УДК 612.284.2

 Л.В. ВАСИЛЬЕВА¹, Е.В. ГОСТЕВА¹, Е.Ю. СУСЛОВА¹, М.Н. ЛАТЫШЕВА¹, В.В. АНДРЕЕВА¹, К.Ю. ИНШАКОВА²

 ¹Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко МЗ РФ, г. Воронеж

²Воронежская городская клиническая поликлиника № 18, г. Воронеж

Контактная информация:

Суслова Екатерина Юрьевна — к.м.н., доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней

Адрес: 394036, г. Воронеж, ул. Студенческая, 10, тел.: +7-951-567-02-12, e—mail:suslova_ekaterina2502@mail.ru

 Сочетание синдрома обструктивного апноэ во сне (СОАС) и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) характеризуется глубокой ночной гипоксемией, развитием более высокого риска легочной гипертензии. Изучение участия клеточных элементов крови и индексов клеточной реактивности в воспалительном ответе при данной коморбидности является актуальным на сегодняшний день.

Цель исследования — изучить степень выраженности системного воспаления у пациентов пожилого возраста с хронической обструктивной болезнью легких в зависимости от тяжести синдрома обструктивного апноэ во сне. Нами были обследованы 126 мужчин (возраст 67,3 ± 3,4 лет) с диагнозом ХОБЛ 1–2 низкого риска обострений. В зависимости от наличия СОАС пациенты были разделены на 2 группы: 1 группа — 32 человека без СОАС, 2 группа — 94 человека с СОАС. Симптомы оценивались по модифицированной шкале одышки Совета медицинских исследований (mMRC) и оценочному тесту ХОБЛ (CAT). Тяжесть синдрома СОАС оценивали по частоте возникновения респираторных событий: легкая степень — от 5 до 15 в час; умеренная — от 15 до 30 в час; тяжелая — > 30 в час. Рассчитывали индексы: количественное соотношение нейтрофилов (N) и лимфоцитов (L) — NLR = N/L; соотношение количества тромбоцитов (P) и лимфоцитов — PLR = P/L, системный воспалительный индекс (SII) = тромбоциты × нейтрофилы / лимфоциты. Было установлено, что по мере увеличения степени тяжести СОАС выявлено усиление хронического системного воспаления, определяемого по соотношению нейтрофилов, лимфоцитов, тромбоцитов (NLR, PLR, SII).

Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, синдром обструктивного апноэ сна, воспаление, пожилой возраст, мужской пол.

 

L.V. VASILYEVA¹, E.V. GOSTEVA¹, E.YU. SUSLOVA¹, M.N. LATYSHEVA¹, V.V. ANDREEVA¹, K.YU. INSHAKOVA²

 ¹Voronezh State Medical University named after N.N. Burdenko, Voronezh

²Voronezh City Clinical Polyclinic No. 18, Voronezh

 Relationship of systemic inflammation with obstructive sleep apnea severity in elderly men with chronic obstructive pulmonary disease

 Contact details:

Suslova E.Yu. — Ph. D. (Medicine), Associate Professor of the Department Propaedeutics of Internal Diseases

Address: 10 Studencheskaya St., Voronezh, Russian Federation, 394036. tel.: +7-951-567-02-12, e-mail: suslova_ekaterina2502@mail.ru

 The combination of obstructive sleep apnea syndrome (OSA) and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is characterized by deep nocturnal hypoxemia and a higher risk of pulmonary hypertension. The study of the participation of blood cellular elements and indices of cellular reactivity in the inflammatory response in this comorbidity is relevant today.

The purpose was to study the severity of systemic inflammation in elderly patients with chronic obstructive pulmonary disease depending on the obstructive sleep apnea syndrome severity. We examined 126 men (aged 67.3 ± 3.4 years) diagnosed with COPD 1–2 low risk of exacerbations. Depending on the presence of OSA, the patients were divided into 2 groups: group 1 — 32 people without OSA, group 2 — 94 people with OSA. Symptoms were assessed using the modified Medical Research Council (mMRC) dyspnea scale and the COPD assessment test (CAT). The severity of OSA syndrome was assessed by the frequency of respiratory events: mild – from 5 to 15 per hour; moderate — from 15 to 30 per hour; severe — more than 30 per hour. The indices were calculated: quantitative ratio of neutrophils (N) and lymphocytes (L) — NLR = N/L; ratio of platelets (P) to lymphocytes PLR = P/L, systemic inflammatory index (SII) = platelet × neutrophils / lymphocytes. It was found that as the severity of OSA increased, chronic systemic inflammation increased, which was determined by the ratio of neutrophils, lymphocytes, and platelets (NLR, PLR, SII).

