УДК 616.71-007.61:618.145 •

А.В. ЗАТВОРНИЦКАЯ^1, 2, Э.А. КАЗАЧКОВА¹, Е.Л. КАЗАЧКОВ¹, Л.Р. ПЫХОВА¹

 ¹Южно-Уральский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Челябинск

²Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества МЗ РФ, г. Екатеринбург

Контактная информация:

Затворницкая Александра Вадимовна — к.м.н., доцент кафедры патологической анатомии и судебной медицины им. проф. В.Л. Коваленко, заведующая первым акушерским отделением патологии беременности

Адрес: 454141, г. Челябинск, ул. Воровского, 64, тел.: +7-919-400-75-35, e-mail: dr.nesterov2014@yandex.ru

 Вклад стрессовых реакций в генез гиперплазии эндометрия (ГЭ), особенно в аспекте взаимосвязи хронического стресса и гипоксического повреждения в условиях данной патологии, актуальный и требует более детального изучения.

Цель исследования — изучение особенностей гипоксического повреждения слизистой оболочки матки в условиях хронического стресса у пациенток с гиперплазией эндометрия без атипии.

Материал и методы Проведено клиническое проспективное нерандомизированное исследование 30 пациенток с гиперплазией эндометрия без атипии (ГЭБА), осуществляемое в один этап. Для субъективной оценки уровня тревожности и стресса у пациенток с данной патологией использовали оценку типов отношения к болезни «ТОБОЛ». С целью объективного анализа уровня стресса определяли саливационный кортизол путем конкурентного иммуноферментного анализа (ИФА). Морфологический этап исследования включал проведение гистологического, иммуногистохимического (ИГХ) и морфометрического анализа биоптатов эндометрия с использованием мышиных поликлональных антител типа ready to use к HIF-1-alpha). Полученные результаты обрабатывались с использованием методов непараметрического статистического анализа.

Результаты. По результатам исследования пациенток с ГЭБА отличает эргопатический и сенситивный типы отношения к болезни. В каждом втором случае был отмечен повышенный уровень саливационного кортизола. При ИГХ-анализе экспрессии HIF-1-alpha в биоптатах эндометрия 21,5% [18,6, 25,4%] клеток были иммунопозитивными. Кроме того, мы проанализировали уровень экспрессии HIF-1-alpha в биоптатах эндометрия женщин с ГЭБА в зависимости от уровня саливационного кортизола, а также у пациенток с преобладанием сенситивного типа отношения к болезни.

Выводы. Изученная нами связь между хроническим стрессом и гипоксическим повреждением слизистой оболочки матки при ГЭБА демонстрирует, что присутствие хронического стресса коррелирует с увеличением экспрессии HIF-1-alpha в биоптатах эндометрия, что нуждается в дальнейших исследованиях с целью практического применения в рамках индивидуализированного подхода к лечению больных с указанной нозологией.

Ключевые слова : гиперплазия эндометрия без атипии, гипоксия, стресс, кортизол, HIF-1-alpha, отношение к болезни

 

 A.V. ZATVORNITSKAYA^1, 2, E.A. KAZACHKOVA¹, E.L. KAZACHKOV¹, L.R. PYKHOVA¹

¹South Ural State Medical University, Chelyabinsk

²Ural Research Institute for Maternity and Child Care, Yekaterinburg

 Stress as a predictor of hypoxic damage to the uterine mucosa under endometrial hyperplasia without atypia

Contact details:

Zatvornitskaya A.V. — PhD (Medicine), Associate Professor of the Department of Pathological Anatomy and Forensic Medicine named after Prof. V.L. Kovalenko, Head of the 1^st Obstetrics Department of Pregnancy Pathology

Address: 64 Vorovskogo St., 454141 Chelyabinsk, Russian Federation, tel.: +7-919-400-75-35, e-mail: monostyle@list.ru

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9245-3749

 The contribution of stress reactions to the genesis of endometrial hyperplasia (EH), especially in terms of the relationship between chronic stress and hypoxic damage in this pathology, is relevant and requires a detailed study.

The purpose — to investigate the features of hypoxic damage to the uterine mucosa under chronic stress in patients with endometrial hyperplasia without atypia.

Material and methods. We conducted a clinical, prospective, non-randomized study of 30 patients with endometrial hyperplasia without atypia (EHWA). TOBOL questionnaire was used to subjectively assess anxiety and stress levels in patients. To objectively analyze stress levels, salivary cortisol was measured using a competitive enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). The morphological study included histological and immunohistochemical (IHC) analysis of endometrial biopsies using ready-to-use mouse polyclonal antibodies to HIF-1-alpha. The results were processed using nonparametric statistical analysis.

Results. Patients with EHWA exhibit ergopathic and sensitive attitudes toward illness. Elevated salivary cortisol levels were noted in every second case. IGCh-analysis of HIF-1-alpha expression in endometrial biopsies revealed that 21.5% [18.6, 25.4%] of cells were immunopositive. We also analyzed HIF-1-alpha expression levels in EHWA, depending on salivary cortisol levels, as well as in patients with a predominantly sensitive attitude toward the disease.

