УДК 616.006.6

 Ф.С. БОВА¹, О.И. КИТ², А.Ю. МАКСИМОВ², С.Н. ДИМИТРИАДИ²

¹ Центр урологии, нефрологии и гемодиализа Областной больницы № 2, 344112, г. Ростов-на-Дону,  ул. 1-й Конной Армии, 33

² Ростовский научно-исследовательский онкологический институт МЗ РФ, 344037, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63

 Бова Филипп Сергеевич – кандидат медицинских наук, руководитель центра урологии, нефрологии и гемодиализа, тел. (863) 254-98-90. e—mail: alald@inbox.ru

 В статье представлены результаты оценки прогностической значимости наличия простатической  интраэпителиальной  неоплазии высокой степени  (ПИН2) в окружении аденокарциномы на рецидивирование локализованного рака предстательной железы (РПЖ) после радикальной простатэктомии (РПЭ) в ближайшие два года после операции. В работе изучены результаты обследования 176 пациентов с локализованным РПЖ клинической стадии T1c–T2cN0M0, которым была  выполнена РПЭ. При наличии ПИН2 в перитуморальной зоне в операционных биоптатах у больных РПЖ частота биохимического рецидива (26  %) и гистологически верифицированного рецидива (24  %) выше по сравнению с пациентами РПЖ без признаков неоплазии в предстательной железе (12,5  % и 7,5  % соответственно). Прогностическая значимость наличия ПИН2 в перитуморальной зоне в операционных биоптатах у больных локализованным РПЖ в отношении оценки риска рецидива в ближайшие два года после операции повышается в комбинации с учетом укороченного интервала выявления  биохимического рецидива (12 мес. и менее): относительный риск развития рецидива 13,0 (р=0,05), диагностическая чувствительность 95,2  %, диагностическая специфичность 100  %.

Ключевые слова: рак предстательной железы, простатическая  интраэпителиальная  неоплазия высокой степени, рецидив, прогноз.

 

F.S. BOVA¹, O.I. KIT², A.Yu. MAKSIMOV², S.N. DIMITRIADI²

¹Center for Urology, Nephrology and Hemodialysis of the Regional Hospital N 2, 33 Pervoy Konnoy Armii Str., 344112 Rostov-on-Don, Russian Federation

²Rostov Scientific-Research Oncology Institute, 63 14^th Liniya Str., 344037 Rostov-on-Don, Russian Federation

Association of high degree prostatic intraepithelial neoplasia in peritumoral zone with recurrence after radical prostatectomy in patients with localized prostate cancer

 Bova Filipp Sergeyevich – Cand. Med. Sc., Head of the Center for Urology, Nephrology and Hemodialysis, tel.: +7 (863)254-98-90; e-mail: alald@inbox.ru

  The article presents the results of prognostic significance evaluation of the connection between the presence of high-grade prostatic intraepithelial neoplasia (PIN2) surrounded by adenocarcinoma and the recurrence of localized prostate cancer (РС) after radical prostatectomy (RPЕ) in two years after operation. The results of examination of 176 patients with localized prostate cancer at clinical stage T1c-T2cN0M0, operated with RPE, were studied. With the presence of PIN2 in peritumoral zone in operating biopsies in patients with prostate cancer, the frequency of biochemical recurrence (26 %) and histologically verified relapse (24 %) is higher than in patients with PC without signs of neoplasia in the prostate (12.5 % ​​and 7.5 %, respectively). The prognostic significance of the presence of PIN2 in peritumoral zone in operating biopsies in patients with localized prostate cancer, in relation to the risk assessment of recurrence in two years after surgery, increases in combination with a shortened interval of biochemical recurrence (12 months or less): the relative risk of relapse 13.0 (р = 0.05), the diagnostic sensitivity 95.2 %, the diagnostic specificity 100 %.

Key words: prostate cancer, prostatic intraepithelial neoplasia of high degree, relapse, prognosis.

