УДК 616.155.392

У.А. ЯКУБОВА^1, 2, Н.В. БУЧНЕВА¹, Д.М. МИРМАНОВА¹

 ¹Оренбургский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Оренбург

²Оренбургская областная клиническая больница им. В.И. Войнова, г. Оренбург

 Контактная информация:

Якубова Ульяна Андреевна — к.м.н., ассистент кафедры факультетской терапии и эндокринологии, врач-гематолог

Адрес: 460014, г. Оренбург, ул. Советская, 6, тел.: +7-919-864-92-69, e-mail: yakubova.uliana@yandex.ru

В настоящее время в терапии хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ) ведущее место занимает таргетная терапия, направленная непосредственно на причину заболевания — тирозинкиназную активность продукта химерного гена BCR::ABL1. При этом практически все ингибиторы тирозинкиназ (ИТК) относятся к мультитаргетным, что обусловливает не только эффективность, но и профиль их безопасности. В статье представлен клинический случай пациента с 24-летним анамнезом ХМЛ с целью демонстрации сложности выбора оптимальной терапевтической стратегии у пациента при развитии рефрактерности к иматинибу, непереносимости дазатиниба (рецидивирующий плевральный выпот) и бозутиниба (гепатотоксичность), наличии противопоказаний к нилотинибу в связи с тяжелой сердечно-сосудистой патологией (инфаркт миокарда, аортокоронарное шунтирование, артериальная гипертония, ожирение). Попытка отмены ИТК привела к молекулярному рецидиву, а высокая коморбидность и отсутствие сиблингов исключают возможность алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Особенностью случая является последовательный и клинически обоснованный подход к выбору ИТК на всех этапах, соответствующий принципам персонализированной медицины и международным подходам.

Ключевые слова: хронический миелоидный лейкоз, ингибиторы тирозинкиназ, иматиниб, нилотиниб, дазатиниб, бозутиниб, асциминиб

 

 U.A. YAKUBOVA^1, 2, N.V. BUCHNEVA¹, D.M. MIRMANOVA¹

 ¹Orenburg State Medical University, Orenburg

²Orenburg Regional Clinical Hospital named after V.I. Voynov, Orenburg

Therapeutic dilemma in chronic myeloid leukemia: a clinical case with refractory and intolerant tyrosine kinase inhibitors

Contact details:

Yakubova U.A. — PhD (Medicine), Assistant Lecturer of the Department of Faculty Therapy and Endocrinology, hematologist

Address: 6 Sovetskaya St., 460014 Orenburg, Russian Federation, tel.: +7-919-864-92-69, e-mail: yakubova.uliana@yandex.ru

Currently, the leading treatment for chronic myeloid leukemia (CML) is targeted therapy, which directly targets the underlying cause of the disease — the tyrosine kinase activity of the BCR::ABL1 chimeric gene product. This said, virtually all tyrosine kinase inhibitors (TKIs) are multitargeted, which determines not only their effectiveness but also their safety profile. The article presents a clinical case of a patient with a 24-year history of CML. This case demonstrates the complexity of choosing the optimal therapeutic strategy in a patient with imatinib refractoriness, intolerance to dasatinib (recurrent pleural effusion) and bosutinib (hepatotoxicity), and contraindications to nilotinib due to severe cardiovascular disease (myocardial infarction, coronary artery bypass grafting, hypertension, obesity). An attempt to discontinue TKIs resulted in a molecular relapse, while high comorbidity and the absence of siblings precluded the allohematopoietic stem cell transplantation. A distinctive feature of this case is the consistent and clinically justified approach to TKI selection at all stages, following the principles of personalized medicine and international approaches.

