лежит нарушение экскреции меди из организма, приводящее к ее избыточному накоплению в тканях и сочетанному поражению паренхиматозных органов (прежде всего печени) и головного мозга (преимущественно подкорковых ядер) [1, 2].Заболеваемость в мире среди женщин и мужчин одинаковая и составляет в среднем 1 случай на 30 тыс. человек [3]. Случаи чаще регистрируются в странах, в которых распространено заключение близкородственных браков [4]. Дебют БВК приходится на детский и молодой возраст в диапазоне от 5 до 35 лет [5]. Как соматические, так и неврологические клинические проявления характеризуются выраженным полиморфизмом и при отсутствии своевременно начатой медь-элиминирующей терапии пациенты умирают от декомпенсации цирроза печени и (или) реже от прогрессирования симптомов поражения нервной системы [1].

Трансплантация печени является методом «отчаяния» для пациентов с циррозом печени различной этиологии, но при метаболических заболеваниях печени, в частности БВК, представляет собой единственный радикальный метод лечения, поскольку донорская печень не содержит метаболического дефекта, вызывающего заболевания, следовательно после пересадки печени механизм выведения меди восстанавливается и наблюдается регресс обратимых симптомов заболевания, в связи с чем актуально представление следующего клинического случая.

Пациент Х., 21 год, в апреле 2023 г. был госпитализирован в гастроэнтерологическое отделение ГАУЗ «Республиканской клинической больницы МЗ РТ» (РКБ) с жалобами на повышение температуры до 37,5 ℃, желтушность склер, увеличение объема живота, отеки нижних конечностей до средней трети бедер, раздражительность. Из анамнеза известно, что в 2007 г. на медицинском осмотре в детском саду педиатр обнаружила иктеричность склер и направила на обследование, где по результатам биохимического анализа крови было обнаружено повышение функциональных проб печени до 1,5 норм. Пациент был направлен в ГАУЗ «Детская республиканская клиническая больница МЗ РТ» (ДРКБ), где провели обширную диагностику, включая биопсию печени со следующим заключением: «Хронический гепатит с минимальной активностью, формирующийся фиброз печени (фиброз 2 стадии)», обнаружено отсутствие церулоплазмина в крови, привлечено участие смежных специалистов (врача-инфекциониста с исключением вирусных гепатитов, также были исключены гепатиты аутоиммунной, алкогольной и другой этиологии, врача-офтальмолога — патогномоничные кольца Кайзера — Флейшера обнаружены не были, рекомендована консультация врача-генетика) и впоследствии в 2009 г. выставлен диагноз «Болезнь Вильсона — Коновалова, печеночная форма», назначена медь-элиминирующая терапия препаратом D-пеницилламина в дозе 250 мг в сутки и дополнительно лечение адеметионином, урсодезоксихолевой кислотой, пиридоксином, рекомендовано периодическое амбулаторное наблюдение за течением заболевания и состоянием пациента на базе ДРКБ. В 2010 г. доза препарата была увеличена до 500 мг в сутки, в 2012 г. — до 1250 мг в сутки из-за недостаточности терапевтического эффекта и сохранения синдрома цитолиза до 2–3 норм. В ходе молекулярно-генетического исследования была выявлена мутация в гене АТР7В, что окончательно подтвердило диагноз.

С 2012 г. пациент отметил появление судорожного синдрома в виде небольших судорог отдельных групп мышц, особенно нижних конечностей, возникающих в покое и при интенсивной физической нагрузке. В связи с переходом пациента во взрослую сеть в период в сентябре 2021 г. пациент был госпитализирован в ГТОРКБ, заболевание продолжало прогрессировать и в патологический процесс была вовлечена центральная нервная система, по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) была обнаружена ретроцеребеллярная арахноидальная киста размером 13 * 9 мм, протяженностью 35 мм. Был выставлен диагноз «Болезнь Вильсона — Коновалова, смешанная форма, синдром мозжечковой недостаточности на фоне ретроцеребеллярной кисты». Пациент регулярно наблюдался у врача-гастроэнтеролога поликлиники РКБ. Печеночные пробы (до 2–3 норм) и уровень меди в сыворотке крови были неизменно повышены, ацерулоплазмин снижен при стабильном приеме D-пеницилламина в дозировке 1250 мг в сутки.