 

В официальном отчете по состоянию онкологической помощи населению России в 2015 году было указано, что показатель морфологической верификации диагноза при раке предстательной железы (РПЖ) в 6 регионах страны, включая Ростовскую область (82,1 %), был ниже, чем среднероссийский показатель (94,5 %) [1]. За последние два года в регионе рост числа гистологических исследований у больных РПЖ привел к накоплению морфологических сведений о тканевых и клеточных особенностях в окружении аденокарциномы предстательной железы (ПЖ) (простатическая  интраэпителиальная  неоплазия (ПИН), признаки склерозирующего аденоза, хронического неспецифического простатита в перитуморальной зоне). В литературе имеются сведения о том, что при гистологическом исследовании биопсийных и послеоперационных  биоптатов ПЖ у пациентов с верифицированным РПЖ  до 40–73 % встречается сочетание аденокарциномы и ПИН [2].  Дисбаланс перитуморальной зоны может быть благоприятной средой для мутагенеза в стромальных и эпителиальных клетках, увеличивающих возможность возникновения мутаций и генетическую нестабильность в прилегающих специфических клетках [3], что способствует рецидиву заболевания. Под рецидивом понимают развитие опухоли после проведения радикального лечения в области первичного очага в период более 6 месяцев после оперативного вмешательства. Радикальная простатэктомия  (РПЭ) у больных локализованным РПЖ относится к завершенному радикальному лечению [4]. Только хирургическое лечение у больных РПЖ в России, по данным официальной статистики, в 2015 г. имело место в 46,9 %. Связано это с тем, что в структуре больных РПЖ преобладают больные с I и II стадией заболевания: в Ростовской области доля больных с I стадией РПЖ 8,6 %, а со II стадией 55,3 % [1].

Факторы прогноза раннего рецидивирования РПЖ отличаются друг от друга по своей значимости. Одни из них играют принципиальную и самостоятельную роль. Например, стадия заболевания либо степень дифференцировки опухоли по шкале Глисона, наличие сосудистой инвазии [5]. Другие признаки, например, обнаружение в перитуморальной зоне простатической  интраэпителиальной  неоплазии высокой степени (ПИН2), требуют дополнительного изучения. Тесная связь ПИН2 и РПЖ на современном этапе в динамике уже доказана. Так, по данным разных авторов ПИН2 в 35–100 % случаев прогрессирует в аденокарциному ПЖ [6]. Однако связь ПИН2 в перитуморальной зоне для рецидивирования опухоли после радикального лечения локализованного РПЖ не изучена, что обусловливает актуальность проведения исследования в этом направлении.

Цель работы – изучить влияние наличия простатической  интраэпителиальной  неоплазии высокой степени  в окружении аденокарциномы ПЖ на рецидивирование локализованного РПЖ после РПЭ в ближайшие два года после операции.

Материал  и методы исследования.  В работе изучены результаты обследования 176 пациентов с локализованным РПЖ клинической стадии T1c–T2cN0M0, которым была  выполнена РПЭ. Критерии включения больных в исследование: 1) локализованный РПЖ (Т1с-Т2с); 2) проведение РПЭ; 3) отсутствие гормонального лечения и лучевой терапии до выявления биохимического рецидива (БР) либо в первые 2 года после операции при отсутствии БР; 4) наличие двух и более измерений дооперационного уровня простатспецифического антигена (ПСА), определение патологической стадии заболевания и степени дифференцировки опухоли по шкале Глисона по результатам гистологического исследования биопсийных и операционных образцов опухоли, перитуморальной зоны и хирургического края; 5) отсутствие отдаленных метастазов.

До операции обязательными методами обследования являлись пальцеректальное исследование, определение уровня ПСА и трансректального ультразвукового исследования (ТРУЗИ) с мультифокальной биопсией ПЖ. Всем больным проводили УЗИ брюшной полости и забрюшинного пространства. Для исключения отдаленного метастазирования пациентам с уровнем ПСА ≥10 нг/мл осуществляли сцинтиграфию скелета.

Все пациенты в зависимости от результатов гистологического исследования операционных биоптатов были разделены на две группы: основная группа (n=96) – в биоптатах одновременно сочетались аденокарцинома  и ПИН высокой степени в перитуморальной зоне;  контрольная группа – 80 пациентов, у которых при гистологическом исследовании операционных биоптатов, полученных при выполнении РПЭ, выявлена аденокарцинома без сопутствующих признаков неоплазий в перитуморальной зоне. Возраст больных в основной группе в среднем составил 67,2±2,7 лет и в контрольной группе 66,1±3,5 лет.