Key words: chronic myeloid leukemia, tyrosine kinase inhibitors, imatinib, nilotinib, dasatinib, bosutinib, asciminib

 

 Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) — клональное миелопролиферативное новообразование, обусловленное хромосомной транслокацией t(9;22)(q34;q11), известной как филадельфийская (Ph) хромосома, которая кодирует белок BCR::ABL1 с аномальной тирозинкиназной активностью [1, 2]. Появление таргетной терапии с использованием ингибиторов тирозинкиназ (ИТК) произвело революцию в лечении пациентов с ХМЛ и способствовало увеличению продолжительности жизни данных пациентов до среднепопуляционной [3, 4]. В настоящее время широко используются в клинической практике ИТК первого поколения (иматиниб) и второго поколения (дазатиниб, бозутиниб, нилотиниб). Применение ИТК третьего поколения (асциминиб, понатиниб) и новых экспериментальных молекул (олверембатиниб, ELVN-001, TGRX-678, TERN-701) существенно ограничено и возможно лишь по строгим показаниям или в рамках клинических исследований [5].

При этом практически все ИТК относятся к мультитаргетным, что обусловливает не только их эффективность, но и профиль безопасности. Так, иматиниб кроме BCR::ABL1 способен ингибировать с-KIT и PDGFR-киназную активность, вызывая развитие таких нежелательных явлений (НЯ), как периорбитальные и периферические отеки, боли в костях и мышцах [6]. Нилотиниб посредством ингибирования PDGFR, DDR и SRC-киназы ассоциирован с высоким риском артериальных тромбозов, включая инфаркт миокарда и окклюзионную болезнь периферических артерий. Кроме того, прием нилотиниба вызывает гиперхолестеринемию и гипергликемию [7, 8], являющихся классическими факторами риска (ФР) системного атеросклероза. НЯ дазатиниба, включая миелосупрессию, полисерозит и легочную гипертензию, также подробно описаны в литературе [1, 9, 10].

Наиболее частым НЯ является плевральный выпот, который развивается у 20–38% пациентов, получающих дазатиниб длительно [10]. Причиной предположительно является нарушение регуляции сосудистой проницаемости и лимфооттока в результате ингибирования тирозинкиназ семейства SRC и PDGFR [1, 9]. По результатам исследований бозутиниб чаще всего связан с желудочно-кишечными расстройствами (диарея и/или тошнота в 68–84% случаев) и гепатотоксичностью (повышение печеночных трансаминаз любой степени в 56–63% случаев) [11–13] вследствие прямого токсического действия на энтероциты и гепатоциты [14], что ограничивает его использование у пациентов с заболеваниями органов желудочно-кишечного тракта. Таким образом, стратегия выбора ИТК при ХМЛ выходит за рамки оценки только противоопухолевой эффективности. Ключевым фактором, определяющим успех долгосрочной терапии, становится сопоставление профиля НЯ конкретного препарата с индивидуальным коморбидным фоном пациента.

Клинический случай

Пациент П., 1962 г. р., под наблюдением гематолога ГАУЗ «ООКБ им. В.И. Войнова» с мая 2002 г. с диагнозом «Хронический миелолейкоз от 05.2002 г., Ph-позитивный, хроническая фаза, низкая группа риска по Sokal — 0,6 баллов». В дебюте: лейкоцитоз 130 тыс./мкл, миелоидный сдвиг до промиелоцитов, пограничная спленомегалия 135 × 65 мм, в миелограмме расширение гранулоцитарного ростка до 88% (бласты — 1%, промиелоциты — 2%), по результатам цитогенетического исследование костного мозга в 100% клеток обнаружена Ph-хромосома.

С мая 2002 г. инициирована терапия гидроксикарбамидом (единственное доступное лекарственное средство на тот период времени) с достижением полного гематологического ответа (ПГО).