Conclusion. The relationship between chronic stress and hypoxic damage to the uterine mucosa in EHWA demonstrates that chronic stress correlates with increased HIF-1-alpha expression in endometrial biopsies. This requires further research for practical application within the individualized approach to the treatment of patients with this nosology.

Key words: endometrial hyperplasia without atypia, hypoxia, stress, cortisol, HIF-1-alpha, attitude toward illness

 

 Гиперплазия эндометрия (ГЭ) представляет собой патологический процесс, вовлекающий эпителиальные и стромальные структуры эндометрия, характеризующийся дисбалансом железисто-стромальных взаимоотношений и разнообразными модификациями фенотипических свойств клеточных элементов [1]. Непрогнозируемое течение данного заболевания с нарушением качества жизни, потерей репродуктивного здоровья, риском малигнизации заставляет задуматься о поиске новых патогенетических звеньев ГЭ.

Стресс — естественная реакция организма, состояние физического и психического напряжения, возникающее в ответ на сильное внешнее воздействие (стрессор), которое требует от человека адаптации [2]. Так, стрессовая реакция приводит к гипоксическому повреждению тканей, включая слизистую оболочку матки [3]. Сегодня изучены возможности стрессового влияния на созревание яйцеклетки, имплантацию эмбриона, децидуализацию эндометрия [3], показан вклад длительной тревоги в генез эндометриоза [4], рака яичников [5] и слизистой оболочки матки [6]. Однако возможный вклад стрессовых реакций в генез ГЭ, особенно в аспекте взаимосвязи хронического стресса и гипоксического повреждения в условиях данной патологии, требуют более детального изучения.

Цель исследования — изучение особенностей гипоксического повреждения слизистой оболочки матки в условиях хронического стресса у пациенток с гиперплазией эндометрия без атипии.

Материал и методы

Выполнено проспективное нерандомизированное контролируемое исследование. Работа выполнена на кафедрах акушерства и гинекологии, патологической анатомии и судебной медицины им. проф. В.Л. Коваленко, при участии Центральной научно-исследовательской лаборатории в ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» МЗ РФ (Челябинск). Пациентки, которые были включены в исследование, оформляли анонимное информированное согласие на участие в исследовании и публикацию результатов в открытых источниках печати. Исследовательский протокол был одобрен этическим комитетом указанного университета (протокол № 6 от 09.09.2024).

После морфологически подтвержденного диагноза ГЭБА путем квотной выборки проспективно были отобраны 30 пациенток в возрастном диапазоне от 18 до 45 лет. Из исследования были исключены пациентки с эндометриозом, миомой матки, требующей хирургического вмешательства, злокачественными новообразованиями любой локализации. Кроме того, в исследование не вошли пациентки, которые в течение последних шести месяцев использовали гормональную терапию, включая комбинированные оральные контрацептивы и глюкокортикостероиды.

Опросник «Тип отношения к болезни» (ТОБОЛ) — метод оценки степени тревожности и стресса, который мы использовали в нашем исследовании [9]. Согласно методике «ТОБОЛ» профиль отношения больного к своей болезни определяется по 12 параметрам, которые можно разделить на 3 группы. Первая группа объединяет гармоничный (Г), эргопатический (Р) и анозогнозический (З) варианты отношения к заболеванию с минимальной дезадаптацией. Интрапсихическая направленность и склонность к «концентрации на заболевании» характеризует вторую группу, включающую апатический (А), неврастенический (Н), ипохондрический (И), меланхолический (М), тревожный (Т) варианты отношения к патологии. Личностные реакции с интерпсихической направленностью в комбинации с нарушением социального функционирования свойственны третьей группе, к которой принадлежат дисфорический (Д), эгоцентрический (Э), сенситивный (С), паранойяльный (П) варианты отношения к заболеванию [7].

Для объективного анализа уровня стресса определяли саливационный кортизол путем конкурентного иммуноферментного анализа (ИФА). Ватный тампон помещался пациентом в ротовую полость на 2–3 мин, после чего возвращался в пробирку и хранился при температуре –18…–24 °С. Определение кортизола осуществлялось методом конкурентного ИФА: свободный кортизол из пробы конкурировал с конъюгированным кортизолом за связывание с моноклональными антителами, иммобилизованными на стенках лунок планшета. При инкубации с субстратным раствором ТМБ развивалось окрашивание, интенсивность которого находилась в обратной зависимости от концентрации свободного кортизола в образце. Содержание кортизола устанавливали по калибровочной кривой зависимости оптической плотности от его количества в стандартных образцах. В качестве референсных значений саливационного кортизола использовался диапазон 0,18–3,0 нг/мл [8].

Морфологический этап исследования включал проведение гистологического и иммуногистохимического (ИГХ) анализа. Изготовленные на микротоме из парафиновых блоков срезы толщиной 5 мкм подвергали депарафинизации и стандартному окрашиванию гематоксилином и эозином, выполненному по общепринятой методике [9].

ИГХ-окраску выполняли, используя мышиные поликлональные антитела (ПКАТ), в автоматическом режиме в иммуногистостейнере Ventana Benchmark xt (Ventana Medical Systems S.A., Франция). Использовали ПКАТ к HIF-1-alpha (LOT: WU06X26D8721, разведение ready to use, Elabscience, Китай). Критерием определения экспрессии указанных маркеров служила фиксация коричневого окрашивания в структурах ядерного и цитоплазматического компартментов клеточных элементов в железистых и стромальных структурах эндометрия [10]. Для объективной оценки результатов ИГХ-анализа использовали программу ImageJ с плагином ICH Profiler. В программе применяется градация ИГХ окрашивания на 4 категории: высоко интенсивное (high positive), позитивное (positive), малой интенсивности (low positive) и негативное (negative) [11].

