УДК 616.127-005.8

М.В. ФРОЛОВА, В.И. РУЗОВ, Р.Р. ХАЙРУЛЛИН, М.А. МЕЛЬНИКОВА, Н.А. СЛОБОДНЮК

Ульяновский государственный университет, г. Ульяновск

Контактная информация:

Фролова Марина Вадимовна — ассистент кафедры факультетской терапии

Адрес: 432970, ул. Л. Толстого, 42, e—mail: orangetopinambur@rambler.ru

 Статья посвящена изучению диагностической информативности сывороточных кардиальных маркеров (тропонин I, каспаза-8, амфифизин-2) у пациентов с нарушением углеводного обмена, перенесших инфаркт миокарда. Проведенное исследование на 10 сутки постинфарктного периода показало отсутствие связи между типами инфаркта миокарда и выраженностью нарушений углеводного обмена. В ходе исследования выявлено повышение амфифизина-2 у пациентов исследуемой группы, по сравнению с группой контроля, при этом чувствительность и специфичность амфифизина-2 у пациентов с Q ИМ и не Q ИМ составили 97,8 и 13,0% соответственно. Повышенные уровни амфифизина-2 сопровождались одновременным повышением сывороточного содержания каспазы-8 в группе пациентов, перенесших инфаркт миокарда.

Ключевые слова: инфаркт миокарда, тропонин I, каспаза-8, амфифизин-2, нарушение углеводного обмена.

 

M.V. FROLOVA, V.I. RUZOV, R.R. KHAYRULLIN, M.A. MELNIKOVA, N.A. SLOBODNYUK

Ulyanovsk State University, Ulyanovsk

Serum markers of cardiac dysfunction in patients with carbohydrate metabolism disorder during post-infraction rehabilitation

 Contact details:

Frolova M.V. — Assistant Lecturer of the Department of Faculty Therapy

Address: 42 Tolstoy St., Ulyanovsk, Russian Federation, 432970, e-mail: orangetopinambur@rambler.ru

The article is devoted to the study of the diagnostic informative value of serum cardiac markers (troponin I, caspase-8, amphiphysin-2) in patients with impaired carbohydrate metabolism after myocardial infarction. The study conducted on the 10^th day of the post-infarction period showed no relationship between the types of myocardial infarction and the severity of carbohydrate metabolism disorders. The study revealed an increase in amphiphysin-2 in patients of the study group compared with the control group, while the sensitivity and specificity of amphiphysin-2 in patients with Q-MI and non-Q MI were 97.8 and 13.0%, respectively. Elevated levels of amphiphysin-2 were accompanied by a simultaneous increase in serum levels of caspase-8 in the group of patients with myocardial infarction.

Key words: myocardial infarction, troponin I, caspase-8, amphiphysin-2, carbohydrate metabolism disorder.

 

 Согласно данным научных работ, посвященных изучению особенностей острых коронарных состояний у пациентов с нарушением углеводного обмена или сахарным диабетом (СД), было показано существование взаимосвязи между течением и исходом инфаркта миокарда (ИМ) и уровнем гипергликемии [1]. Доказано, что риск развития инфаркта миокарда у больных сахарным диабетом в 6–10 раз выше, чем в общей популяции в целом [2]. Сочетание ИБС и СД — одно из наиболее неблагоприятных состояний, приводящих к значительному увеличению сердечно-сосудистых осложнений и летальности [3].

Новые биомаркеры в ряде случаев выступают достаточно высокочувствительными медиаторами для оценки патогенетических механизмов развития, а также прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний [4]. Особый интерес представляют показатели сывороточной концентрации биомаркера амфифизин-2 (BIN1), представляющего собой мембранный каркасный белок в кардиомиоцитах и организующего диадсодержащие микродомены в поперечных канальцах [5]. Как известно, гибель кардиомиоцитов может происходить не только вследствие ишемии, но и вследствие апоптоза, сложно регулируемого, программируемого суицидального механизма [6]. Показано, что активация каспазы-8 приводит к серьезным морфологическим изменениям в клетке и запуску процесса апоптоза. Ранее проведенные научные эксперименты свидетельствуют о кардиозащитном эффекте ингибирования каспазы-8, препятствующему развитию инфаркта миокарда [7, 8]. В качестве основных биомакеров повреждения сердца выступают кардиотропонины [9]. Тропониновые тесты обладают высокой чувствительностью в отношении диагностики инфаркта миокарда, которая для тропонина I составляет 100%. Определение патологического уровня тропонинов как отклонения от референсных величин обладает более высокой чувствительностью в отношении постановки диагноза инфаркта миокарда, чем использование пороговых значений [10, 11]. В последние десятилетия для улучшения диагностики, прогнозирования, а также повышения эффективности терапии ИБС активно изучаются перспективные возможности применения биомаркерной стратегии ранней персонифицированной диагностики сердечно-сосудистых заболеваний [12, 13].