С января 2007 г. осуществлен перевод на терапию ИТК 1-й линии: иматиниб 400 мг/сут. Ввиду отсутствия оптимального молекулярного и цитогенетического ответа дозировка иматиниба была увеличена до 600 мг/сут с достижением большого молекулярного ответа (БМО) через 6 месяцев терапии. Несмотря на проводимую терапию, в сентябре 2011 г. констатирована потеря БМО, рост уровня химерного белка BCR::ABL1 до 33% при сохраненном комплаенсе пациента и отсутствии мутаций гена BCR::ABL1. Учитывая, что у пациента имели место сердечно-сосудистые ФР: ожирение (ИМТ 30,5), гиподинамия (по профессии водитель), курение (23,5 пачка/лет), дислипидемия (общий холестерин 6,3 ммоль/л), гиперурикемия (мочевая кислота 486 мкмоль/л) и артериальная гипертония (АГ) 2 степени, в качестве 2-й линии терапии был выбран дазатиниб 100 мг/сут с октября 2011 г. с достижением полного цитоненетического ответа (ПЦО) и глубокого молекулярного ответа (ГМО) к маю 2013 г.

В 2014 г. у пациента развился крупноочаговый инфаркт миокарда 1-го типа передней, перегородочной, верхушечной и боковой стенки левого желудочка (ЛЖ), выполнено стентирование. В 2019 г. в связи с прогрессирующей стенокардией и распространенным атеросклерозом коронарных артерий выполнена операция аортокоронарного шунтирования. В марте 2020 г. пациент перенес инфекцию COVID-19, осложненную двусторонней пневмонией, с объемом поражения легких до 40%, по данным компьютерной томографии (КТ), которая разрешилась к апрелю 2020 г. В июне 2020 г. развился двусторонний выпотной плеврит, при этом констатирована предстадия хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (ФВ), что позволило расценить плеврит как негематологическую токсичность 3-й степени на прием дазатиниба 100 мг/сут На короткий период времени дазатиниб отменялся, проводилась терапия глюкокортикостероидами (ГКС) и диуретиками. Выпотной плеврит был купирован, по гематологическому статусу сохранялся ГМО — BCR::ABL1 0,000% от 07.2020 г. Терапия дазатинибом была возобновлена в уменьшенной дозировке 50 мг/сут.

В период времени с 2022 по 2024 гг. у пациента рецидивировал выпотной плеврит на минимальной дозе дазатиниба 50 мг/сут и постоянном приеме спиронолактона 50 мг и торасемида 10 мг/сут, при сохранной ФВ 54% и средней толерантности физической нагрузке 6,7 МЕ. По кардиологическому статусу пациент получал статин, ингибитор АПФ, бета-блокатор, двойную дезагрегантную терапию. В мае 2024 г. прогрессирующее нарастание выпотного плеврита, по данным КТ органов грудной клетки признаки двустороннего гидроторакса справа толщиной до 74 мм, слева до 59 мм. На ЭКГ нарушение процессов реполяризации, вплоть до признаков ишемии и нагрузки на правый желудочек. По данным ЭхоКГ признаки гипертрофии ЛЖ, атеросклероза аорты, умеренное снижение ФВ до 48% при отсутствии легочной гипертензии, незначительный выпот в перикард. У пациента сохранялся ПГО, ГМО — BCR::ABL1 0,000% от 06.2024 г., биохимический анализ крови без существенных отклонений.

Таким образом, учитывая рефрактерность к иматинибу, развитие НЯ на дазатиниб, противопоказания к назначению нилотиниба ввиду сердечно-сосудистой патологии и сохранение ГМО в течение последних 11 лет, было принято решение о длительной отмене ИТК с контролем уровня BCR::ABL1 ежемесячно.

В январе 2025 г. (через 7 месяцев после отмены дазатиниба) впервые зафиксирован рост химерного гена BCR::ABL1 до 0,012% с дальнейшей отрицательной динамикой в феврале 2025 г. BCR::ABL1 0,159%, что было расценено как молекулярный рецидив и потребность в терапии 3-й линии. Учитывая нормальные функциональные показатели печени и поджелудочной железы (АЛАТ 11,4 Ме/л, АСАТ 14,5 Ме/л, ЩФ 66,7 Ме/л, ГГТП 19,5 МЕ/л, общий билирубин 10,4 мкмоль/л, альфа-амилаза 96,9 Ме/л), принято решение о назначении бозутиниба с февраля 2025 г. На фоне терапии бозутинибом 500 мг/сут у пациента развилась диарея, которая купировалась самостоятельно на 4-й день терапии. В биохимическом анализе крови от марта 2025 г.: АСАТ 216,1 МЕ/л, АЛАТ 190 МЕ/л, ЩФ 260,5 МЕ/л, общий билирубин 31,3 мкмоль/л, альфа-амилаза 190,6 МЕ/л. Диагностирована гастроэнтерологическая токсичность 2 степени на бозутиниб: токсический гепатит высокой степени активности с синдромом холестаза и повышением альфа-амилазы, что потребовало снижение дозировки бозутиниба до 250 мг/сут, назначения гепатопротекторов (адеметионин, урсодезоксихолевая кислота) и последующего активного мониторинга.