Key words: chronic obstructive pulmonary disease, obstructive sleep apnea syndrome, inflammation, old age, male gender.

 

В России хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одним из наиболее распространенных хронических заболеваний в структуре болезней у лиц старших возрастных групп [1]. В современных исследованиях установлено, что у мужчин в возрасте 50–70 лет распространенность сидрома обструктивного апноэ во сне (СОАС) составляет 17%, в России распространенность СОАС среди пожилых мужчин достигает 30% [2]. Установлена высокая коморбидность ХОБЛ и СОАС [3]. Одним из механизмов, усугубляющих состояние пациентов при коморбидности СОАС и ХОБЛ, являются системное воспаление, окислительный стресс, гиперактивация симпатической системы и эндотелиальная дисфункция, что также является особенностью старения.

В настоящее время продолжается поиск убедительных, но в тоже время простых, легкодоступных маркеров тяжести состояния пациентов. В связи с этим изучение участия клеточных элементов крови и индексов клеточной реактивности в воспалительном ответе при коморбидности ХОБЛ и СОАС является актуальным на сегодняшний день. Гематологическими индексами, наиболее часто используемыми в современных исследованиях, являются нейтрофильно-лимфоцитарный индекс (NLR), PLR [4], однако их роль у коморбидных больных пожилого возраста с ХОБЛ до конца не определена.

Цель исследования — изучить степень выраженности системного воспаления у пациентов пожилого возраста с ХОБЛ в зависимости от тяжести СОАС.

Материал и методы

С января 2022 по июль 2023 гг. на базе ГКП № 18 г. Воронежа обследовано 126 мужчин (возраст 67,3 ± 3,4 лет). Критерии включения: 1) пожилой возраст (60–74 года); 2) мужской пол; 3) диагноз ХОБЛ 1–2 низкого риска обострений, в соответствии с GOLD (2022), установлен не менее чем за 6 месяцев до исследования; 4) не менее одной спирометрии за последний год с бронхолитиком, 5) ОФВ₁/ФЖЕЛ < 0,70; 6) подписанное информированное согласие на участие в исследовании. Критерии невключения: 1) бронхиальная астма; 2) обострение ХОБЛ в течение последних 4 недель, 3) инфаркт миокарда, инсульт в анамнезе; 4) воспалительные заболевания, перенесенные ранее 6 месяцев до включения в исследование; 5) тяжелые поражения печени, почек 6) сахарный диабет; 7) ожирение выше 2 степени; 8) онкологические заболевания в анамнезе.

Диагноз ХОБЛ установлен в соответствии с Российскими клиническими рекомендациями [1]. Симптомы оценивались по модифицированной шкале одышки Совета медицинских исследований (mMRC) и оценочному тесту ХОБЛ (CAT) [5]. Диагноз СОАС установлен в соответствии с Рекомендациями Российского общества сомнологов [6]. Тяжесть СОАС оценивали по частоте возникновения респираторных событий: легкая степень — от 5 до 15 в час; умеренная — от 15 до 30 в час; тяжелая — > 30 в час. Общий анализ крови был выполнен по стандартной методике с оценкой лейкоцитарной формулы, количества тромбоцитов. Рассчитывали индексы: количественное соотношение нейтрофилов (N) и лимфоцитов (L) — NLR = N/L; соотношение количества тромбоцитов (P) и лимфоцитов PLR = P/L, системный воспалительный индекс (SII) = тромбоциты × нейтрофилы / лимфоциты.