В настоящее время в литературе имеются немногочисленные исследования, посвященные изучению биомаркеров кардиального повреждения на этапе ранней постинфарктной реабилитации пациентов [14]. До настоящего времени остаются неизученными и противоречивыми сведения о лабораторных маркерах кардиальной дисфункции в ранний период медицинской реабилитации пациентов после перенесенного инфаркта миокарда. Данной проблеме и посвящается настоящая научно-исследовательская работа.

Цель исследования — изучить содержание маркеров кардиальной дисфункции (тропонина I, каспазы-8 и амфифизина-2) у пациентов с нарушениями углеводного обмена на 10 сутки после перенесенного инфаркта миокарда.

Материал и методы

Первичному скринингу было подвергнуто 100 пациентов (опытная группа), находящихся на лечении в кардиологическом отделении ГУЗ УОКБ и ГУЗ «Областной кардиологический диспансер» г. Ульяновска, с перенесенным инфарктом миокарда на 10 сутки после ЧКВ, в раннем постинфарктном периоде.

Критериями включения в исследование была госпитализация пациентов в кардиологическое отделение и отделение реабилитации после перенесенного инфаркта миокарда в период с 2019 по 2020 гг., пациенты включали лиц обоих полов, молодого, среднего и пожилого возраста. Распределение по возрасту было проведено на основании классификации ВОЗ (1989, 2016): лица моложе 45 лет — молодой возраст, лица от 45 до 59 лет — средний возраст, лица от 60 до 74 лет — пожилой возраст, лица от 75 лет и старше — старческий возраст. В исследовании приняли участие 72 мужчин и 28 женщин из опытной группы, а также 10 человек из группы контроля, все из которых были женщинами, не имеющими в анамнезе нарушения углеводного обмена и инфаркта миокарда. Средний возраст пациентов контрольной группы составил 61,73 лет, а средний возраст в группе контроля — 51,4 лет. Все пациенты подписали добровольное информированное согласие на участие в данном научном исследовании.

Из данного исследования были исключены пациенты, имеющие в анамнезе следующие состояния (критерии не включения): хирургическое вмешательство давностью менее 6 месяцев (кроме аортокоронарного шунтирования, ангиопластики коронарных сосудов); недавно перенесенное острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК); тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия; врожденные и приобретенные пороки сердца; постоянная форма фибрилляции предсердий; выраженная почечная и печеночная недостаточность; аутоиммунные заболевания или наличие аутоиммунных маркеров; диагностированные злокачественные новообразования любой локализации; заболевания системы крови; острые бактериальные и вирусные инфекции в ближайшие 3 месяца; беременность; сахарный диабет 1 типа, острая декомпенсация сахарного диабета 2 типа (острые осложнения сахарного диабета), любые системные заболевания; психиатрические заболевания; нестабильное эндокринное заболевание щитовидной железы (гипотиреоз, тиреотоксикоз), злоупотребление алкоголем — прием алкоголя более 20 г/сут. для мужчин и 10 г/сут. для женщин; стигмы употребления алкоголя, биохимические маркеры употребления алкоголя, а также при необходимости проводилось общение с родственниками пациента); прием глюкокортикостероидов.

Все пациенты прошли комплексное обследование, включавшее сбор жалоб, изучение анамнеза, физикальное обследование, антропометрические измерения, стандартные лабораторные анализы, а также исследование в крови уровня биомаркеров амфифизина-2, каспазы-8, тропонина I на 10 сутки от момента возникновения острого коронарного синдрома. Для определения новых биомаркеров цельную венозную кровь собирали в пробирки с фиолетовой крышкой (ЭДТА) и сразу хранили при 4 ºC в течение менее 4 ч. Сыворотку от клеточной фракции отделяли путем центрифугирования пробирок в охлаждаемой центрифуге при 1000 g в течение 20 мин. Затем на льду аликвотировали 0,5 мл объема сыворотки в индивидуальные криопробирки и мгновенно замораживали и хранили в морозильной камере со специально установленной температурой -20 °C для последующего анализа. Концентрацию BIN1 (амфифизина-2) и каспазы-8 определяли с помощью набора ИФА, приобретенного в Cloud-Clone Corp. Обследование пациентов осуществлялось с использованием реагентов для ИФА (набор реагентов ELISA Kit for Bridging Integrator 1 (BIN1), каталог SEJ555Hu и Enzyme-linked Immunosorbent Assay Kit For Caspase 8 (CASP8) SEA853Hu). Минимально определяемая концентрация амфифизина-2 (BIN1) — 0,061 нг/мл. Минимальная обнаруживаемая концентрация каспазы-8 менее 0,244 нг/мл. Чувствительность этого анализа, или нижний предел обнаружения, определяет наименьшую концентрацию белка, которую можно отличить от нуля. Тропонин I оценивался с использованием тест-системы Bio Merieuxmini Vidas, Франция, методом иммуноферментного флуоресцентного анализа (ИФФА), с определением высокочувствительного тропонина I (чувствительность от 1,5 нг/л до 40 000 нг/л).