Несмотря на проводимое лечение и приверженность пациента к лечению, заболевание прогрессировало, на ЭГДС в ноябре 2022 г. были обнаружены умеренно расширенные варикозные вены желудка, при ультразвуковом исследовании определялось расширение селезеночной (до 8 мм) и портальной вены (до 14 мм), жесткость печени по эластометрии увеличилась до 8,9–9,5 кПа, что указывало на развитие цирроза печени. Доза D-пеницилламина была увеличена до 1500 мг в сутки. Текущая госпитализация в ГТОРКБ связана с декомпенсацией развившегося цирроза печени на фоне острого респираторного заболевания.

Из анамнеза жизни известно, что наследственность не отягощена, аллергических реакций нет. Наличие вредных привычек отрицает. Контакта с инфекционными больными не было.

По данным объективного осмотра: состояние средней степени тяжести. Сознание ясное, в контакт вступает легко. В пространстве и времени ориентирован. Масса тела (сухой вес тела без асцитической жидкости составляет 76 кг) 84 кг, рост 180 см, индекс массы тела 25,9 кг/м² (избыточная масса тела на фоне асцита). Температура тела 37,9 ℃. Наблюдалась иктеричность склер, на коже голеней сосудистые звездочки. Пастозность подкожной-жировой клетчатки бедер, голеней, стоп. Живот увеличен за счет асцита. При поверхностной пальпации выявлена умеренная болезненность в области правого подреберья. Печень увеличена на 3 см, размеры печени по Курлову 12 * 11 * 10 см. Селезенка увеличена на 1 см.

По данным лабораторных исследований выявлена анемия легкой степени тяжести, лейкопения, тяжелая тромбоцитопения, увеличение СОЭ; повышение печеночных аминотрансфераз до 5 норм, общего билирубина за счет обеих фракций, синдром холестаза, гипоальбуминемия, увеличение С-реактивного белка, прокальцитонина, увеличение протромбинового времени и МНО. Выявлена гипераммониемия (186 мкмоль/л). Обнаружен РНК Influenza virus B (вирус гриппа B) методом ПЦР.

По данным инструментальных исследований выявлены фиброзные изменения обоих легких, двусторонний гидроторакс, диффузные изменения паренхимы печени, гепатоспленомегалия и выраженный асцит (рис. 1).

Рисунок 1. КТ органов брюшной полости наблюдавшегося пациента. Гепатомегалия. Спленомегалия. Признаки цирроза печени. Асцит

Figure 1. CT scan of the patient’s abdomen. Hepatomegaly. Splenomegaly. Signs of liver cirrhosis. Ascites

Окончательный диагноз: «Декомпенсация цирроза печени в исходе болезни Вильсона — Коновалова, генетически подтвержденная (мутация гена АТР7В), смешанная форма. F3-стадия по шкале METAVIR от 28.12.2022. Класс C по Child-Pugh (10 баллов). MELD 23 балла. Синдром мозжечковой недостаточности на фоне ретроцеребеллярной кисты. Печеночно-клеточная недостаточность. Портальная гипертензия. Варикозное расширение вен желудка 1 степени. Двусторонний гидроторакс. Асцит. Гепатоспленомегалия. Гиперспленизм. Печеночная энцефалопатия. Вирус гриппа В. Острый ринофарингит средней степени тяжести».

Для разрешения острого респираторного заболевания была проведена противовирусная терапия осельтамивиром и антибиотикотерапия цефтриаксоном. Для лечения основного заболевания пациент принимал следующие препараты: D-пеницилламин 1500 мг/сут, пиридоксин, урсодезоксихолевую кислоту, лактулозу, спиронолактон и торасемид, L-орнитин L-аспартат. В связи с декомпенсацией цирроза печени было принято решение о включении пациента в лист ожидания трансплантации печени, а в текущее время —выписка пациента с рекомендациями до появления донорского органа.