Статистическую обработку проводили с использованием Statistica 2016. Результаты представлены как среднее значение ± стандартное отклонение (SD) и медиана (Ме) с интерквартильным интервалом (Q_25%, Q_75%). Категориальные переменные указаны как количество случаев (N) с процентной частотой (%). Статистически значимым считали р < 0,05.

Результаты и обсуждение

В зависимости от наличия СОАС пациенты были разделены на 2 группы: 1 группа — 32 человека без CОАС, 2 группа — 94 человека с СОАС. Основные характеристики представлены в табл. 1.

Таблица 1. Демографическая характеристика и анамнестические данные, фармакотерапия изучаемых групп больных (М ± SD)

Table 1. Demographic characteristics and anamnesis data, pharmacotherapy of the studied groups of patients (М ± SD)

Признак, единицы измерения	Группа 1 (n = 32)	Группа 2 (n = 94)
Возраст, лет	66,5 ± 2,7	68,6 ± 2,1
ИМТ, кг/м2	24,9 ± 2,6	31,8 ± 2,3##
ЧСС, уд/мин	70 ± 4,0	82 ± 3,0#
Наличие ИБС, чел., (%)	5 (15,6)	68 (72,3)###
Наличие АГ, чел., (%)	22 (68,8)	84 (89,4)##
Наличие СД 2 типа чел.,(%)	7 (21,9)	39 (41,5)###
Наличие ХБП чел., (%)	10 (31,3)	37 (39,4)
Наличие ФП, чел., (%)	4 (12,5)	21 (22,3)###
Табакокурение, чел., (%)	27 (84,4)	83 (88,3)
Индекс пачка/лет, (М±SD)	11,6 ± 2,2	12,2 ± 2,5
Дислипидемия, чел., (%)	32 (100)	94 (100)
Отягощенная наследственность по ХОБЛ, чел., (%)	8 (25)	26 (27,7)
Прием статинов, чел., (%)	30 (93,8)	90 (95,7)
Прием сартанов, чел., (%)	15 (46,9)	46 (48,9)
Прием иАПФ, чел., (%)	12 (37,5)	38 (40,4)
Прием БАБ, чел., (%)	5 (15,6)	26 (27,7)#
Прием БКК, чел., (%)	10 (31,3)	65 (69,1)##
Ингаляционная терапия, чел., (%)	32 (100)	94 (100)

Примечание: ИМТ — индекс массы тела; ЧСС — частота сердечных сокращений; ИБС — ишемическая болезнь сердца; АГ — артериальная гипертензия; СД — сахарный диабет; ХБП — хроническая болезнь почек; ФП — фибрилляция предсердий; иАПФ — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента; БАБ — бета-блокаторы; БКК — блокаторы кальциевых каналов.

Note: ИМТ — body mass index; ЧСС — heart rate; ИБС — ischemic heart disease; АГ — arterial hypertension; СД — diabetes mellitus; ХБП — chronic kidney disease; ФП — atrial fibrillation; иАПФ — angiotensin-converting enzyme inhibitors; БАБ — beta-blockers; БКК — calcium-channel blockers.

Изучаемые группы пациентов были сопоставимы по возрасту, стажу курения, отягощенной наследственности, проводимой терапии. Пациенты с ХОБЛ + СОАС имели более высокий ИМТ (Δ21,7%, р < 0,01), ЧСС (Δ14,6, р < 0,05), достоверно чаще встречалась коморбидность с ИБС, АГ, сахарным диабетом 2 типа, фибрилляцией предсердий и терапия бета-блокаторами и блокаторами кальциевых каналов.

Для изучения влияния СОАС на системное воспаление пациенты группы 2 были разделены на подгруппы в зависимости от тяжести данного синдрома. Подгруппу 1 составили 32 человека с легкой степенью, подгруппу 2 — 32 человека с умеренной степенью и подгруппу 3 — 30 человек с тяжелой степенью СОАС. Результаты исследования представлены в табл. 2.

