УДК 616.72-002.77 

Е.Б. КОМАРОВА

Луганский государственный медицинский университет, 91045, г. Луганск, кв. 50-летия Обороны Луганска, д. 1г

Комарова Елена Борисовна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры внутренней медицины факультета постдипломного образования, тел. +3-805-097-239-93, e-mail: elbelcom@ua.fm

Для изучения корреляций уровня альдостерона (АЛД) с клиническими и лабораторно-инструментальными показателями были обследованы 194 пациента с ревматоидным артритом. Проводилась клиническая оценка здоровья пациентов и уровень АЛД, определялись показатели активности заболевания: концентрации С-реактивного белка (СРБ), фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α), антител к циклическому цитрулинированному пептиду (AЦЦП), сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и фактора роста фибробластов (FGF) — методом ELISA. УЗИ суставов проводили на приборе ESAOTE MyLab 40, артроскопия коленного сустава была выполнена с помощью артроскопа (Karl Storz GmbH). Были установлены прямые корреляции между уровнем АЛД в крови и длительностью заболевания, рентгенологической стадией, показателем активности заболевания по DAS 28, концентрацией СРБ и FGF в крови. Уровень АЛД был взаимосвязан с УЗ-показателями толщины синовиальной оболочки (СО), наличием паннуса и костно-суставных эрозий, с артроскопическими показателями паннуса и ворсинчатой гиперплазии СО. Высокий уровень АЛД в крови отражает степень активности заболевания и интенсивность пролиферативно-деструктивных процессов у больных РА.

Ключевые слова: ревматоидный артрит, альдостерон, пролиферация, костные эрозии.

 

E.B. KOMAROVA

Lugansk State Medical University, 1g. 50-letiya Oborony Luganska St., Lugansk, the Ukraine, 91045

Relation of aldosterone level to clinical and laboratory parameters in patients with rheumatoid arhritis

Komarova E.B — Cand. Med. Sc., associate professor of the Department of Internal Medicine of the Faculty of Postgraduate Education, tel. +3-805-097-239-93, e-mail: elbelcom@ua.fm

To study the correlations of the aldosterone (ALD) level with clinical and laboratory-instrumental parameters 194 patients with rheumatoid arthritis were examined. The clinical assessment of patients’ health and the ALD level was made, indicators of disease activity were determined: concentration of C-reactive protein (CRP), tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), antibodies to cyclic citrullinated peptide (ACCP), vascular endothelial growth factor (VEGF) and fibroblast growth factor (FGF) — by ELISA method. The US of the joints was carried out on the device ESAOTE MyLab 40, knee arthroscopy was performed using the arthroscope (Karl Storz GmbH). Direct correlations have been established between the aldosterone level in blood and duration of the disease, radiographic stage, an indicator of disease activity by DAS 28, and CRP and FGF concentration in blood. ALD level was correlated with ultrasound thickness parameters of the synovial membrane (SM), the presence of pannus and bone and joint erosion, with arthroscopic indicators of pannus and villous hyperplasia of SM. The high level of ALD in blood reflects the activity degree of the disease and the intensity of the proliferative and destructive processes in patients with RA.

Key words: rheumatoid arthritis, aldosterone, proliferation, bone erosion.

 

Ревматоидный артрит (РА) — аутоиммунное заболевание, характеризующееся пролиферацией синовиальной оболочки (СО), образованием паннуса и деструкцией суставов [1]. Важными звеньями многоуровневого патогенеза формирования гиперплазии СО при РА являются ангиогенез и пролиферация фибробластов [2].

Установлено, что альдостерон (АЛД) обладает провоспалительными и пролиферативными свойствами, стимулирует экспрессию провоспалительных цитокинов, молекул адгезии и факторов роста [3]. В экспериментальных условиях АЛД стимулирует экспрессию молекул адгезии, факторов ангиогенеза, увеличивает адгезию лейкоцитов вдоль сосудистой стенки, приводит к сосудистому воспалению [4]. Увеличение уровня АЛД способствует пролиферации фибробластов, подавляя возможность апоптоза этих клеток в сердечной мышце и сосудах, почках [5, 6]. Повышенная продукция АЛД активирует фактор роста фибробластов (FGF) как основного стимулятора синтеза коллагена фибробластами. FGF и сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) активизируют ангиогенез и пролиферацию фибробластоподобных синовиоцитов при РА, что в свою очередь увеличивает рост паннуса и деструкцию суставной ткани [7].