13 мая 2023 г. была успешно выполнена пересадка печени. В раннем послеоперационном периоде без осложнений. Для профилактики острого отторжения трансплантата проводилась иммуносупрессивная терапия (базиликсимаб 20 мг внутривенно капельно 1 раз в сутки, такролимус 7 мг внутрь 1 раз в сутки, микофеноловая кислота 360 мг внутрь 2 раза в сутки, преднизолон 120 мг внутривенно капельно 1 раз в сутки 2 дня, 20 мг внутрь с17.05.2023), антибиотикотерапия (комбинированный препарат ампициллина и сульбактама). Прием иммуносупрессоров показан неопределенно долго. После проведенного оперативного вмешательства пациент отметил значительное улучшение самочувствия, перестали беспокоить судороги, сонливость, стал более активным и эмоциональным, нормализовалось пищеварение и диурез, сошла отечность, а также наблюдалась положительная динамика биохимических показателей, в том числе нормализация уровня церулоплазмина 335 мг/л.

В июне 2023 г. пациент отметил ухудшение состояния, в связи с чем 22.06.2023 с подозрением на отторжение трансплантата был госпитализирован в хирургическое отделение № 2 РКБ с жалобами на общую слабость и умеренный кожный зуд ладоней на протяжении 3 дней. Входе обследования была обнаружена цитомегаловирусная инфекция. После проведения противовирусной терапии ганцикловиром пациент выписан с улучшением.

В настоящее время чувствует себя удовлетворительно, жалоб не предъявляет. Индикатором работы пересаженного органа является динамика аммония в сыворотке крови: до трансплантации печени — 186 мкмоль/л, через 1 месяц после трансплантации — 36 мкмоль/л, через 5 месяцев — 38 мкмоль/л, что свидетельствует об успехе операции. Однако по результатам МРТ сохраняется ретроцеребеллярная арахноидальная киста (рис. 2).

Рисунок 2. МРТ головного мозга наблюдавшегося пациента. Очаговой патологии вещества головного мозга не выявлено. Ретроцеребеллярная арахноидальная киста

Figure 2. MRI of patient’s brain. No focal pathology of the brain substance was identified. Retrocerebellar arachnoid cyst

Обсуждение

Приведенное клиническое наблюдение представляет собой типичную картину БВК. Заболевание дебютировало в молодом возрасте (в возрасте 6 лет) и манифестировало поражением печени с последующим вовлечением центральной нервной системы. По литературным данным, симптомы БВК могут появляться в любом возрасте (от 9 месяцев до 80 лет и позднее), самому старшему пациенту был поставлен диагноз в 84 года [6], хотя в большинстве случаев заболевание проявляется в возрасте от 5 до 35 лет [5]. Наиболее типичное начало болезни — в 11–25 лет, однако заболевание может оставаться замаскированным и после четвертого десятилетия в 3–8% [7].

Наиболее частые манифестации БВК представлены патологией печени и головного мозга — в 40% случаев, психическими расстройствами — в 20%. Клиническая манифестация заболевания зависит от возраста: у детей и подростков заболевание дебютирует гепатологическими проявлениями, у пациентов в старшем возрасте (обычно у 2/3) — неврологическими симптомами, гепатологические проявления составляют 17% [8].

Патогномоничным симптомом заболевания являются желто-коричневые кольца на периферии радужной оболочки глаза (Кайзера — Флейшера), которые наблюдаются у 95% пациентов с церебральной и 50% пациентов с абдоминальной формой БВК, однако в нашем случае у пациента со смешанной формой заболевания кольца Кайзера — Флейшера обнаружены не были [9]. Также с подросткового возраста пациент отмечал наличие невыраженных судорог, возникающих в покое и не связанных с физической нагрузкой, что является редким проявлением у больных БВК и описано в 4,2% всех случаев [10].