У больных основной и контрольной групп в течение двух лет после РПЭ каждые три месяца контролировалось наличие или отсутствие БР. Критериями биохимического рецидива явились: повышение ПСА в крови  ≥0,2 нг/мл, зафиксированное в 3 последовательных анализах (через 1 мес.) либо быстрое время удвоения концентрации ПСА (PSADT) (менее чем через  12 месяцев) [7]. Временной интервал от РПЭ до выявления БР (Время РПЭ-БР) определяли по этапу выявления первого патологического анализа. Затем через каждый месяц после первого патологического анализа уровень ПСА определяли еще 2 раза. Затем рассчитывали скорость прироста ПСА в нг/мл/мес двухкратно каждый смежный месяц и брали среднее арифметическое среди двух значений прироста.

PSADT определяли в соответствии с принятыми рекомендациями Memorial Sloan-Kettering Cancer Center по формуле:

ВУПСА = ln2 (t2–t1) / {ln [ПСАt2] – ln [ПСАt1]},

где t1 и t2 – два последовательных момента времени, в которые определялись показатели ПСА [8].

Объектами исследования служили: 1) образцы опухолевой ткани и перитуморальной зоны, хирургического края, полученные в ходе  выполнения радикальной операции; 2) сыворотка крови больных до операции и каждые 3 месяца после операции в течение двух лет, 3) биоптаты зоны везико-уретрального анастомоза при обнаружении БР.

Для гистологического исследования при световой микроскопии из операционного материала вырезались кусочки, которые маркировали и затем фиксировали в 10 % растворе формалина, забуфференном по Лилли при рН-7,4, затем заливали в парафин по обычной методике. Серийные срезы толщиной 3–5 мкм депарафинировали по стандартной схеме, затем окрашивали гематоксилином и эозином. После заливки кусочков в парафин на микротоме приготавливали срезы с последующей окраской их гематоксилином и эозином. Образцы просматривали и фотографировали в световом микроскопе «TOPIC-T» CETI (Нидерланды). К высокой степени ПИН относили умеренную и выраженную дисплазию [9].

Местный рецидив ложа ПЖ верифицировали при мультифокальной биопсии зоны везико-уретрального анастомоза под контролем трансректального ультразвукового исследования и последующем гистологическом исследовании четырех биоптатов (2 биоптата из латеральных отделов анастомоза с обеих сторон, 1 по направлению к шейке мочевого пузыря, 1 по направлению к наружному сфинктеру уретры).

Статистическая обработка результатов проведена с помощью программы STATISTICA 10 (StatSoft, США). Количественные показатели были представлены в виде средней и ошибки средней. Силу сопряжения между признаками или различие долей анализировали с помощью четырехпольных таблиц с использованием непараметрических статистических критериев ассоциации. С помощью ROC анализа определяли дифференциально диагностические точки показателей для формирования прогностических групп. Для оценки прогностической значимости факторов рассчитывали относительный риск, его доверительный интервал, доверительную вероятность, диагностическую чувствительность и диагностическую специфичность.

Результаты. Распределение больных с учетом клинической стадии РПЖ представлено в таблице 1. Практически у половины больных имело место поражение двух долей без выхода за капсулу железы (стадия сТ_2с): в основной группе в 53,1 %, в контрольной группе в 51,25 %. По данным гистологического исследования, у всех больных была верифицирована аденокарцинома, преимущественно умеренной степени дифференцировки по шкале Глисона (табл. 1).

Таблица 1.

Исходные параметры и характеристика рецидивирования у больных основной и контрольной групп в ближайшие 2 года после операции

Показатель	Основная  группа (РПЖ+ПИН2) (n=96)	Контрольная группа РПЖ (n=80)	p
Возраст, годы (M±m)	67,2±2,7	66,1±3,5
Клиническая стадия,  абс. ( %): сТ1с сТ2а сТ2b сТ2с	10 (10,4 %) 9 (9,4 %) 26 (27,1 %) 51 (53,1 %)	5 (6,25 %) 10 (12,5 %) 24 (30 %) 41 (51,25 %)
Дифференцировка по шкале Глисона,  абс. ( %): – высокая (≤6 балла) – умеренная (7 баллов) – низкая (8–10 баллов)	8 (8,4 %) 87 (90,6 %) 1 (1,0 %)	5 (6,25 %) 75 (93,75 %) —
ПСА до операции, нг/мл, (M±m)	12,1±1,3	12,5±1,6
Биохимический рецидив, абс. ( %)	25 (26 %)	10 (12,5 %)
Частота верификации местного рецидива,  абс. ( %)	23 (24 %)	6 (7,5 %)
Временной интервал до выявления БР, мес (M±m)	11,1±1,6	18,9±1,4
ПСА на момент выявления БР, нг/мл (M±m)	3,4±0,5	2,0±0,3
Средняя скорость прироста ПСА, нг/мл/меc, (M±m)	0,62±0,18	0,52±0,16