Цель исследования — изучить связи уровня АЛД с клиническими и лабораторно-инструментальными показателями у больных РА.

Материалы и методы исследования

Были обследованы 194 пациента с диагнозом РА (диагноз верифицирован в соответствии с критериями АСR/EULAR, 2010). Среди обследованных больных РА преобладали женщины — 86,6%, средний возраст составлял 42,82±10,2 года, средняя длительность заболевания — 3,82±3,43 года. Рентгенологическую (Rö) стадию определяли согласно критериям Штейнброкера: 0 (отсутствие Rö изменений) — установлено у 18 (15,9%) больных, І ст. — у 42 (36,6%), II ст. — у 22 (19,6%), III ст. — у 19 (17,1%) и IV ст. — у 13 (10,8%) больных. Клинически оценивались: суставной счет (число болезненных суставов (ЧБС), число припухших суставов (ЧПС)), оценка состояния здоровья пациента по HAQ, оценка боли по ВАШ. Оценка степени активности РА проводилась по индексу DAS 28, с использованием в формуле показателя СРБ в крови пациента. Иммуноферментным методом в сыворотке крови определяли концентраций СРБ, РФ и TNF-α (Вектор-Бест, Россия), антитела к циклическому цитрулинированному пептиду (АЦЦП) (Euroimmun, Германия), сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) и фактор роста фибробластов (FGF) и АЛД (BCM Diagnostic, Канада).

УЗИ коленных суставов проводилось на аппарате ESAOTE MyLAB40 (Нидерланды, 2011) с линейным датчиком 7,5 L 70 (частота 7,5 МГц). Оценивались показатели: выпот в суставную щель (СЩ), толщина СО, васкуляризация СО, наличие паннуса и костно-хрящевых эрозий. Артроскопию коленного сустава с макрооценкой СО выполняли 33 обследованным пациентам (показания — хронический рецидивирующий синовит рефрактерный к базисной терапии) с помощью артроскопа (Karl Storz GmbH, Германия, 2010) размером 2,4 мм с углом 30°. Макрооценка включала показатели: воспалительной гиперплазии СО, ворсинчатой гиперплазии СО, гиперемии с усиленным сосудистым рисунком, наличие паннуса, наличие фибрина [8].

Исследование выполнено в соответствии с Хельсинкской декларацией (принятой в июне 1964 г. (Хельсинки, Финляндия) и пересмотренной в октябре 2000 г. (Эдинбург, Шотландия) и одобрено Этическим комитетом ГУ «ЛугГМУ». Все обследованные пациенты подписали информированное согласие.

Был проведен корреляционный анализ связей по непараметрическому показателю Спирмена (R), затем оценка степени силы выявленных взаимодействий по критерию Фишера (F) и регрессионный анализ АЛД между исследованными показателями на персональном компьютере с использованием пакетов (лицензионные программы Microsoft Excel и Statistica-Stat-Soft, США).

Результаты и обсуждение

Анализ связей уровня АЛД в крови с показателями клинического течения РА у обследованных больных показал (табл. 1), что сильные прямые корреляции были у АЛД с длительностью заболевания, Rö ст.; высокая степень качества выявленных связей также подтверждена с помощью критерия Фишера (p<0,001), который свидетельствует, что выявленные закономерности являются реальным фактом, а не следствием случайных флуктуаций клинических данных. Прямая корреляция также была между АЛД и показателем ЧБС. Надо отметить что с показателями длительности утренней скованности и степенью ФНС уровень АЛД имел тенденции к взаимосвязи, но это не приобретало статистической достоверности (р>0,05). Между уровнем АЛД в крови и остальными показателями клинического течения РА не было установлено достоверных статистических связей ни по критерию Спирмена, ни по критерию Фишера.