Таким образом, у пациента с 24-летним анамнезом ХМЛ констатирована рефрактерность к ИТК первого поколения (иматиниб), противопоказания к назначению ИТК второго поколения (нилотиниб), непереносимость ИТК второго поколения (дазатиниб, бозутиниб), опция отмены ИТК оказалась неэффективной, при этом пациент не является кандидатом на алло-трансплантацию ГСК ввиду высокой коморбидности и отсутствия сиблингов.

Обсуждение

Представленный клинический случай демонстрирует сложность выбора оптимальной стратегии терапии ХМЛ, в то же время служит примером последовательного и клинически обоснованного подхода к назначению ИТК на протяжении всего 24-летнего периода лечения ХМЛ. Данные литературы, в частности исследование Jabbour E.J. et al. с анализом реальной клинической практики в США, свидетельствуют о том, что в 57% случаев врачи не учитывают сопутствующие заболевания при выборе ИТК при терапии ХМЛ [15]. В отличие от этой тенденции, в данном клиническом случае выбор ИТК на каждом этапе был строго детерминирован эффективностью терапии и учетом профиля безопасности для пациента.

В 2007 г. при недостижении оптимального молекулярного ответа дозировка иматиниба была увеличена до 600 мг/сут с достижением БМО через 6 месяцев терапии, что можно расценить как успех лечения.

В 2011 г. при потере БМО и констатации резистентности к иматинибу в первую очередь была проведена оценка комплаенса пациента и мутационного статуса гена BCR::ABL1, что позволило рассматривать все доступные на тот момент препараты ИТК второго поколения (дазатиниб, нилотиниб) как потенциально эффективные. Следующим этапом был проведен мониторинг сердечно-сосудистых ФР (ожирение, курение, АГ, дислипидемия), что привело к решению об исключения нилотиниба из терапевтических опций. Согласно литературным данным, использование нилотиниба не рекомендуется для пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском [8]. Исследования демонстрируют, что нилотиниб ассоциирован с более высокой частотой развития кардиологической токсичности, поражения периферических, коронарных и церебральных артерий, удлинения интервала QT и неблагоприятных метаболических изменений по сравнению с дазатинибом [1, 7, 16], а также он ассоциирован с худшим контролем артериального давления по данным суточного мониторирования [17]. Таким образом, выбор дазатиниба у пациента с множественными сердечно-сосудистыми ФР был клинически обоснованным и соответствовал принципам персонализированной медицины.

При развитии рецидивирующего плеврального выпота на фоне терапии дазатинибом в июне 2020 г. препарат был временно отменен, проводилась терапия диуретиками и коротким курсом ГКС, что привело к купированию выпота. Данная тактика полностью согласуется с международными клиническими подходами, описанными в литературе [9, 10]. Учитывая дозозависимый характер плеврального выпота как НЯ дазатиниба [9, 10], в дальнейшем была предпринята попытка возобновления терапии в сниженной дозировке 50 мг/сутки. Однако, несмотря на редукцию дозы, в период с 2022 по 2024 гг. плеврит приобрел стойкий рецидивирующий характер, а при прогрессировании в 2024 г. сопровождался также появлением выпота в перикард.