Обработку статистических данных выполняли с использованием программы Statistica 13 (StatSoft, США). Качественные показатели определяли в абсолютных и относительных (%) величинах. При анализе малых групп с ожидаемыми частотами менее 5 сравнение проводили с учетом точного критерия Фишера (pf), в случае анализа групп с ожидаемыми частотами более 5 — сравнивали с использованием критерия Хи-квадрата с поправкой Йетса (px). Для количественных величин рассчитывали медиану (Ме) и квартили Q1 и Q3 в формате Ме (Q1; Q3), для их сравнения применяли критерий Краскела — Уоллиса с последующим попарным сравнением показателей с применением критерия Манна —Уитни. Для выявления взаимосвязи признаков вычисляли коэффициенты корреляции Спирмена. Различия считали статистически значимыми при вероятности ошибки p < 0,05 [12].

Результаты

Общее число обследованных составило 30 женщин с ГЭБА в возрасте от 18 до 45 лет. Медиана возраста пациенток составила 42 [33,25; 44] года. По возрастному распределению отмечалось преобладание женщин старшего репродуктивного возраста в группе от 36 до 45 лет (66,7%), тогда как доля пациенток в возрасте от 18 до 35 лет равнялась 33,3%. На момент обследования 17 (56,7%) женщин были замужем, 13 (43,3%) в браке не состояли.

С целью оценки степени представленности различных вариантов отношения к болезни мы рассчитали средние значения по шкалам опросника ТОБОЛ в группе исследования и представили их в табл. 1 в виде медианы и квадратичных отклонений (в баллах).

Таблица 1. Усредненные профили отношения к болезни* среди пациенток с ГЭБА (баллы)

Table 1. Average profiles of attitude to the disease* among patients with EHWA (scores)

Типы отношения к болезни

Г

Р

З

Т

И

Н

М

А

С

Э

П

Д

Me [Q1; Q3]

0 [0; 27,0]

25,5 [12,0; 37,0]

0 [0; 26,0]

11,5 [4,0; 13,0]

4,5 [4,0; 11,0]

9,5 [4,0; 12,0]

4,0 [0; 4,0]

4,0 [0; 4,0]

21,01 [14,0; 27,0]

7,0 [5,0; 10,0]

5,0 [2,0; 9,0]

3,5 [0; 5,0]

Примечание: * типы отношения к болезни: Г — гармоничный, Р — эргопатический, З — анозогнозический, Т — тревожный, И — ипохондрический, Н — неврастенический, М — меланхолический, А — апатический, С — сенситивный, Э — эгоцентрический, П — паранойяльный, Д — дисфорический.

Note: * types of attitude to the disease: Г — harmonious, Р — ergopathic, З — anosognosic, Т — anxious, И — hypochondriac, Н — neurasthenic, М — melancholic, А — apathetic, С — sensitive, Э — egocentric, П — paranoid, Д — dysphoric.

Как видно из данных табл. 1, пациенты с ГЭБА имели более высокие значения по шкале эргопатического отношения (25,5 [12,0; 37,0] баллов), которое отражает сверхответственное, подчас одержимое отношение к работе [13]. Помимо этого, необходимо отметить значительную представленность у больных с ГЭБА сенситивного компонента (21,0 [14,0; 27,0] баллов), указывающего на склонность пациенток к сокрытию факта своего заболевания. Для данного типа больных свойственна повышенная чувствительность, восприимчивость [13].

Анализ уровня кортизола в слюне у женщин с ГЭБА показал, что медиана саливационного кортизола в группе составила 2,2 [1,2; 5,2] нг/мл, что соответствует нормальному значению. Однако каждую вторую пациентку (13 (43,3%)) отличал повышенный уровень саливационного кортизола (более 3,0 нг/мл) [11].

При ИГХ-анализе экспрессии HIF-1-alpha большинство биоптатов были иммунонегативными в отношении данного маркера, доля таких клеток составила 78,4% [73,3; 84,3%]. Однако 21,5% [18,6; 25,4%] клеток были иммунопозитивны, при этом в 0,1% случае экспрессия была высокой интенсивности, в 0,6% — средней, 20,8% — низкой интенсивности: регистрировалось слабое окрашивание и исключительно в цитоплазме гландулоцитов желез, а стромальные клетки в отношении HIF-1-alpha оставались интактными.

Нами была изучена величина экспрессии HIF-1-alpha в биоптатах слизистой оболочки матки пациенток с ГЭБА в зависимости от уровня саливационного кортизола, а также у женщин с преобладанием сенситивного типа отношения к болезни. Коэффициент ранговой корреляции Спирмена между величинами экспрессии HIF-1-alpha в образцах эндометрия при ГЭБА и концентрацией саливационного кортизола достиг 0,74, что свидетельствует об умеренной положительной связи. Так, при повышении величины саливационного кортизола до 8,3 нг/мл средняя площадь иммунопозитивных структур в отношении HIF-1-alpha возрастала до 39,0%. При этом регистрировали позитивную цитоплазматическую ИГХ-реакцию, скопления иммунопозитивных клеток в железистом компоненте эндометрия и единичные иммунопозитивные клетки в строме (рис. 1).