Таблица 1.

Коэффициент корреляции Спирмена, критерий Фишера между уровнем АЛД в крови и клиническими показателями течения РА

Показатели	R	p	F	p
Возраст	0,042	0,17	1,91	0,2
Длительность РА	0,599	<0,001	58,27	<0,001
Утренняя скованность	0,178	0,07	5,27	0,08
Rö ст.	0,52	<0,001	57,05	<0,001
ЧБС	0,19	0,03	5,83	0,032
ЧПС	-0,03	0,9	0,002	0,97
ВАШ	-0,01	0,6	0,26	0,612
ФНС	0,187	0,06	5,64	0,07
HAQ	0,01	0,7	0,16	0,69

 

Анализ связей между АЛД и маркерами иммунновоспалительного процесса РА у обследованных больных показал (табл. 2), что прямые корреляции были у АЛД с СРБ и DAS 28, с остальным показателям не было установлено достоверных взаимодействий ни по коэффициенту Спирмена, ни по коэффициенту Фишера (р>0,05).

Таблица 2.

Коэффициент корреляции Спирмена, критерий Фишера между уровнем АЛД в крови и маркерами иммунновоспалительного процесса РА у обследованных больных

Показатели	R	p	F	p
СОЭ	0,026	0,9	0,02	0,89
СРБ	0,26	0,01	7,42	0,01
TNFα	-0,04	0,5	0,51	0,47
РФ	0,097	0,31	1,01	0,32
АЦЦП	0,07	0,88	0,02	0,9
DAS 28	0,23	0,04	6,98	0,043

 

Анализ связей уровня АЛД и показателей УЗИ суставов у обследованных больных РА показал (табл. 3), что сильные прямые связи АЛД были с показателями утолщение СО, наличием паннуса и костно-хрящевых эрозий (p<0,001), качество этих закономерностей было подтверждено и высоким показателем Фишера (р<0,001). Также очень сильная прямая корреляция была между АЛД и уровнем FGF в крови (p<0,001). Следует отметить тенденцию к взаимосвязи АЛД с уровнем VEGF в крови, но это не достигало статистической достоверности (р=0,05). С остальными показателями не было установлено достоверных связей.

Таблица 3.

Коэффициент корреляции Спирмена, критерий Фишера между уровнем АЛД в крови и показателями УЗИ суставов, VEGF, FGF

Показатели	R	p	F	p
Выпот в СЩ	-0,004	0,9	0,0008	0,97
Толщина СО	0,48	<0,001	34,6	<0,001
Васкуляризация СО	0,21	0,5	4,01	0,047
Паннус	0,63	<0,001	83,35	<0,001
Костно-хрящевые эрозии	0,54	<0,001	53,42	<0,001
VEGF	0,199	0,05	5,16	0,05
FGF	0,71	<0,001	167,6	<0,001

 

Следует отметить, что регрессионный анализ зависимости вариабельности уровня FGF от концентрации АЛД в крови показал очень высокое значение множественной корреляции R=0,72, R²=0,52, нормализованного R²=0,51, что свидетельствует о достаточном приближении линии регрессии к наблюдаемым данным (рис. 1).

Анализ связи уровня АЛД с показателями артроскопической макрооценки СО у обследованных больных показал (табл. 4), что уровень АЛД имел прямые корреляции умеренной силы с показателями ворсинчатой гиперплазии СО и наличия паннуса, слабой силы с наличием атрофических изменений СО, высокое качество обнаруженной закономерности также подтверждена с помощью критерия Фишера; с остальными показателями не было установлено достоверных взаимосвязей ни по критерию Спирмена, ни по критерию Фишера (р>0,05).

Таблица 4.