Хроническая фаза в дебюте заболевания и сохранение стабильного ГМО на протяжении 11 лет послужили основанием для принятия решения о полной отмене ИТК с последующим активным мониторингом уровня BCR::ABL1, несмотря на неполное соответствие критериям отмены согласно Национальным клинически рекомендациям по диагностике и лечению ХМЛ от 2024 г., раздел 6.

При констатации молекулярного рецидива перед назначением 3-й линии терапии ИТК (бозутиниб) были учтены исходно нормальные показатели функции печени и поджелудочной железы, однако, к сожалению, развилась характерная для данного препарата гепатотоксичность. Согласно литературным данным, повышение уровня трансаминаз на фоне терапии бозутинибом встречается часто (в 56–63% случаев) [11, 13], однако в подавляющем большинстве случаев носит транзиторный характер и редко (до 2%) приводит к отмене препарата [12]. Таким образом, несмотря на развитие гепатотоксичности 2 степени у данного пациента, сохраняются перспективы для дальнейшей терапии бозутинибом в сниженной дозировке, учитывая вероятный транзиторный характер данного НЯ и отсутствие доступных альтернативных терапевтических опций на настоящий момент.

Выводы

Представленный клинический случай иллюстрирует крайне сложную терапевтическую дилемму при ХМЛ: исчерпание стандартных линий ИТК (рефрактерность к первому поколению, непереносимость второго поколения) в сочетании с тяжелой сердечно-сосудистой патологией, что исключает использование нилотиниба и ограничивает возможности алло-трансплантации ГСК. При сохраняющейся гепатотоксичности пациент будет нуждаться в поиске альтернативных подходов, таких как назначение ИТК третьего поколения с иным профилем безопасности (асциминиб) или включение в клинические исследования.

Якубова У.А.

https://orcid.org/0000-0002-1032-0361

Бучнева Н.В.

https://orcid.org/0000-0002-4431-9641

Мирманова Д.М.