Рисунок 1. Экспрессия HIF-1-alpha в образцах эндометрия пациентки с ГЭБА и с дезадаптивным типом отношения к болезни. Кластеры иммунопозитивных клеточных элементов в железистых структурах эндометрия и отдельных клеток эндометриальной стромы. ИГХ метод с антителами против HIF-1-alpha, полимеразная тестсистема, х200

Figure 1. HIF-1-alpha expression in endometrial samples of a patient with EHWA and with a disadaptive type of attitude to the disease. Clusters of immunopositive cellular elements in the glandular structures of the endometrium and individual cells of the endometrial stroma. IHC method with antibodies against HIF-1-alpha, polymerase test system, x200

Кроме того, мы отметили корреляционную связь между величиной эндометриальной экспрессии HIF-1-alpha и сенситивным отношением к болезни среди пациенток с ГЭ без атипии. В этом случае коэффициент Спирмена равнялся 0,65, что также свидетельствует о наличии положительной сильной связи. В случае нормального уровня саливационного кортизола (<3.0 нг/мл) преобладали иммунонегативные биоптаты в отношении HIF-1-alpha. Так, при уровне кортизола в слюне 0,2 нг/мл медиана количества HIF-1-alpha иммунопозитивных клеток равнялась 6,8%: в биоптатах регистрировались единичные иммунопозитивные клетки, а интенсивность окрашивания, как правило, была низкой степени (рис. 2).

Рисунок 2. Экспрессия HIF-1-alpha в образцах эндометрия пациентки с ГЭБА и с адаптивным типом отношения к болезни. Отдельные иммунопозитивные клеточные элементы в железистом компоненте образца эндометрия. Маркеры HIF-1-alpha в стромальном компоненте отсутствуют. ИГХ-метод с антителами против HIF-1-alpha, полимеразная тестсистема, х200

Figure 2. HIF-1-alpha expression in endometrial samples of a patient with EHWA and with an adaptive type of attitude to the disease. Individual immunopositive cellular elements in the glandular component of the endometrial sample. No HIF-1-alpha markers in the stromal component. IHC is a method with antibodies against HIF-1-alpha, polymerase test system, x200

Обсуждение

По мнению Madazimova K.T. et al. [14], стресс есть результат воздействия факторов, существенно угрожающих гомеостазу, при этом стрессор — реальная или воображаемая опасность для организма, а реакция на стресс — ответное действие организма на этот стрессор [14]. Острый стресс приводит к сильной, но кратковременной реакции нервной системы на чрезвычайное событие и, как правило, не наносит вреда здоровью [14]. Длительный стресс, напротив, может оказывать влияние на течение многих нозологий, включая аутоиммунные заболевания [15], патологию сердечно-сосудистой системы [16], мочевыделительной системы [17]. Психологический стресс отрицательно влияет на репродуктивное здоровье женщины [3, 4], однако молекулярные механизмы и сигнальные пути в тканях эндометрия, которые изменяются в условиях стресса, остаются малоизученными.

В настоящей статье мы оценивали уровень стресса у пациенток с ГЭБА с помощью опросника «Тип отношения к болезни» и путем анализа уровня кортизола в слюне.

«Отношение к болезни» в психологической науке считается динамическим состоянием, на которое оказывают влияние продолжительность течения патологического процесса, его выраженность, стадия заболевания и множество других факторов [18]. Опросник «Тип отношения к болезни» (ТОБОЛ) НИПНИ им. В.М. Бехтерева позволяет выявить доминирующий тип отношения к заболеванию на основе данных об отношении индивида к различным жизненным трудностям и обстоятельствам, потенциально для него важным. Тем не менее наибольший научный интерес представляет не столько данный доминирующий тип, сколько выраженность в комплексном отношении к патологии различных составляющих (так, к примеру, у двух больных с преобладающим гармоничным отношением тревожная составляющая может проявляться с различной интенсивностью) [18].

Следует обратить внимание на представленность в профиле отношения к болезни эргопатического компонента (Ме 25,5 [12,0; 37,0] баллов). Другими словами, больных с ГЭБА характеризует желание любой ценой поддержать профессиональное положение на прежнем уровне. Эргопатический тип отношения к болезни считается адаптивным, часто встречающимся при различных заболеваниях [18].

Кроме того, следует подчеркнуть присутствие в психотипе женщин с ГЭБА сенситивного компонента (Ме 21,0 [14,0; 27,0] баллов. По данным литературы, сенситивный тип отношения к заболеванию относится к дезадаптивным [16], его наличие свидетельствует о нарушенной адаптации организма к патологическому процессу, типичен для больных со злокачественными неоплазиями, включая онкологические заболевания репродуктивной сферы [18], пациентов с соматизированными нарушениями [19] и туберкулезной инфекцией [20].