Статистический анализ проводился с использованием программы StatTech v. 2.8.5 (разработчик — ООО «Статтех», Россия). Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро —Уилка (при числе исследуемых менее 50) или критерия Колмогорова — Смирнова (при числе исследуемых более 50). Количественные показатели, имеющие нормальное распределение, описывались с помощью средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD), границ 95% доверительного интервала (95% ДИ). В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывались с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q1–Q3). Категориальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей. Сравнение двух групп по количественному показателю, имеющему нормальное распределение, при условии равенства дисперсий выполнялось с помощью t-критерия Стьюдента. Для оценки диагностической значимости количественных признаков при прогнозировании определенного исхода применялся метод анализа ROC-кривых. Разделяющее значение количественного признака в точке cut-off определялось по наивысшему значению индекса Юдена.

Результаты

При клинической оценке состояния углеводного обмена у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, предиабет выявлен у 33 пациентов (33%) — 1 группа, сахарный диабет 2 типа у 42% — 2 группа, отсутствие нарушения углеводного обмена выявлено у 25% обследуемых — 3 группа, при этом среди пациентов преобладали мужчины (72 мужчин и 28 женщин). Инфаркт миокарда с зубцом Q регистрировался у 54% пациентов, 46% перенесли инфаркт миокарда без зубца Q. Среди пациентов с инфарктом миокарда с зубцом Q 12 человек не имели нарушений углеводного обмена (22,2%), 27 человек (50%) страдали сахарным диабетом, 14 человек (25,9%) имели нарушение гликемии натощак и один человек (1,9%) — нарушение толерантности к глюкозе. При сопоставлении нарушений углеводного обмена (или их отсутствия) и вида инфаркта миокарда (ИМ с Q или без Q) не удалось установить статистически значимых различий (p = 0,225) (используемый метод: хи-квадрат Пирсона).

Оценка содержания биомаркера острого повреждения миокарда — тропонина I в сыворотке крови пациентов с сахарным диабетом на 10 сутки после ИМ выявило медиану его содержания равную 3 нг/мл.

Корреляционный анализ взаимосвязи уровня тропонина I в крови и среднего уровня глюкозы крови, представленный в табл. 1, свидетельствует об отсутствии связи.

Таблица 1. Результаты корреляционного анализа взаимосвязи показателя тропонин I и среднего уровня глюкозы крови

Table 1. Results of correlation analysis of interrelation between troponin I and the average glucose level

Показатель	Характеристика корреляций
	ρ	Теснота связи по шкале Чеддока	p
Тропонин I (нг/мл) — средний уровень глюкозы (ммоль/л)	-0,074	нет связи	0,463

При оценке средних значений содержания каспазы-8 в сыворотке крови среднее содержание в сыворотке крови в группе контроля составило 9,3 нг/мл (минимальное содержание — 4,8 нг/мл, а максимальное — 12,1 нг/мл). В нашем исследовании отмечено превышение среднего уровня каспазы-8 в постинфарктной группе, по сравнению с контрольной группой, на 2,7 нг/мл.

Результаты корреляционного анализа взаимосвязи каспазы-8 и среднего уровня глюкозы крови показали взаимосвязь (табл. 2).

Таблица 2. Анализ уровня каспазы-8 в зависимости от среднего уровня глюкозы крови

Table 2. Analysis of caspase-8 level depending on the average glucose level

Показатель	Характеристика корреляций
	ρ	Теснота связи по шкале Чеддока	p
Каспаза-8 (нг/мл) — средний уровень глюкозы (ммоль/л)	0,216	слабая	0,031

Наблюдаемая зависимость среднего уровня глюкозы крови от каспазы-8 описывается уравнением парной линейной регрессии: Y_{Средний уровень глюкозы} = -0,035 × X_{Каспаза} + 7,259. Полученная модель объясняет 0,2% наблюдаемой дисперсии показателя «средний уровень глюкозы» и представлена на рис. 1.