Коэффициент корреляции Спирмена, критерий Фишера между уровнем АЛД в крови и артроскопическими показателями макрооценки СО

Показатели	R	p	F	p
Воспалительная гиперплазия СО	0,199	0,07	5,06	0,07
Ворсинчатая гиперплазия СО	0,42	0,01	7,22	0,01
Гиперемия и сосудистый рисунок СО	0,25	0,056	4,31	0,06
Наличие паннуса	0,43	0,006	8,05	0,01
Наличие фибрина	0,12	0,38	3,13	0,09
Атрофические изменения СО	0,34	0,04	5,12	0,04

 

Рисунок1.

Корреляция между уровнем АЛД и уровнем FGF в крови у обследованных больных РА

 

Обсуждение

Важная роль АЛД в стимуляции воспаления и развитии фиброза при сердечно-сосудистой патологии, почек и легких была показана в ряде исследований [3, 9, 10]. В нашей работе впервые исследованы взаимосвязи АЛД с клинико-лабораторно-инcтрументальными показателями течения РА. Уровень АЛД в крови увеличивается с продолжительностью РА, взаимодействует с увеличением концентрации СРБ и FGF в крови, взаимосвязан с УЗ-показателями утолщения СО, наличием паннуса и костно-суставных эрозий, с артрокопическими показателями паннуса и ворсинчатой гиперплазии СО, что способствует прогрессированию рентгенологических изменений [11] и снижению качества жизни пациента.

На основании полученных данных можно предположить, что высокий уровень АЛД в крови, особенно на поздних этапах развития РА, отражает степень активности заболевания и интенсивность пролиферативно-деструктивных процессов у больных РА.

 

ЛИТЕРАТУРА

1. HitchonA., El-Gabalawy H.S. The synovium in rheumatoid arthritis // Open Rheumatol. J. — 2011. — Vol. 5. — P. 107-114.
2. Dhaouadi T., Sfar I., Abelmoula L., Jendoubi-Ayed S., Aouadi H., Ben Abdellah T., Ayed K., Zouari R., Gorgi Y. Role of immune system, apoptosis and angiogenesis in pathogenesis of rheumatoid arthritis and joint destruction, a systematic review // Tunis Med.— 2007. — Vol. 85(12). — P. 991-8.
3. Bunda S., Wang Y., Mitts T.F. et al. Aldosterone stimulates elastogenesis in cardiac fibroblasts via mineralocorticoid receptor-independent action involving the consecutive activation of Galpha13, c-Src, the insulin-like growth factor-I receptor, and phosphatidylinositol 3-kinase/Akt // Biol. Chem. — 2009. — Vol. 284(24). — P. 16633-47.
4. Fiebeler A., MullerN., Shagdarsuren E., LuftF.C. Aldosterone, mineralocorticoid receptors, and vascular inflammation // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. — 2007. — Vol. 16(2). — P. 134-42.
5. Duprez D.A. Role of the renin-angiotensin-aldosterone system in vascular remodeling and inflammation: a clinical review // Hypertens. — 2006. — Vol. 24(6). — P. 983-91.
6. Yoshio Terada, Hitoshi Kuwana, Takahiko Kobayashi, Tomokazu Okado, Noriko Suzuki, Takanobu Yoshimoto, Yukio Hirata, Sei Sasaki. Aldosterone-Stimulated SGK1 Activity Mediates Profibrotic Signaling in the Mesangium // J. Am. Soc. Nephrol. — 2008. — Vol. 19(2). — 298-309.
7. Malemud C.J. Growth hormone, VEGF and FGF: involvement in rheumatoid arthritis // Chim. Acta. — 2007. — Vol. 375(1-2). — P. 10-19.
8. Лялина В.В., Шехтер А.Б. Артроскопия и морфология синовитов. — Москва: Наука, 2007. — 108 с.
9. Seredyuk V. Role of Aldosterone, Mitogenic Growth Factors, Apoptosis Inducers and Pulmonary Arterial Hypertension in the Formation and Progression of Chronic Pulmonary Heart Disease // The Pharma Innovation Journal. — 2013. — Vol. 2(5). — P. 36-40.
10. HuangL., Nikolic-Paterson D.J., Ma F.Y., Tesch G.H. Aldosterone induces kidney fibroblast proliferation via activation of growth factor receptors and PI3K/MAPK signaling // Nephron. Exp. Nephrol. — 2012. — Vol. 120(4). — P. 115-122.
11. Julio Ramírez, Virginia Ruíz-Esquide, Isaac Pomés, Raquel Celis, Andrea Cuervo, M. Victoria Hernández, Jaume Pomés, José L Pablos, Raimon Sanmartí, Juan D Cañete. Patients with rheumatoid arthritis in clinical remission and ultrasound-defined active synovitis exhibit higher disease activity and increased serum levels of angiogenic biomarkers // Arthritis Research & Therapy. — 2014. — Vol. 16. — R5.