Наблюдение за пациентами в течение двух лет после РПЭ позволило выявить, что в контрольной группе БР наблюдали у 10 (12,5 %) пациентов, а в основной группе у 25 (26 %) больных. Сравнительный анализ показал, что частота БР в основной группе по сравнению с контрольной группой была статистически значимо выше (p<0,036).

Временной интервал после операции до выявления БР в основной группе (11,1±1,6  мес.) был короче на 41 % (p<0,001) по сравнению с контрольной группой (18,9±1,4 мес.). У больных 1-й группы БР чаще выявлялся через 12 мес. после операции (у 11 больных из 25, 44 %), а в контрольной группе через 18 мес. (у 4 больных из 10, 40 %).

При этом на момент первого патологического анализа концентрация ПСА  и средняя скорость прироста ПСА в основной и контрольной группах статистически значимо не различались (табл. 1).

По результатам гистологического исследования биоптатов ложа ПЖ и везикоуретрального анастомоза местный рецидив был подтвержден в основной группе у 23 больных из 25 (92 %), а в контрольной группе у 6 из 10 (60 %). Доля гистологически верифицированного диагноза в целом по основной группе составила 24 %, а в контрольной группе – 7,5 %, межгрупповое различие долей  было   достоверным (р=0,004).

Востребованность к расширению спектра факторов в прогнозировании прогрессирования онкологического заболевания является  всегда высокой, поскольку способствует повышению надежности алгоритмов прогноза [5]. Поскольку у больных при исходном сочетании в операционном биоптате ПЖ аденокарциномы и ПИН2 в перитуморальной зоне, при дальнейшем наблюдении после РПЭ доля БР и гистологически верифицированного рецидива была выше, а наступление прогрессирования заболевания происходило в более короткие сроки, то важным явилось изучить влияние исходного наличия ПИН2  в перитуморальной зоне в операционных биоптатах ПЖ  как фактора прогноза рецидивирования заболевания. Однако изучение изолированного влияния одного фактора на прогноз любого события ограничивает общее представление, поэтому в работе была расширена задача по оценке прогностической значимости ПИН2 в совокупности с комплексом клинических  динамических характеристик заболевания. Показатели диагностической чувствительности, специфичности, относительного риска изучаемых факторов прогноза отражены в таблицах 2–3.

Таблица 2.

Диагностическая чувствительность (ДЧ) и специфичность (ДС) факторов прогноза рецидивирования локализованного РПЖ после РПЭ

Признак или их сочетание	Наличие	Местный рецидив после гистологической верификации		ДЧ	ДС
		есть	нет
БР	Есть (n=35)	23	12	79,3	91,8
	Нет (n=141)	6	135
ПИН2	Есть (n=96)	23	73	79,3	50,3
	Нет (n=80)	6	74
БР*ПИН2	Есть (n=25)	23	2	79,3	66,7
	Нет (n=10)	6	4
ПСА≥3 нг/мл	Есть (n=25)	24	1	82,8	83,3
	Нет (n=10)	5	5
Время РПЭ-БР ≤ 12 мес.	Есть (n=27)	26	1	89,7	83,3
	Нет (n=8)	3	5
ПСА≥3 нг/мл*ПИН2	Есть (n=19)	18	1	94,7	83,3
	Нет (n=6)	1	5
Время РПЭ-БР≤ 12 мес.*ПИН2	Есть (n=20)	20	0	95,2	100,0
	Нет (n=7)	1	6

Таблица 3.