Рисунок 1. График регрессионной функции, характеризующий зависимость среднего уровня глюкозы крови от каспазы- 8

Figure 1. Diagram of the regression function characterizing the dependence of the average glucose level on caspase-8 level

Оценка содержания каспазы-8 в зависимости от выраженности и характера нарушения углеводного обмена среди исследуемых пациентов показала отсутствие достоверных различий (табл. 3.).

Таблица 3. Уровень каспазы-8 в зависимости от характера нарушений углеводного обмена

Table 3. Caspase-8 level depending on the character of carbohydrate metabolism disorders

Показатель	Категории	Каспаза-8 (нг/мл)					p
		e	Q₁–Q₃	n
Характер нарушений углеводного обмена	Нет нарушения углеводного обмена	11	8–12		25	0,246
	Нарушение гликемии натощак	12	11–12		32
	Нарушение толерантности к глюкозе	12	12–12		1
	Сахарный диабет	12	10–12		42

Оценка содержания амфифизина-2 в группе пациентов в постинфарктном периоде установила его среднее значение — 1 ± 0 нг/мл, которое превышало уровень амфифизина-2 в группе контроля (0,724 нг/мл).

Оценка корреляционных взаимоотношений между сывороточным уровнем амфифизина-2 и глюкозы крови, представленная в табл. 4, свидетельствует об отсутствии связи.

Таблица 4. Анализ взаимосвязи показателя амфифизина-2 и среднего уровня глюкозы у обследуемых пациентов

Table 4. Analysis of interrelation between amphiphysin-2 level and average glucose level in patients under study

Показатель	Характеристика корреляций
	ρ	Теснота связи по шкале Чеддока	p
Амфифизин-2 (нг/мл) — уровень глюкозы крови (ммоль/л)	0,059	Нет связи	0,557

При оценке уровня амфифизина-2 у пациентов с предиабетом и сахарным диабетом 2 типа не выявлено статистически значимых различий, по сравнению с группой контроля без нарушения углеводного обмена (табл. 5).

Таблица 5. Сывороточный уровень амфифизина-2 в зависимости от характера нарушений углеводного обмена

Table 5. Blood serum level of amphiphysin-2 depending on the character of carbohydrate metabolism disorders

Показатель	Категории	Амфифизин 2			p
		Me	Q₁–Q₃	n
Наличие или отсутствие нарушений углеводного обмена	Нетнарушения углеводного обмена	1	0–1	25	0,791
	Нарушение гликемии натощак	1	0–1	32
	Нарушение толерантности к глюкозе	1	1–1	1
	Сахарный диабет	1	0–1	42

При оценке уровня амфифизина-2 в зависимости от типа инфаркта миокарда достоверных различий не выявлено (табл. 6).

Таблица 6. Содержание амфифизина-2 в сыворотке крови у пациентов с Q-ИМ и не-Q-ИМ.

Table 6. Content of amphiphysin-2 in blood serum of patients with Q-IM and non-Q-IM

Показатель	Категории	Амфифизин-2, (нг\мл)			p
		M ± SD	95% ДИ	n
Инфаркт миокарда	инфаркт миокарда с Q	1 ± 0	1–1	54	0,611
	инфаркт миокарда без Q	1 ± 0	1–1	46

При анализе чувствительности и специфичности модели в зависимости от пороговых значений амфифизина-2, представленных на рис. 2, выявлено отсутствие статистически значимых различий (p = 0,817), при этом площадь под ROC-кривой составила 0,513 ± 0,058 с 95% ДИ: 0,400–0,627. Пороговое значение амфифизина-2 в точке cut-off, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 0,920. Чувствительность и специфичность модели составили 97,8 и 13,0% соответственно.

Рисунок 2. Анализ чувствительности и специфичности модели в зависимости от пороговых значений амфифизина-2.