Установление типа отношения к патологии может представлять ценность для клинициста в аспекте разработки персонализированной стратегии ведения. Во-первых, у пациентов с дезадаптивным отношением к болезни следует ожидать течение заболевания, отличное от традиционного. Во-вторых, такие пациенты требуют более деликатного отношения от врача [13].

В качестве объективного критерия присутствия хронического стресса нами был принят уровень саливационного кортизола. Оценка вышеуказанного параметра у женщин с ГЭБА показала, что медиана саливационного кортизола в группе составила 2,2 [1,2; 5,2] нг/мл, что соответствует нормальному значению. Однако каждую вторую пациентку (13 (43,3%)) отличал показатель саливационного кортизола выше 3 нг/мл, что соответствует повышенному уровню и говорит о состоянии хронического стресса. При этом известно [21], что в условиях повышения уровня кортизола снижается выработка прогестерона, а это потенциирует смещение баланса в гормональном статусе женщины, приводя к гиперэстрогенемии.

Фактор транскрипции HIF-1-alpha играет фундаментальную роль в метаболической адаптации, связанной с гипоксией и стрессом [22]. Экспрессия HIF-1-alpha может быть связана с эмоциональным стрессом, хотя это сложная взаимосвязь, и исследования в этой области продолжаются. Так, стресс активирует симпатическую нервную систему, сопровождается увеличением выработки кортизола, что может приводить к нарушениям кровообращения, к гипоксии тканей и стимулирует экспрессию HIF-1-alpha [22]. Согласно полученным нами результатам, при исследовании экспрессии HIF-1-alpha в образцах эндометрия пациенток с ГЭБА в 78,4% [73,3; 84,3%] случаев цитоплазма железистого эпителия демонстрировала иммунонегативность к данному маркеру. Тем не менее в каждом пятом наблюдении (21,5% [18,6; 25,4%]) реакция была квалифицирована нами как иммунопозитивная. Экспрессия была отмечена прежде всего среди клеток эндометриальных желез, реже — стромы, при этом лишь в 0,1% этих наблюдений экспрессия была высокой интенсивности, в 0,6% — средней, а в 20,8% — низкой интенсивности, когда регистрировалось слабое окрашивание исключительно цитоплазмы гландулоцитов желез, а строма в отношении HIF-1-alpha оставалась интактной.

Особо мы проанализировали уровень экспрессии HIF-1-alpha в биоптатах эндометрия пациенток с ГЭБА в зависимости от уровня саливационного кортизола, а также в случае преобладания сенситивного типа отношения к болезни. При этом выявлено, что коэффициент ранговой корреляции Спирмена между концентрацией саливационного кортизола и показателями экспрессии HIF-1-alpha в биоптатах слизистой оболочки матки при ГЭБА составил 0,74, что указывает на наличие умеренной прямой взаимосвязи. Одновременно обнаружена положительная корреляционная связь между величиной эндометриальной экспрессии HIF-1-alpha и выраженностью сенситивного типа отношения к заболеванию в данной группе больных. В указанном случае коэффициент Спирмена достиг значения 0,65, что также демонстрирует выраженную положительную взаимосвязь между анализируемыми показателями.

Литературные данные о взаимосвязи повышенного уровня кортизола и гипоксического повреждения тканей весьма немногочисленны и разноречивы. Так, длительное повышение уровня кортизола провоцирует развитие воспаление, которое нередко сопровождает ГЭБА, нарушает регуляцию иммунного ответа, влияет на ангиогенез и способствует повреждению тканей через активацию окислительного стресса. Избыток кортизола может усиливать производство свободных радикалов, которые повреждают клетки и их энергетические депо (митохондрии), особенно в условиях гипоксии, когда антиоксидантная защита ослаблена [23].

Приведенные данные подчеркивают неразрывную связь гипоксических повреждений с активацией HIF-1-alpha при различных патологических состояниях [24]. Возникновение и прогрессирование ГЭ во многом определяется состоянием гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) системы: хроническая активация ГГН в условиях психосоциального стресса обусловливает устойчивую гиперсекрецию кортизола. Перманентное воздействие кортизола на органы и ткани способствует формированию висцерального ожирения, инсулинорезистентности и артериальной гипертензии — доказанных метаболических факторов риска ГЭ. Одновременно избыток кортизола поддерживает окислительный стресс и высвобождение провоспалительных цитокинов, усугубляя повреждение эндометрия, а хроническая гиперкортизолемия формирует глюкокортикоидную резистентность иммунных клеток, парадоксально усиливая воспалительную реакцию [25]. Гипоксическое повреждение, являясь фундаментальным звеном патогенетической цепочки, замыкает «порочный круг»: недостаток кислорода активирует стрессовые процессы в клетках, усиливает альтерацию и может вносить существенный вклад в развитие ГЭБА [26].

Факт возможной корреляции хронического стресса и гипоксического повреждения тканей в условиях ГЭБА требует дальнейшего изучения с целью прикладного использования таргетных воздействий при персонализированном ведении пациенток с данной патологией.

Выводы

Изученная нами связь между хроническим стрессом, проявляющимся повышенным уровнем кортизола в слюне, дезадаптивным типом отношения к болезни и гипоксическим повреждением слизистой оболочки матки при ГЭБА демонстрирует, что состояние хронического стресса коррелирует с повышением уровня экспрессии HIF-1-a-alpha в биоптатах эндометрия. Возможное наличие связи хронического стресса и гипоксического повреждения тканей в условиях ГЭБА нуждается в последующих исследованиях для практического применения в рамках индивидуализированного подхода к лечению больных с указанной нозологией.