https://orcid.org/0009-0005-5544-3057

Литература

1. Nunes R.A.B., Neves P.D.M.M., da Costa L.M.A. et al. Five-year cardiovascular outcomes in patients with chronic myeloid leukemia treated with imatinib, dasatinib, or nilotinib: A cohort study using data from a large multinational collaborative network // Front. Med. — 2023. — P. 4–6. DOI: 10.3389/fcvm.2023.888366
2. Sun J., Hu R., Han M. et al. Mechanisms underlying therapeutic resistance of tyrosine kinase inhibitors in chronic myeloid leukemia // Int. J. Biol. Sci. — 2024. — V. 20 (1). — P. 175–181. DOI: 10.7150/ijbs.86305
3. Singh A.P., Umbarkar P., Tousif S. et al. Cardiotoxicity of the BCR-ABL1 tyrosine kinase inhibitors: Emphasis on ponatinib // Int. J. Cardiol. — 2020. — P. 214–221. DOI: 10.1016/j.ijcard.2020.05.077
4. Iurlo A., Cattaneo D., Bucelli C. et al. Cardiovascular adverse events of tyrosine kinase inhibitors in chronic myeloid leukemia: clinical relevance, impact on outcome, preventive measures and treatment strategies // Curr. Options Oncol. — 2023. — P. 1720–1738. DOI: 10.1007/s11864-023-01149-1
5. Kantarjian H., Breccia M., Haddad F.G. et al. Management of chronic myeloid leukemia in 2025 // Cancer. — 2025. — V. 131 (14). — P. 2. DOI: 10.1002/cncr.35953
6. Hochhaus A., Larson R.A., Guilhot F. et al. Long-term outcomes of imatinib treatment for chronic myeloid leukemia // N Engl. J. Med. — 2017. — V. 376. — P. 917–927. DOI: 10.1056/NEJMoa1609324
7. Travers R., Stepanian A., Redford S. et al. Distinct endothelial cell toxicities of Abl tyrosine kinase inhibitors lead to arterial thrombosis // Blood Vessel. Hemost. — 2025. — V. 3 (1). — P. 100127. DOI: 10.1016/j.bvth.2025.100127
8. Wang Z., Jiang L., Yan H. et al. Adverse events associated with nilotinib in chronic myeloid leukemia: mechanisms and management strategies // Exp. Clin. Pharmacol. — 2021. — P. 445–456. DOI: 10.1080/17512433.2021.1894129
9. Brixey A.G., Light R.W. Pleural effusions due to dasatinib // Curr. Pulm. Med. — 2010. — V. 16 (4). — P. 351–356. DOI: 10.1097/MCP.0b013e328338c486
10. Fox L.C., Cummins K.D., Costello B. et al. The incidence and natural history of dasatinib complications in the treatment of chronic myeloid leukemia // Blood Adv. — 2017. — P. 802–811. DOI: 10.1182/bloodadvances.2016003889
11. Cortes J.E., Kim D.W., Kantarjian H.M. et al. Bosutinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia: results from the BELA trial // J. Clin. — 2012. — V. 30 (28). — P. 3486–3492. DOI: 10.1200/JCO.2011.38.7522
12. Gambacorti-Passerini C., Brümmendorf T.H., Kim D.W. et al. Bosutinib efficacy and safety in chronic phase chronic myeloid leukemia after imatinib resistance or intolerance: Minimum 24-month follow-up // Am. J. Hematol. — 2014. — V. 89 (7). — P. 732–742. DOI: 10.1002/ajh.23728
13. Cortes J.E., Gambacorti-Passerini C., Deininger M.W. et al. Bosutinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia: results from the randomized BFORE Trial // J. Clin. Oncol. — 2018. — V. 36 (3). — P. 231–237. DOI: 10.1200/JCO.2017.74.7162
14. Khoury H.J., Gambacorti-Passerini C., Brümmendorf T.H. Practical management of toxicities associated with bosutinib in patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia // Ann. — 2018. — P. 578–587. DOI: 10.1093/annonc/mdy019
15. Jabbour E.J., You M., Kim Le T. et al. Prevalence of comorbidities relevant to the choice of second-generation (2-G) tyrosine kinase inhibitor (TKI) for the treatment of chronic myeloid leukemia (CML) in the United States // Using Real-World Claims Databases, Blood. — 2018. — V. 132 (1). — P. 4265. DOI: 10.1182/blood-2018-99-113568
16. Макеева Л.М., Емелина Е.И., Быкова А.В. и др. Сравнительный анализ нарушений сердечно-сосудистой системы у пациентов с хроническим миелолейкозом на фоне лечения ингибиторами тирозинкиназы // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. — 2020. — № 13 (1). — С. 104–111. DOI:21320/2500-2139-2020-13-1-104-111
17. Roa-Chamorro R., Jaén-Águila F., Puerta-Puerta J.M. et al. —Arterial hypertension assessment in a population with chronic myeloid leukemia // Sci. — 2021. — V. 11 (1). — P. 14637. DOI: 10.1038/s41598-021-94127-2