Figure 2. Analysis of the model sensitivity and specificity depending on threshold values of amphiphysin-2

Выводы

Новые биомаркеры в ряде случаев выступают достаточно высокочувствительными медиаторами для оценки патогенетических механизмов развития, а также прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний. Проведенное исследование свидетельствует о том, что на 10 сутки постинфарктного периода у пациентов, проходящих медицинскую реабилитацию, выявлены изменения сывороточных концентраций лабораторных маркеров, отражающих повреждение сердечной мышцы. Проведенное исследование показало изменение сывороточного содержания кардиальных биомаркеров, характеризовалось повышенными значениями каспазы-8 у пациентов на 10 сутки постинфарктного периода. Выявлено превышение среднего уровня каспазы-8 в постинфарктной группе, по сравнению с контрольной, на 2,7 нг/мл. Изменения сывороточных концентраций тропонина I на 10 сутки постинфарктного периода составили в среднем 3 нг/мл. Содержание амфифизина-2 на 10 сутки постинфарктного периода у пациентов с нарушением углеводного обмена характеризовались более высокими значениями амфифизина-2 в основной группе, по сравнению с группой контроля. Таким образом, сопутствующие нарушения углеводного обмена у пациентов, перенесших инфаркт миокарда со стентированием коронарных артерий на 10 сутки реабилитационного периода, характеризуются повышенными значениями кардиальных биомаркеров.

Фролова М.В.

0000-0003-3664-3596

Рузов В.И.

0000-0001-7510-3504

Хайруллин Р.Р.

0000-0002-6242-6125

Мельникова М.А.

0000-0002-9724-8031.

Слободнюк Н.А.

0009-0006-6124-8722

Литература

1. Prakash D., Kosiborod M., Barrett E. Hyperglycemia and Acute Coronary Syndrome: A Scientific Statement from the American Heart Association Diabetes Committee of the Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism // Circulation. — 2008. — Vol. 117. — P. 1610–1619.
2. Huxley R., Barzi F., Woodward M. Excess risk of fatal coronary heart disease associated with diabetes in men and women: meta-analysis of 37 prospective cohort studies // BMJ. — 2006. — Vol. 332 (7533). — P. 73–78. DOI: 10.1136/bmj.38678.389583.7C
3. Гарганеева А.А., Кужелева Е.А., Борель К.Н., Кондратьева Д.С., АфанасьевС.А. Сахарный диабет 2 типа и острый инфаркт миокарда: прогностические варианты взаимодействия у пациентов разных возрастных групп // Сахарный диабет. — 2018. — Т. 21, № 2. — С. 105–112. DOI: 10.14341/DM8828
4. Копьева К.В., Гракова Е.В., Тепляков А.Т., Новые маркеры сердечной недостаточности: значение для диагностики и прогнозирования NT-proBNP и интерлейкиновых рецепторов — членов семейства ST2 // ФГБНУ Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук. НИИ кардиологии. — Томск. DOI 10.17802/2306-1278-2018-7-1-94-101
5. Association of a Novel Diagnostic Biomarker, the Plasma Cardiac Bridging Integrator 1 Score, With Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Cardiovascular Hospitalization // JAMA Cardiol. — 2018. — Vol. 3 (12). — P. 1206–1210. DOI: 10.1001/jamacardio.2018.3539
6. Кротова Ю.Н., Каркищенко В.Н., Хлопонин Д.П. Роль апоптоза в патологии миокарда // Ростовский государственный медицинский университет. Институт новых технологий РАМН. — М.: Биомедицина. — 2005. — № 1. — С. 17–18.
7. Дятлова А.С., Дудков А.В., Линькова Н.С., Хавинсон В.Х. Молекулярные маркеры каспаза-зависимого и митохондриального апоптоза: роль в развитии патологии и в процессах клеточного старения // Успехи современной биологиию — 2018. — Т. 138, № 2. — С. 126–137.
8. Чаулин А.М., Дупляков Д.В. Биомаркеры острого инфаркта миокарда: Диагностическая и прогностическая ценность. Ч. 1 (обзор литературы) // Клиническая практика. — 2020. — Т. 11, № 3. DOI: 10.17816/clinpract34284
9. Wu Y., Pan N., An Y., Xu M., Tan L., Zhang L. Diagnostic and Prognostic Biomarkers for Myocardial Infarction // Front Cardiovasc Med. — 2021. — Vol. 7. —617277. DOI: 10.3389/fcvm.2020.617277
10. Васюк Ю.А., Крикунова О.В., Яковчук А.М., Крикунов П.В., Куликов К.Г., Кудряков О.Н., Лебедев А.В. Сердечные тропонины Т и I в диагностике острого инфаркта миокарда, 01.07.2019.
11. Califf R.M. Biomarker definitions and their applications // Experimental Biology and Medicine. — 2018. — Vol. 243 (3). — P. 213–221. DOI: 10.1177/1535370217750088
12. Braunwald E. Biomarkers in Heart Failure // New England Journal of Medicine. — 2008. — Vol. 358 (20). — P. 2148–2159. DOI: 10.1056/NEJMra0800239
13. Hlatky M.A., Greenland P., Arnett D.K. et al. Criteria for evaluation of novel markers of cardiovascular risk: a scientific statement from the American Heart Association // Circulation. — 2009. — Vol. 119 (17). — P. 2408–2416.