 Затворницкая А.В.

https://orcid.org/0000-0002-9245-3749

Казачкова Э.А.

https://orcid.org/0000-0002-1175-4479

Казачков Е.Л.

https://orcid.org/0000-0002-2008-7671

Пыхова Л.Р.

https://orcid.org/0000-0003-0658-7626

Литература

1. Адамян Л.В., Андреева Е.Н., Артымук Н.В., Башмакова Н.В., Беженарь В.Ф., Белокриницкая Т.Е. и др. Гиперплазия эндометрия. Клинические рекомендации // Акушерство и гинекология. — 2025. — № 8 (приложение). DOI: 10.18565/aig.2025.232
2. Shah K., Kumari R., Jain M. Unveiling stress markers: A systematic review investigating psychological stress biomarkers // Develop. Psychobiol. — 2024. — V. 66 (5). — P. e22490. DOI: 10.1002/dev.22490
3. Wu J.X., Lin S., Kong S.B. psychological stress and functional endometrial disorders: update of mechanism insights // Front. Endocrinol. — 2021. — V. 12. 690255. DOI: 10.3389/fendo.2021.690255
4. Cuffaro F., Russo E., Amedei A. Endometriosis, pain, and related psychological disorders: unveiling the interplay among the microbiome, inflammation, and oxidative stress as a common thread // Int. J. Mol. Sci. — 2024. — V. 25 (12). — P. 6473. DOI: 10.3390/ijms25126473
5. Geng S., Zhang X., Zhu X., Wang Y., Wang Y., Sun Y. Psychological factors increase the risk of ovarian cancer // J. Obstet. Gynaecol. — 2023. — V. 43 (1). 2187573. DOI: 10.1080/01443615.2023.2187573
6. Ryu K.J., Kim S., Joung C., Lee S., Park H., Song J.Y. et al. Association between chronic stress-related amygdala metabolic activity and lymph node metastasis in endometrial cancer // Sci. Rep. — 2024. — V. 14 (1). 28418. DOI:10.1038/s41598-024-79987-8
7. Никитенко Е.А. Психологические предикторы отношения к болезни у пациентов с ревматоидным артритом // Психология. Психофизиология. — 2024. — Т. 2, №17. — С. 42–53. DOI: 10.14529/jpps240204
8. Кострикин Д.С. Инструкция по применению набора реагентов для иммуноферментного определения свободного кортизола в слюне «Кортизол в слюне-ИФА». — М.: Хема, 2014. — 16 с.
9. Богданов Л.А., Кутихин А.Г. Оптимизация окрашивания гематоксилином и эозином сердца, кровеносных сосудов, печени и селезенки // Фундаментальная и клиническая медицина. — 2019. — Т. 4, № 4. — С. 70–77. DOI: 10.23946/2500-0764-2019-4-4-70-77
10. Humphries M.P., Maxwell P., Salto-Tellez M. QuPath: The global impact of an open source digital pathology system // Comp. Struct. Biotechnol. J. — 2021. — V. 19. — P. 852–859. DOI: 10.1016/j.csbj.2021.01.022
11. Rogaczewski P., Janiak M., Borowczak J., Szylberg Ł. PCMT1 as a prognostic marker in breast cancer // Clin. Transl. Oncol. — 2025. — V. 27 (4). — P. 1558–1568. DOI: 10.1007/s12094-024-03695-y
12. Герасимов А.Н., Морозова Н.И. Параметрические и непараметрические методы в медицинской статистике // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. — 2015. — Т. 14, № 5. — С. 6–12. DOI: 10.31631/2073-3046-2015-14-5-6-12
13. Захарьян Е.А., Черный Е.В. Отношение пациента к болезни как предиктор ее течения и исхода // Клиническая медицина. — 2023. — Т. 101, № 11. — С. 538–548. DOI: 10.30629/0023-2149-2023-101-11-538-548
14. Madazimova K.T., Mambetalina A.S., Isatayeva B.B. Stress as a psychological phenomenon // Bulletin of the L.N. Gumilyov Eurasian National University. Pedagogy. Psychology. Sociology Series. — 2023. — V. 3 (144). — P. 366–376. DOI: 10.32523/2616-6895-2023-144-3-366-376
15. Zeng Y., Suo C., Yao S., Lu D., Larsson H., D’Onofrio B.M. et al. Genetic associations between stress-related disorders and autoimmune disease // Am. J. Psych. — 2023. — V. 180 (4). — P. 294–304. DOI: 10.1176/appi.ajp.20220364
16. Vaccarino V., Bremner J.D. Stress and cardiovascular disease: an update // Nat. Rev. Cardiol. — 2024. — V. 21 (9). — P. 603–616. DOI: 10.1038/s41569-024-01024-y
17. Зайцева Д.В. Анализ психологических факторов приверженности терапии пациентов с мочекаменной болезнью // Известия Иркутского государственного университета. Серия Психология. — 2022. — № 42. — С. 34–47. DOI: 10.26516/2304-1226.2022.42.34
18. Щукина Е.Г., Булыгина Л.С. Особенности типов отношения к болезни у женщин со злокачественными новообразованиями органов репродуктивной системы // Экология человека. — 2006. — № 9. — С. 57–60.
19. Богушевская Ю.В., Бакина, Ю.А. Особенности типов отношения к болезни у женщин с разной продолжительностью течения соматизированных расстройств // Российский психологический журнал. — 2019. — Т. 76, № 4. — С. 22–33. DOI: 10.21702/rpj.2019.4.2
20. Красненкова Н.С., Барышникова Л.А., Кабаева М.Н., Воекова Н.А. Особенности типов отношения к болезни у больных туберкулезом в зависимости от возраста и социальных факторов // Туберкулез и болезни легких. — 2025. — Т. 103, №4. — С. 58–63. DOI: 10.58838/2075-1230-2025-103-4-58-63
21. Yadav V., Sharma Y. Hyperandrogenism // Indian J. Pediatrics. — 2023. — V. 90 (10). — P. 1018–1024. DOI: 10.1007/s12098-023-04678-7
22. Трегуб П.П., Куликов В.П., Малиновская Н.А., Кузовков Д.А., Ковзелев П.Д. HIF-1 — альтернативные сигнальные механизмы активации и формирования толерантности к гипоксии/ишемии // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. — 2019. — Т. 63, № 4. — С. 115–122. DOI: 10.25557/0031-2991.2019.04.115-122
23. Kolhe J.V., Chhipa A.S., Butani S., Chavda V., Patel S.S. PCOS and depression: common links and potential targets // Reprod. Sci. — 2022. — V. 29 (11). — P. 3106–3123. DOI: 10.1007/s43032-021-00765-2
24. Motrenikova M., Boyanov K., Bojinova N., Bivolarska A. Stress pathways in chronic kidney disease: linking cortisol, oxidative stress, and inflammation // Antioxidants (Basel). — 2025. — V. 14 (10). — P. 1259. DOI: 10.3390/antiox14101259
25. Казачкова Э.А., Затворницкая А.В., Воропаева Е.Е., Казачков Е.Л. Гиперплазия эндометрия, сочетающаяся с хроническим эндометритом: клинико-морфологические особенности // Уральский медицинский журнал. — 2020. — Т. 3, №186. — С. 36–41. DOI: 10.25694/URMJ.2020.03.17
26. Джалилова Д.Ш., Макарова О.В. Молекулярно-биологические механизмы взаимосвязи гипоксии, воспалительных и иммунных реакций // Иммунология. — 2019. — Т. 40, № 5. — С. 97–105. DOI: 10.24411/0206-49522019-15010