REFERENCES

1. Nunes R.A.B., Neves P.D.M.M., da Costa L.M.A. et al. Five-year cardiovascular outcomes in patients with chronic myeloid leukemia treated with imatinib, dasatinib, or nilotinib: A cohort study using data from a large multinational collaborative network. Front. Cardiovasc. Med, 2023, pp. 4–6. DOI: 10.3389/fcvm.2023.888366
2. Sun J., Hu R., Han M. et al. Mechanisms underlying therapeutic resistance of tyrosine kinase inhibitors in chronic myeloid leukemia. Int. J. Biol. Sci, 2024, vol. 20 (1), pp. 175–181. DOI: 10.7150/ijbs.86305
3. Singh A.P., Umbarkar P., Tousif S. et al. Cardiotoxicity of the BCR-ABL1 tyrosine kinase inhibitors: Emphasis on ponatinib. Int. J. Cardiol, 2020, pp. 214–221. DOI: 10.1016/j.ijcard.2020.05.077
4. Iurlo A., Cattaneo D., Bucelli C. et al. Cardiovascular adverse events of tyrosine kinase inhibitors in chronic myeloid leukemia: clinical relevance, impact on outcome, preventive measures and treatment strategies. Curr. Treat. Options Oncol, 2023, pp. 1720–1738. DOI: 10.1007/s11864-023-01149-1
5. Kantarjian H., Breccia M., Haddad F.G. et al. Management of chronic myeloid leukemia in 2025. Cancer, 2025, vol. 131 (14), p. 2. DOI: 10.1002/cncr.35953
6. Hochhaus A., Larson R.A., Guilhot F. et al. Long-term outcomes of imatinib treatment for chronic myeloid leukemia. N Engl. J. Med, 2017, vol. 376, pp. 917–927. DOI: 10.1056/NEJMoa1609324
7. Travers R., Stepanian A., Redford S. et al. Distinct endothelial cell toxicities of Abl tyrosine kinase inhibitors lead to arterial thrombosis. Blood Vessel. Thromb. Hemost, 2025, vol. 3 (1), p. 100127. DOI: 10.1016/j.bvth.2025.100127
8. Wang Z., Jiang L., Yan H. et al. Adverse events associated with nilotinib in chronic myeloid leukemia: mechanisms and management strategies. Exp. Rev. Clin. Pharmacol, 2021, pp. 445–456. DOI: 10.1080/17512433.2021.1894129
9. Brixey A.G., Light R.W. Pleural effusions due to dasatinib. Curr. Opin. Pulm. Med, 2010, vol. 16 (4), pp. 351–356. DOI: 10.1097/MCP.0b013e328338c486
10. Fox L.C., Cummins K.D., Costello B. et al. The incidence and natural history of dasatinib complications in the treatment of chronic myeloid leukemia. Blood Adv, 2017, pp. 802–811. DOI: 10.1182/bloodadvances.2016003889
11. Cortes J.E., Kim D.W., Kantarjian H.M. et al. Bosutinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia: results from the BELA trial. J. Clin. Oncol., 2012, vol. 30 (28), pp. 3486–3492. DOI: 10.1200/JCO.2011.38.7522
12. Gambacorti-Passerini C., Brümmendorf T.H., Kim D.W. et al. Bosutinib efficacy and safety in chronic phase chronic myeloid leukemia after imatinib resistance or intolerance: Minimum 24-month follow-up. Am. J. Hematol, 2014, vol. 89 (7), pp. 732–742. DOI: 10.1002/ajh.23728
13. Cortes J.E., Gambacorti-Passerini C., Deininger M.W. et al. Bosutinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia: results from the randomized BFORE Trial. J. Clin. Oncol, 2018, vol. 36 (3), pp. 231–237. DOI: 10.1200/JCO.2017.74.7162
14. Khoury H.J., Gambacorti-Passerini C., Brümmendorf T.H. Practical management of toxicities associated with bosutinib in patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia. Ann. Oncol, 2018, pp. 578–587. DOI: 10.1093/annonc/mdy019
15. Jabbour E.J., You M., Kim Le T. et al. Prevalence of comorbidities relevant to the choice of second-generation (2-G) tyrosine kinase inhibitor (TKI) for the treatment of chronic myeloid leukemia (CML) in the United States. Using Real-World Claims Databases, Blood, 2018, vol. 132 (1), pp. 4265. DOI: 10.1182/blood-2018-99-113568
16. Makeyeva L.M., Yemelina E.I., Bykova A.V. et al. Comparative analysis of cardiovascular disorders in patients with chronic myeloid leukemia during treatment with tyrosine kinase inhibitors. Klinicheskaya onkogematologiya. Fundamental′nyye issledovaniya i klinicheskaya praktika, 2020, no. 13 (1), pp. 104–111 (in Russ.). DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-1-104-111
17. Roa-Chamorro R., Jaén-Águila F., Puerta-Puerta J.M. et al. Arterial hypertension assessment in a population with chronic myeloid leukemia. Sci. Rep, 2021, vol. 11 (1), p. 14637. DOI: 10.1038/s41598-021-94127-2