Психические нарушения развиваются примерно у одной трети больных БВК и у всех больных с характерной неврологической симптоматикой. Наблюдается обширный спектр симптомов, в том числе постепенное изменение поведения, лабильность настроения, включая сниженное настроение и безразличие к происходящему, что было характерно для пациента [11]. После трансплантации пациент отметил регресс данных симптомов.

Несмотря на проводимую патогенетическую терапию заболевание прогрессировало — развитие цирроза печени произошло за относительно небольшой временной промежуток. Считается, что дебют в молодом возрасте, без адекватного лечения характеризуется быстрым развитием необратимых изменений, приводя к гибели пациента [12].

Отдаленный прогноз после пересадки печени благоприятный, выживаемость пациентов с декомпенсированным циррозом в течение года составляет 80–90%, через 5 лет — 83,7%, через 10 лет — 79,9%. Улучшение неврологической симптоматики после ТП описано в 56–77% случаев, возможна полная регрессия симптомов. Однако, если неврологическая симптоматика персистирует более 2 лет на фоне лечения, улучшение результатов после ТП или продолжения хелаторной терапии маловероятно [13].

Мухаметова Д.Д.

https://orcid.org/0000-0003-2102-0142

Асманова Д.В.

https://orcid.org/0009-0003-6404-8484

Закирова А.Р.

https://orcid.org/0009-0000-3427-7989

Галиева А.М.

https://orcid.org/0000-0002-8026-6698

Леванова П.И.

https://orcid.org/0009-0007-1006-8649

Киршин А.А.

https://orcid.org/0000-0002-3322-4284

Одинцова А.Х.

https://orcid.org/0000-0002-7148-8862

Литература

1. Постригань А.Е., Жалсанова И.Ж., Фонова Е.А. и др. Гены-модификаторы как причина клинического полиморфизма болезни Вильсона — Коновалова // Генетика. — 2021. — T. 57, № 5. — 516–527. DOI: 10.31857/S001667582105009X
2. Подымова С.Д., Винницкая Е.В. Печень и гепатоцеребральная дистрофия // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — — № 163. — С. 116–124. DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-163-3-116-124
3. Nagral A., Sarma M.S., Matthai J. et all. Wilson’s disease: clinical practice guidelines ofthe Indian National Association for study of the liver, the Indian Society of pediatric gastroenterology, hepatology and nutrition, and the movement disorders society of India // J. Clin. Exp. Hepatol. — — Vol. 9 (1). — P. 74–98. DOI: 10.1016/j.jceh.2018.08.009
4. Козлова Н.М., Гвак К.В., Гаджибалаева Л.Ш. Болезнь Вильсона — Коновалова // Сибирский медицинский журнал. — — № 5. — С. 125–129.
5. Hermann W. Classification and differential diagnosis of Wilson’s disease // Ann. Transl. Med. — — Vol. 7 (2). — P. S63. DOI: 10.21037/atm.2019.02.07
6. Czlonkowska A., Rodo M., Gromadzka G. Late onset Wilson’s disease: Therapeutic implications // Mov. Disord. — — Vol. 23 (6). — P. 897–899. DOI: 10.1002/mds.21985
7. Bandmann O., Wes sK.H., Kaler S.G. Wilson’s disease and other neurological copper disorders // Review Lancet Neurology. — 2015. — Vol. 14. — P. 103–113. DOI: 1016/S1474-4422(14)70190-5
8. Клочева Е.Г., Голдобин В.В., Александров М.В. и др. Поздний дебют болезни Вильсона — Коновалова (клиническийслучай) // Медицинский алфавит. — — № 32. — С. 2. DOI: 10.33667/2078-5631-2022-32-47-52
9. Дмитриева Е.С., Чжу М.Б. Диагностика болезни Вильсона — Коновалова // Вселенная мозга. — — № 4 (7). — С. 28–31. УДК: 616-007.17:616.831-071
10. Machado A., Chien H.F., Deguti M.M. et al. Neurological manifestations in Wilson’sdisease: Report of 119 cases // Mov. Disord. — 2006. — Vol. 21. — P. 2192–2196. DOI: 10.1002/mds.21170
11. Saroli Palumbo C., Schilsky M.L. Clinical practice guidelines in Wilson disease // Ann. Transl. Med. — — Vol. 7 (2). — P. 1–5. DOI: 10.21037/atm.2018.12.53
12. Строкова О.А., Герасименко И.В., Зверева С.И. и др. Болезнь Вильсона — Коновалова: эпидемиология, диагностика, лечение // Дневник Казанской медицинской школы. — 2021. — № 3 (33). — С. 15–20.
13. Суркова А.Н., Потапова А.С., Фисенко А.П. и др. Болезнь Вильсона у детей// М.: НМИЦБ79 здоровья детей. — — 84 с.