Таблица 2. Уровень лейкоцитов, тромбоцитов и их соотношение в крови у мужчин пожилого возраста с ХОБЛ в зависимости от тяжести СОАС, Ме (Q25%; Q75%)

Table 2. Levels of leukocytes, platelets and their ratio in elderly men with COPD depending on the OSA severity, Ме (Q25%; Q75%)

Показатели ед. измерения	ХОБЛ (n = 32)	ХОБЛ + СОАС
		подгруппа 1 (n = 32)	подгруппа 2 (n = 32)	подгруппа 3 (n = 30)
Лейкоциты (109/л)	6,8 (6,0; 7,7)	6,7 (5,6; 7,4)	7,1 (6,4, 8,2)	7,6$ (6,8, 8,2 )
Тромбоциты (109/л)	238 (209,0, 251,0)	240,0 (220; 280)	254 (231; 290)	306,0##$$ (274; 340)
Нейтрофилы (109/л)	4,4 (4,1; 5,0)	4,4 (4,0; 4,8)	5,3** (4,8; 5,7)	5,6$$ (5,2; 5,8)
Лимфоциты (109/л)	2,3 (1,8, 2,5)	2,2* (1,4, 2,4)	1,9 (1,5; 2,4)	1,7#$$ (1,5, 2,3)
Индекс NLR, отн. ед	1,91 (1,64; 2,78)	2,00 (1,67; 3,42)	2,79** (2,0; 3,8)	3,29# $$ (2,26; 3,86)
индекс PLR, отн. ед	103 (96; 132)	109 (92; 194)	134** (97; 193)	180 ##$$ (119; 226)
индекс SII, отн. ед	455 (347; 697)	480 (367; 946)	709** (465; 1102 )	1008##$$$ (620; 1314)

Примечание: *р < 0,05; **p < 0,01 — между подгруппой 1 и 2; # < 0,05; ##p < 0,01; ###p < 0,001 — между подгруппой 2 и 3; ^$ < 0,05; ^$$p < 0,01; ^$$$p < 0,001 — между подгруппой 1 и 3. индекс NLR соотношение количества нейтрофилов / лимфоцитов; индекс PLR соотношение количества тромбоцитов / лимфоцитов; SII — системный воспалительный индекс = тромбоциты × нейтрофилы / лимфоциты.

Note: *р < 0.05; **p < 0.01 — between subgroups 1 and 2; # < 0.05; ##p < 0.01; ###p < 0.001 — between subgroups 2 and 3; ^$ < 0.05; ^$$p < 0.01; ^$$$p < 0.001 — between subgroups 1 and 3. NLR index — ratio of the numbers of neutrophils / lymphocytes; PLR index — ratio of the numbers of platelets/lymphocytes; SII — systemic inflammatory index = platelets × neutrophils / lymphocytes.

Установлено отсутствие достоверной разницы между мужчинами пожилого возраста с ХОБЛ и при сочетании ХОБЛ с легкой степенью СОАС по всем изучаемым показателям. По мере увеличения тяжести СОАС выявлено: между подгруппами 1–2 увеличение количества нейтрофилов на 17,0% (р < 0,01), уменьшение количества лимфоцитов на 13,6% (р < 0,05); между подгруппами 2–3 — уменьшение количества лимфоцитов на 10,5% (р < 0,05); между подгруппами 1–3 увеличение количества лейкоцитов на 11,8% (р < 0,05), нейтрофилов на 21,4% (р < 0,01), уменьшение лимфоцитов на 22,7% (р < 0,01). Кроме того, показано увеличение количества тромбоцитов между подгруппами 2–3 на 17,0% (р < 0,01) и на 21,6% (р < 0,01) между подгруппами 1–3. Разница по индексу NLR между 1–2 подгруппой составила 23,8% (р < 0,01), подгруппой 2–3 — 15,2% (р < 0,05), между 1–3 — 39,2% (р < 0,01). Разница по индексу РLR между 1–2 подгруппой составила 18,7 % (р < 0,01), подгруппой 2–3 — 25,6% (р < 0,01), между 1–3 — 39,4% (р < 0,01). Разница по индексу SII между 1–2 подгруппой составила 32,3% (р < 0,01), подгруппой 2–3 — 29,7% (р < 0,01), между 1–3 — 52,4% (р < 0,001). Нами доказано увеличение степени системного воспаления по мере утяжеления степени СОАС у мужчин пожилого возраста с ХОБЛ.