REFERENCES

1. Prakash D., Kosiborod M., Barrett E. Hyperglycemia and Acute Coronary Syndrome: A Scientific Statement from the American Heart Association Diabetes Committee of the Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism. Circulation, 2008, vol. 117, pp. 1610–1619.
2. Huxley R., Barzi F., Woodward M. Excess risk of fatal coronary heart disease associated with diabetes in men and women: meta-analysis of 37 prospective cohort studies. BMJ, 2006, vol. 332 (7533), pp. 73–78. DOI: 10.1136/bmj.38678.389583.7C
3. Garganeeva A.A., Kuzheleva E.A., Borel’ K.N., Kondrat’eva D.S., Afanas’ev S.A. Type 2 diabetes mellitus and acute myocardial infarction: predictive interactions in patients of different age groups. Sakharnyy diabet, 2018, vol. 21, no. 2, pp. 105–112 (in Russ.). DOI: 10.14341/DM8828
4. Kop’eva K.V., Grakova E.V., Teplyakov A.T., Novye markery serdechnoy nedostatochnosti: znachenie dlya diagnostiki i prognozirovaniya NT-proBNP i interleykinovykh retseptorov — chlenov semeystva ST2 [New markers of heart failure: significance for the diagnosis and prognosis of NT-proBNP and interleukin receptors — members of the ST2 family]. FGBNU Tomskiy natsional’nyy issledovatel’skiy meditsinskiy tsentr Rossiyskoy akademii nauk. NII kardiologii. Tomsk. DOI 10.17802/2306-1278-2018-7-1-94-101
5. Association of a Novel Diagnostic Biomarker, the Plasma Cardiac Bridging Integrator 1 Score, With Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Cardiovascular Hospitalization. JAMA Cardiol, 2018, vol. 3 (12), pp. 1206–1210. DOI: 10.1001/jamacardio.2018.3539
6. Krotova Yu.N., Karkishchenko V.N., Khloponin D.P. The role of apoptosis in myocardial pathology. Rostovskiy gosudarstvennyy meditsinskiy universitet. Institut novykh tekhnologiy RAMN, 2005, no. 1, pp. 17–18 (in Russ.).
7. Dyatlova A.S., Dudkov A.V., Lin’kova N.S., Khavinson V.Kh. Molecular markers of caspase-dependent and mitochondrial apoptosis: role in the development of pathology and in the processes of cellular aging. Uspekhi sovremennoy biologiiyu, 2018, vol. 138, no. 2, pp. 126–137 (in Russ.).
8. Chaulin A.M., Duplyakov D.V. Biomarkers of acute myocardial infarction: Diagnostic and prognostic value. Part 1 (literature review). Klinicheskaya praktika, 2020, vol. 11, no. 3 (in Russ.). DOI: 10.17816/clinpract34284
9. Wu Y., Pan N., An Y., Xu M., Tan L., Zhang L. Diagnostic and Prognostic Biomarkers for Myocardial Infarction. Front Cardiovasc Med, 2021, vol. 7, 617277. DOI: 10.3389/fcvm.2020.617277
10. Vasyuk Yu.A., Krikunova O.V., Yakovchuk A.M., Krikunov P.V., Kulikov K.G., Kudryakov O.N., Lebedev A.V. Serdechnye troponiny T i I v diagnostike ostrogo infarkta miokarda, 01.07.2019 [Cardiac troponins T and I in the diagnosis of acute myocardial infarction, 07/01/2019].
11. Califf R.M. Biomarker definitions and their applications. Experimental Biology and Medicine, 2018, vol. 243 (3), pp. 213–221. DOI: 10.1177/1535370217750088
12. Braunwald E. Biomarkers in Heart Failure. New England Journal of Medicine, 2008, vol. 358 (20), pp. 2148–2159. DOI: 10.1056/NEJMra0800239
13. Hlatky M.A., Greenland P., Arnett D.K. et al. Criteria for evaluation of novel markers of cardiovascular risk: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation, 2009, vol. 119 (17), pp. 2408–2416.