REFERENCES

1. Postrigan’ A.E., Zhalsanova I.Zh., Fonova E.A. et al. Modifier genes as a cause of clinical polymorphism of Wilson-Konovalov disease. Genetika, 2021, vol. 57, no. 5, pp. 516–527 (in Russ.). DOI: 10.31857/S001667582105009X
2. Podymova S.D., Vinnitskaya E.V. Liver and hepatocerebral dystrophy. Eksperimental’naya i klinicheskaya gastroenterologiya, 2019, no. 163, pp. 116–124 (in Russ.). DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-163-3-116-124
3. Nagral A., Sarma M.S., Matthai J. et all. Wilson’s disease: clinical practice guidelines ofthe Indian National Association for study of the liver, the Indian Society of pediatric gastroenterology, hepatology and nutrition, and the movement disorders society of India. J. Clin. Exp. Hepatol, 2019, vol. 9 (1), pp. 74–98. DOI: 10.1016/j.jceh.2018.08.009
4. Kozlova N.M., Gvak K.V., Gadzhibalaeva L.Sh. Wilson-Konovalov disease. Sibirskiy meditsinskiy zhurnal, 2011, no. 5, pp. 125–129 (in Russ.).
5. Hermann W. Classification and differential diagnosis of Wilson’s disease. Ann. Transl. Med, 2019, vol. 7 (2),p. S63. DOI: 10.21037/atm.2019.02.07
6. Czlonkowska A., Rodo M., Gromadzka G. Late onset Wilson’s disease: Therapeutic implications. Mov. Disord, 2008, vol. 23 (6), pp. 897–899. DOI: 10.1002/mds.21985
7. Bandmann O., Wes sK.H., Kaler S.G. Wilson’s disease and other neurological copper disorders. Review Lancet Neurology, 2015, vol. 14, pp. 103–113. DOI: 10.1016/S1474-4422(14)70190-5
8. Klocheva E.G., Goldobin V.V., Aleksandrov M.V. et al. Late onset of Wilson-Konovalov disease (clinical case). Meditsinskiy alfavit, 2022, no. 32, p. 2 (in Russ.). DOI: 10.33667/2078-5631-2022-32-47-52
9. Dmitrieva E.S., Chzhu M.B. Diagnostics of Wilson-Konovalov disease. Vselennaya mozga, 2020, no. 4 (7), pp. 28–31. UDK: 616-007.17:616.831-071
10. Machado A., Chien H.F., Deguti M.M. et al. Neurological manifestations in Wilson’sdisease: Report of 119 cases. Mov. Disord, 2006, vol. 21, pp. 2192–2196. DOI: 10.1002/mds.21170
11. Saroli Palumbo C., Schilsky M.L. Clinical practice guidelines in Wilson disease. Ann. Transl. Med, 2019, vol. 7 (2), pp. 1–5. DOI: 10.21037/atm.2018.12.53
12. Strokova O.A., Gerasimenko I.V., Zvereva S.I. et al. Wilson-Konovalov disease: epidemiology, diagnostics, treatment. Dnevnik Kazanskoy meditsinskoy shkoly, 2021, no. 3 (33), pp. 15–20 (in Russ.).
13. Surkova A.N., Potapova A.S., Fisenko A.P. et al. Bolezn’ Vil’sona u detey [Wilson’s disease in children]. Moscow: NMITsB79 zdorov’ya detey, 2019. 84 p.