Таким образом, воспаление играет решающую роль в развитии и прогрессировании как ХОБЛ, так и СОАС. Результаты исследований, проведенных за последние 20 лет у больных с СОАС, свидетельствуют о том, что эпизоды гипоксемии приводят к выработке цитокинов, что в конечном итоге способствует более тяжелому течению ХОБЛ в связи с усугублением хронических воспалительных реакций. В последнее время соотношение нейтрофилов и лимфоцитов (NLR), тромбоцитов и лимфоцитов признаны надежными показателями системного воспаления, имеющими прогностическую ценность при хронических заболеваниях, в том числе при ХОБЛ.

В исследовании Zota I. [7] было показано, что циркулирующие нейтрофилы и тромбоциты представляют провоспалительный и протромботический фенотипы у пациентов с СОАС в виде увеличения индексов NLR, PLR [7]. В проведенном нами исследовании не установлено достоверной разницы между мужчинами пожилого возраста с ХОБЛ и при сочетании ХОБЛ с легкой степенью СОАС по всем изучаемым показателям. В тоже время по мере увеличения тяжести СОАС у мужчин пожилого возраста отмечалось достоверное увеличение индексов NLR, PLR, SII.

В то время как тромбоциты и гранулоциты действуют как реагенты острой фазы и увеличиваются во время инфекции и воспаления, снижение количества лимфоцитов может свидетельствовать о снижении адаптивного клеточного иммунитета, при этом соотношение тромбоцитов к лимфоцитам (PLR), нейтрофилов к лимфоцитам (NLR) интегрируют противоположные пути воспаления и имеют потенциальное прогностическое значение при ХОБЛ. Было доказано, что PLR является слабым, но значимым предиктором тяжести состояния при коморбидности СОАС и ХОБЛ [8]. В исследовании Sunbul M. [9] было показано, что пациенты с СОАС имели значительно более высокий NLR, чем контрольная группа (1,87 ± 0,80 против 1,49 ± 0,48, p = 0,005). Оценка ИАГ (индекс апноэ-гипопноэ) достоверно коррелировала с NLR (r = 0,228, p = 0,001). NLR был независимым предиктором СОАС (ОШ: 2,451, р = 0,001). Проведенное нами исследование у пожилых мужчин с ХОБЛ также демонстрирует нарастание значения NLR, PLR с увеличением ИАГ.

Выводы

Установлено отсутствие значимых различий в показателях системного воспаления у мужчин пожилого возраста с ХОБЛ и при коморбидности с легкой степенью СОАС. В тоже время по мере увеличения степени тяжести СОАС выявлено усиление хронического системного воспаления. определяемого по соотношению нейтрофилов, лимфоцитов, тромбоцитов (NLR, PLR, SII).

Васильева Л.В.

https://orcid.org/0000-0002-9900-556Х

Гостева Е.В.

https://orcid.org/0000-0002-8771-2558

Суслова Е.Ю.

https://orcid.org/0000-0002-5407-0384

Латышева М.Н.

https://orcid.org/0000-0002-8980-5758

Андреева В.В.

https://orcid.org/0009-0009-3152-8186

Иншакова К.Ю.