 

REFERENCES

1. Hitchon C.A., El-Gabalawy H.S. The synovium in rheumatoid arthritis. Open Rheumatol. J, 2011, vol. 5, pp. 107-114.
2. Dhaouadi T., Sfar I., Abelmoula L., Jendoubi-Ayed S., Aouadi H., Ben Abdellah T., Ayed K., Zouari R., Gorgi Y. Role of immune system, apoptosis and angiogenesis in pathogenesis of rheumatoid arthritis and joint destruction, a systematic review. Tunis Med, 2007, vol. 85(12), pp. 991-8.
3. Bunda S., Wang Y., Mitts T.F. et al. Aldosterone stimulates elastogenesis in cardiac fibroblasts via mineralocorticoid receptor-independent action involving the consecutive activation of Galpha13, c-Src, the insulin-like growth factor-I receptor, and phosphatidylinositol 3-kinase/Akt. J. Biol. Chem, 2009, vol. 284(24), pp. 16633-47.
4. Fiebeler A., Muller D.N., Shagdarsuren E., LuftF.C. Aldosterone, mineralocorticoid receptors, and vascular inflammation. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens, 2007, vol. 16(2), pp. 134-42.
5. Duprez D.A. Role of the renin-angiotensin-aldosterone system in vascular remodeling and inflammation: a clinical review. J. Hypertens, 2006, vol. 24(6), pp. 983-91.
6. Yoshio Terada, Hitoshi Kuwana, Takahiko Kobayashi, Tomokazu Okado, Noriko Suzuki, Takanobu Yoshimoto, Yukio Hirata, Sei Sasaki. Aldosterone-Stimulated SGK1 Activity Mediates Profibrotic Signaling in the Mesangium. J. Am. Soc. Nephrol, 2008, vol. 19(2), pp. 298-309.
7. Malemud C.J. Growth hormone, VEGF and FGF: involvement in rheumatoid arthritis. Clin. Chim. Acta, 2007, vol. 375(1-2), pp. 10-19.
8. Lyalina V.V., Shekhter A.B. Artroskopiya i morfologiya sinovitov [Arthroscopy and morphology of synovitis]. Moscow: Nauka, 2007. 108 p.
9. Seredyuk V. Role of Aldosterone, Mitogenic Growth Factors, Apoptosis Inducers and Pulmonary Arterial Hypertension in the Formation and Progression of Chronic Pulmonary Heart Disease. The Pharma Innovation Journal, 2013, vol. 2(5), pp. 36-40.
10. Huang L.L., Nikolic-Paterson D.J., Ma F.Y., Tesch G.H. Aldosterone induces kidney fibroblast proliferation via activation of growth factor receptors and PI3K/MAPK signaling. Nephron. Exp. Nephrol, 2012, vol. 120(4), pp. 115-122.
11. Julio Ramírez, Virginia Ruíz-Esquide, Isaac Pomés, Raquel Celis, Andrea Cuervo, M. Victoria Hernández, Jaume Pomés, José L Pablos, Raimon Sanmartí, Juan D Cañete. Patients with rheumatoid arthritis in clinical remission and ultrasound-defined active synovitis exhibit higher disease activity and increased serum levels of angiogenic biomarkers. Arthritis Research & Therapy, 2014, vol. 16, r. 5.