Параметры относительного риска рецидивирования локализованного РПЖ после РПЭ при наличии ПИН2 в перитуморальной зоне и сочетании признака с БР

Признак или их сочетание	ОР	ДИ ОР	р
БР	9,7	5,5-17,2	p<0,0001
ПИН2	2,4	0,8-7,5	p=0,14
БР*ПИН2	5,0	0,8-29,9	p=0,08
ПСА≥3 нг/мл	5,4	0,9-32,3	p=0,06
Время РПЭ-БР ≤ 12 мес.	5,7	0,9-34,1	p=0,05
ПСА≥3 нг/мл*ПИН2	4,25	1,2-14,5	p=0,02
Время РПЭ-БР≤ 12 мес.*ПИН2	13,0	0,9-18,9	p=0,05

Относительный риск (ОР) развития местного рецидива локализованного РПЖ при условии одновременного выявления в операционном биоптате ПИН-2 и аденокарциномы в ближайшие 2 года после РПЭ составил 2,4 (доверительный интервал 95 % 0,8–7,5, р=0,14). Диагностическая чувствительность выявления ПИН2 в перитуморальной зоне в отношении формирования прогноза рецидива РПЖ была высокой (79,3 %) и сопоставимой с наличием БР, но низкая диагностическая специфичность 50,3 % может привести к гипердиагностике или излишне высокой частоте ложных прогнозов. В связи с этим, был предпринят анализ сочетания двух признаков – наличия ПИН2 в операционных биоптатах  и БР после РПЭ. При таком сочетании диагностическая специфичность повысилась до 66,7 %, относительный риск стал 5,0. При  наличии ПИН2 в операционных биоптатах  и БР после РПЭ риск верификации рецидива РПЖ после РПЖ в ближайшие 2 года после операции был выше в 5 раз по сравнению с больными РПЖ, у которых этих двух признаков нет. Однако настораживал факт того, что доверительная вероятность (p=0,08) приближалась к критическому уровню р=0,05, но не достигла его, что указывало лишь на устойчивую тенденцию, а не на закономерность.

В связи с этим с помощью ROC-анализа были определены  дифференциально значимые точки концентрации ПСА в сыворотке крови на момент первого патологического послеоперационного анализа и длительности времени между РПЭ и БР, которые повышали вероятность заключения о гистологически верифицированном заключении о рецидиве РПЖ. Методом ROС-анализа было установлено, что уровень ПСА на момент проведения послеоперационной биопсии составил ≥3 нг/мл (диагностическая чувствительность  86,8 %, диагностическая специфичность 90,9 %, p<0,001), а время РПЭ-БР ≤12 мес. (диагностическая чувствительность 81,6  %, диагностическая специфичность  90,9 %, p<0,001).

Оценка прогностической значимости сочетания ПИН2 в операционных биоптатах и повышении ПСА ≥3 нг/мл в сыворотке крови в ближайшие два года после операции была следующей: относительный риск рецидива заболевания достоверно (р=0,02) повышался в 4,24 раз по сравнению с контрольной группой. При этом качественные параметры прогностической значимости  такого сочетания признаков были высокими: диагностическая чувствительность 94,7 %, специфичность 83,3 %.  Наиболее высокую прогностическую значимость в отношении оценки риска развития рецидива РПЖ имела комбинация признаков – ПИН2 в перитуморальной зоне в операционных биоптатах и временной интервал от РПЭ до выявления БР менее 12 мес. Относительный риск при наличии такой комбинации признаков был наивысшим и составил 13 (р=0,05), диагностическая чувствительность 95,2 %, диагностическая специфичность 100 %. Таким образом, комбинация двух признаков – ПИН2 в перитуморальной зоне и укороченный интервал выявления  БР (12 мес. и менее) – имела наибольшую прогностическую значимость для определения риска рецидива локализованного РПЖ после РПЭ.

Выводы

1. При наличии ПИН высокой степени в перитуморальной зоне в операционных биоптатах у больных РПЖ частота БР (26 %) и гистологически верифицированного рецидива (24 %) выше по сравнению с пациентами РПЖ без признаков неоплазии в ПЖ (12,5 % и 7,5 %, соответственно).
2. Прогностическая значимость наличия ПИН высокой степени в перитуморальной зоне в операционных биоптатах у больных локализованным РПЖ в отношении оценки риска рецидива в ближайшие два года после операции повышается в комбинации с учетом укороченного интервала выявления БР (12 мес. и менее): относительный риск развития рецидива 13,0 (р=0,05), диагностическая чувствительность 95,2 %, диагностическая специфичность 100 %.