https://orcid.org/0000-0003-4047-1221

Литература

1. Клинические рекомендации. Хроническая обструктивная болезнь легких. — 2023.
2. Mahajan S.K., Mahajan K., Sharma S. Obstructive sleep apnea and coronary artery disease: An unholy nexus or a holy alliance? // Lung India. — 2022. — Vol. 39 (5). — P. 60–465. DOI: 10.4103/lungindia.lungindia_597_21
3. Varmaghani M., Dehghani M., Heidari E. et al. Global prevalence of chronic obstructive pulmonary disease: systematic review and meta-analysis // East Mediterr Health J. — 2019. — Vol. 25 (1). — Р. 47–57. DOI: 10.26719/emhj.18.014
4. Иншакова К.Ю., Гостева Е.В., Васильева Л.В. и др. Роль синдрома обструктивного апноэ сна в инфламейджинге у пациентов с ХОБЛ в пожилом возрасте// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2023. — № 22 (S6). — С. 141. DOI: 10.15829/1728-8800-2023-6S
5. Milenkovic B., Dimic-Janjic S., Kotur-Stevuljevic J. et al. Validation of serbian version of chronic obstructive pulmonary disease assessment test // VSP. — 2020. — Vol. 77 (3). — Р. 294–299. DOI: 10.2298/VSP180220094M
6. Бузунов Р.В., Пальман А.Д., Мельников А.Ю. и др. // Диагностика и лечение синдрома обструктивного апноэ сна у взрослых. Рекомендации Российского общества сомнологов (РОС) // Эффективная фармакотерапия. — 2018. — № 35. — Р. 34–
7. Zota I.M., Adam C.A., Marius Marcu D.T. et al. CPAP Influence on Readily Available Inflammatory Markers in OSA-A Pilot Study // International journal of molecular sciences. — 2022. — Vol. 23 (20). — Р. 12431. DOI: 10.3390/ijms232012431
8. Man M.A., Davidescu L., Motoc N.S. et al. Diagnostic Value of the Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio (NLR) and Platelet-to-Lymphocyte Ratio (PLR) in Various Respiratory Diseases: A Retrospective Analysis // — 2021. — Vol. 12. — Р. 81. DOI: 10.3390/diagnostics12010081
9. Sunbul M., Sunbul E.A., Kanar B. et al. The association of neutrophil to lymphocyte ratio with presence and severity of obstructive sleep apnea // Bratislavske Lekarske Listy. — 2015. — 116 (11). — Р. 654–658. DOI: 10.4149/bll_2015_125

REFERENCES

1. Klinicheskie rekomendatsii. Khronicheskaya obstruktivnaya bolezn’ legkikh [Clinical recommendations. Chronic obstructive pulmonary disease], 2023.
2. Mahajan S.K., Mahajan K., Sharma S. Obstructive sleep apnea and coronary artery disease: An unholy nexus or a holy alliance? Lung India, 2022, vol. 39 (5), pp. 60–465. DOI: 10.4103/lungindia.lungindia_597_21
3. Varmaghani M., Dehghani M., Heidari E. et al. Global prevalence of chronic obstructive pulmonary disease: systematic review and meta-analysis. East Mediterr Health J, 2019, vol. 25 (1), rr. 47–57. DOI: 10.26719/emhj.18.014
4. Inshakova K.Yu., Gosteva E.V., Vasil’eva L.V. et al. The role of obstructive sleep apnea syndrome in inflaming in patients with COPD in old age. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika, 2023, no. 22 (S6), pp. 141 (in Russ.). DOI: 10.15829/1728-8800-2023-6S
5. Milenkovic B., Dimic-Janjic S., Kotur-Stevuljevic J. et al. Validation of serbian version of chronic obstructive pulmonary disease assessment test. VSP, 2020, vol. 77 (3), rr. 294–299. DOI: 10.2298/VSP180220094M
6. Buzunov R.V., Pal’man A.D., Mel’nikov A.Yu. et al. Diagnosis and treatment of obstructive sleep apnea syndrome in adults. Recommendations of the Russian Society of Somnologists (ROS). Effektivnaya farmakoterapiya, 2018, no. 35, rr. 34–45 (in Russ.).
7. Zota I.M., Adam C.A., Marius Marcu D.T. et al. CPAP Influence on Readily Available Inflammatory Markers in OSA-A Pilot Study. International journal of molecular sciences, 2022, vol. 23 (20), rr. 12431. DOI: 10.3390/ijms232012431
8. Man M.A., Davidescu L., Motoc N.S. et al. Diagnostic Value of the Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio (NLR) and Platelet-to-Lymphocyte Ratio (PLR) in Various Respiratory Diseases: A Retrospective Analysis. Diagnostics, 2021, vol. 12, r. 81. DOI: 10.3390/diagnostics12010081
9. Sunbul M., Sunbul E.A., Kanar B. et al. The association of neutrophil to lymphocyte ratio with presence and severity of obstructive sleep apnea. Bratislavske Lekarske Listy, 2015, vol. 116 (11), rr. 654–658. DOI: 10.4149/bll_2015_125