REFERENCES

1. Adamyan L.V., Andreyeva E.N., Artymuk N.V., Bashmakova N.V., Bezhenar′ V.F., Belokrinitskaya T.E. et al. Endometrial hyperplasia. Clinical guidelines. Akusherstvo i ginekologiya, 2025, no. 8 (application) (in Russ.). DOI: 10.18565/aig.2025.232
2. Shah K., Kumari R., Jain M. Unveiling stress markers: A systematic review investigating psychological stress biomarkers. Develop. Psychobiol, 2024, vol. 66 (5), p. e22490. DOI: 10.1002/dev.22490
3. Wu J.X., Lin S., Kong S.B. psychological stress and functional endometrial disorders: update of mechanism insights. Front. Endocrinol, 2021, vol. 12. 690255. DOI: 10.3389/fendo.2021.690255
4. Cuffaro F., Russo E., Amedei A. Endometriosis, pain, and related psychological disorders: unveiling the interplay among the microbiome, inflammation, and oxidative stress as a common thread. Int. J. Mol. Sci, 2024, vol. 25 (12), p. 6473. DOI: 10.3390/ijms25126473
5. Geng S., Zhang X., Zhu X., Wang Y., Wang Y., Sun Y. Psychological factors increase the risk of ovarian cancer. J. Obstet. Gynaecol, 2023, vol. 43 (1). 2187573. DOI: 10.1080/01443615.2023.2187573
6. Ryu K.J., Kim S., Joung C., Lee S., Park H., Song J.Y. et al. Association between chronic stress-related amygdala metabolic activity and lymph node metastasis in endometrial cancer. Sci. Rep, 2024, vol. 14 (1). 28418. DOI: 10.1038/s41598-024-79987-8
7. Nikitenko E.A. Psychological predictors of attitude towards the disease in patients with rheumatoid arthritis. Psikhologiya. Psikhofiziologiya, 2024, vol. 2, no. 17, pp. 42–53 (in Russ.). DOI: 10.14529/jpps240204
8. Kostrikin D.S. Instruktsiya po primeneniyu nabora reagentov dlya immunofermentnogo opredeleniya svobodnogo kortizola v slyune «Kortizol v slyune-IFA» [Instructions for use of the reagent kit for enzyme-linked immunosorbent assay of free cortisol in saliva «Cortisol in Saliva-ELISA»]. Moscow: Khema, 2014. 16 p.
9. Bogdanov L.A., Kutikhin A.G. Optimization of hematoxylin and eosin staining of the heart, blood vessels, liver, and spleen. Fundamental′naya i klinicheskaya meditsina, 2019, vol. 4, no. 4, pp. 70–77 (in Russ.). DOI: 10.23946/2500-0764-2019-4-4-70-77
10. Humphries M.P., Maxwell P., Salto-Tellez M. QuPath: The global impact of an open source digital pathology system. Comp. Struct. Biotechnol. J, 2021, vol. 19, pp. 852–859. DOI: 10.1016/j.csbj.2021.01.022
11. Rogaczewski P., Janiak M., Borowczak J., Szylberg Ł. PCMT1 as a prognostic marker in breast cancer. Clin. Transl. Oncol, 2025, vol. 27 (4), pp. 1558–1568. DOI: 10.1007/s12094-024-03695-y
12. Gerasimov A.N., Morozova N.I. Parametric and nonparametric methods in medical statistics. Epidemiologiya i vaktsinoprofilaktika, 2015, vol. 14, no. 5, pp. 6–12 (in Russ.). DOI: 10.31631/2073-3046-2015-14-5-6-12
13. Zakhar′yan E.A., Chernyy E.V. Patient’s attitude to the disease as a predictor of its course and outcome. Klinicheskaya meditsina, 2023, vol. 101, no. 11, pp. 538–548 (in Russ.). DOI: 10.30629/0023-2149-2023-101-11-538-548