ЛИТЕРАТУРА

1. Каприн А.Д. Состояние онкологической помощи населению России в 2015 году / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. – М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2016. – 236 с.
2. Аллина Д.О. Простатическая интраэпителиальная неоплазия высокой степени: современное состояние проблемы / Д.О. Аллина, Ю.Ю. Андреева, Л.Э. Завалишина, Т.В. Кекеева, Г.А. Франк // Архив патологии. – 2015. – №1. – С. 69–74.
3. Quail D.F. Microevironmental regulation of tumor progression and metastasis / D.F. Quail, J.A. Joyce // Nat. Med. –2013. –Vol.19 (11) . – P.1423-1437.
4. Алексеев Б.Я. Клинические рекомендации по диагностике и лечению рака предстательной железы / Б.Я. Алексеев, А.Д. Каприн, В.Б. Матвеев, К.М. Нюшко. – М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, – 43 с.
5. Кит О.И. Современное представление о молекулярно-биологических особенностях рака предстательной железы / О.И. Кит, А.Н. Шевченко, С.С. Тодоров // Материалы VII международной научно-практической конференции «Наука в современном информационном обществе» М.: Н.-и. ц. «Академический». – 2015. – С. 55–58.
6. Антонов А.Г. Простатическая интраэпителиальная неоплазия высокой степени как тканевой маркер выявления рака предстательной железы / А.Г. Антонов, В.В. Гордеев // Дальневосточный медицинский журнал. – 2008. – №2. – С. 49–51.
7. Алгоритмы диагностики и лечения злокачественных новообразований / под ред. И.В. Залуцкого, Э.А. Жаврида. – Минск, 2007. – C. 351−3
8. Memorial Sloan-Kettering Cancer Center cancer information: prostate nomogram. http://www.mskcc.org/mskcc/html/10088.cfm.
9. Bostwick D.G. Progression of prostatic intraepitelial neoplasia to early invasive adenocarcinoma / D.G. Bostwick // Eur. Urol . – 1996 . – 30 . – P. 145–152.

REFERENCES

1. Kaprin A.D., Starinskiy V.V., Petrova G.V. Sostoyanie onkologicheskoy pomoshchi naseleniyu Rossii v 2015 godu [The state of oncological care for the population of Russia in 2015]. Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena – filial FGBU “NMIRTs” Minzdrava Rossii, 2016. 236 p.
2. Allina D.O., AndreevaYu.Yu., Zavalishina L.E., Kekeeva T.V., Frank G.A. Prostatic intraepithelial neoplasia of high degree: the current state of the problem. Arkhiv patologii, 2015, no. 1, pp. 69–74 (in Russ.).
3. Quail D.F., Joyce J.A. Microevironmental regulation of tumor progression and metastasis. Nat. Med. –2013, vol.19 (11), pp.1423-1437.
4. Alekseev B.Ya., Kaprin A.D., Matveev V.B., Nyushko K.M. Klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu raka predstatel’noy zhelezy [Clinical recommendations for the diagnosis and treatment of prostate cancer]. Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena – filial FGBU “NMIRTs” Minzdrava Rossii, 2014. 43 p.
5. Kit O.I., Shevchenko A.N., Todorov S.S. Sovremennoe predstavlenie o molekulyarno-biologicheskikh osobennostyakh raka predstatel’noy zhelezy [A modern understanding of the molecular-biological features of prostate cancer]. Materialy VII mezhdunarodnoy nauchno-prakticheskoy konferentsii “Nauka v sovremennom informatsionnom obshchestve”. Moscow: N.-i. ts. “Akademicheskiy”, 2015. Pp. 55–58.
6. Antonov A.G., Gordeev V.V. Prostatic high-grade intraepithelial neoplasia as a tissue marker for prostate cancer detection. Dal’nevostochnyy meditsinskiy zhurnal, 2008, no. 2, pp. 49–51 (in Russ.).
7. Algoritmy diagnostiki i lecheniya zlokachestvennykh novoobrazovaniy, pod red. I.V. Zalutskogo, E.A. Zhavrida [Algorithms for diagnosis and treatment of malignant neoplasms. Ed. by I.V. Zalutsky, E.A. Zhavrida]. Minsk, 2007. Pp. 351−372.
8. Memorial Sloan-Kettering Cancer Center cancer information: prostate nomogram, available at: http://www.mskcc.org/mskcc/html/10088.cfm
9. Bostwick D.G. Progression of prostatic intraepitelial neoplasia to early invasive adenocarcinoma. Eur. Urol., 1996, vol. 30, pp. 145–152.