14. Madazimova K.T., Mambetalina A.S., Isatayeva B.B. Stress as a psychological phenomenon. Bulletin of the L.N. Gumilyov Eurasian National University. Pedagogy. Psychology. Sociology Series, 2023, vol. 3 (144), pp. 366–376. DOI: 10.32523/2616-6895-2023-144-3-366-376
15. Zeng Y., Suo C., Yao S., Lu D., Larsson H., D’Onofrio B.M. et al. Genetic associations between stress-related disorders and autoimmune disease. Am. J. Psych., 2023, vol. 180 (4), pp. 294–304. DOI: 10.1176/appi.ajp.20220364
16. Vaccarino V., Bremner J.D. Stress and cardiovascular disease: an update. Nat. Rev. Cardiol, 2024, vol. 21 (9), pp. 603–616. DOI: 10.1038/s41569-024-01024-y
17. Zaytseva D.V. Analysis of psychological factors of adherence to therapy in patients with urolithiasis. Izvestiya Irkutskogo gosudarstvennogo universiteta. Seriya Psikhologiya, 2022, no. 42, pp. 34–47 (in Russ.). DOI: 10.26516/2304-1226.2022.42.34
18. Shchukina E.G., Bulygina L.S. Features of the types of attitude towards illness in women with malignant neoplasms of the reproductive system. Ekologiya cheloveka, 2006, no. 9, pp. 57–60 (in Russ.).
19. Bogushevskaya Yu.V., Bakina, Yu.A. Features of the types of attitude towards illness in women with different durations of somatized disorders. Rossiyskiy psikhologicheskiy zhurnal, 2019, vol. 76, no. 4, pp. 22–33 (in Russ.). DOI: 10.21702/rpj.2019.4.2
20. Krasnenkova N.S., Baryshnikova L.A., Kabayeva M.N., Voyekova N.A. Features of the types of attitude towards the disease in patients with tuberculosis depending on age and social factors. Tuberkulez i bolezni legkikh, 2025, vol. 103, no. 4, pp. 58–63 (in Russ.). DOI: 10.58838/2075-1230-2025-103-4-58-63
21. Yadav V., Sharma Y. Hyperandrogenism. Indian J. Pediatrics, 2023, vol. 90 (10), pp. 1018–1024. DOI: 10.1007/s12098-023-04678-7
22. Tregub P.P., Kulikov V.P., Malinovskaya N.A., Kuzovkov D.A., Kovzelev P.D. HIF-1: Alternative signaling mechanisms for activation and formation of tolerance to hypoxia/ischemia. Patologicheskaya fiziologiya i eksperimental′naya terapiya, 2019, vol. 63, no. 4, pp. 115–122 (in Russ.). DOI: 10.25557/0031-2991.2019.04.115-122
23. Kolhe J.V., Chhipa A.S., Butani S., Chavda V., Patel S.S. PCOS and depression: common links and potential targets. Reprod. Sci, 2022, vol. 29 (11), pp. 3106–3123. DOI: 10.1007/s43032-021-00765-2
24. Motrenikova M., Boyanov K., Bojinova N., Bivolarska A. Stress pathways in chronic kidney disease: linking cortisol, oxidative stress, and inflammation. Antioxidants (Basel), 2025, vol. 14 (10), p. 1259. DOI: 10.3390/antiox14101259
25. Kazachkova E.A., Zatvornitskaya A.V., Voropayeva E.E., Kazachkov E.L. Endometrial hyperplasia combined with chronic endometritis: clinical and morphological features. Ural′skiy meditsinskiy zhurnal, 2020, vol. 3, no. 186, pp. 36–41 (in Russ.). DOI: 10.25694/URMJ.2020.03.17
26. Dzhalilova D.Sh., Makarova O.V. Molecular and biological mechanisms of the relationship between hypoxia, inflammatory and immune responses. Immunologiya, 2019, vol. 40, no. 5, pp. 97–105 (in Russ.). DOI: 10.24411/0206-49522019-15010