УДК 631.547.04

Н.В. БОЛОТОВА, Н.Ю. ФИЛИНА, К.А. ЧЕРЕДНИКОВА

 Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского МЗ РФ, 410054, г. Саратов, улица Большая Садовая, д. 137

 Болотова Нина Викторовна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой пропедевтики детских болезней, детской эндокринологии и диабетологии, e-mail: kafedranv@mail.ru, ORCID ID: 0000-0002-8148-526X

Филина Наталья Юрьевна — доктор медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики детских болезней, детской эндокринологии и диабетологии, e-mail: natalya-filina@rambler.ru, ORCID ID: 0000-0002-1613-4156

Чередникова Ксения Александровна — аспирант кафедры пропедевтики детских болезней, детской эндокринологии и диабетологии, e-mail: iw.nazarenko2012@yandex.ru, ORCID ID: 0000-0001-8119-0405

 Цель исследования. Проведен сравнительный анализ эффективности различных видов медикаментозной терапии мальчиков-подростков 14,5–15,5 лет с конституциональной задержкой роста и пубертата (КЗРП).

Материалы и методы. Обследовано 50 пациентов с диагнозом КЗРП. Клинически и лабораторно оценены показатели физического и полового развития до начала и после окончания курса инициирующей пубертат терапии в группах пациентов, получающих препараты тестостерона или анаболические стероиды.

Результаты. Показано, что применение стимулирующей пубертат терапии оказывает благоприятный эффект на старт пубертата. Приведена сравнительная характеристика эффективности различных вариантов стимуляции.

Заключение. Наилучшие результаты терапии получены при применении малых доз тестостерона, что подтверждено клиническими и гормональными показателями, определяющими начало пубертата без регистрации побочных эффектов.

Ключевые слова: задержка роста, задержка пубертата, тестостерон, ингибин Б.

 (Для цитирования: Болотова Н.В., Филина Н.Ю., Чередникова К.А. Сравнительная характеристика современных методов лекарственной терапии конституциональной задержки роста и пубертата. Практическая медицина. 2018)

 

N.V. BOLOTOVA, N.YU. FILINA, K.A. CHEREDNIKOVA

Saratov State Medical University named after V.I. Razumovsky, 137 Bolshaya Sadovaya Str., Saratov, Russian Federation, 410054

Comparative characteristics of modern methods of drug therapy of constitutional growth inhibition and puberty

Bolotova N.V. — D. Sc. (medicine), Professor, Head of the Department of Pediatric Diseases, Pediatric Endocrinology and Diabetology, e-mail: kafedranv@mail.ru, ORCID ID: 0000-0002-8148-526X

Filina N.Yu. — D. Sc. (medicine), Associate Professor of the Department of Pediatric Diseases, Pediatric Endocrinology and Diabetology, e-mail: natalya-filina@rambler.ru, ORCID ID: 0000-0002-1613-4156

Cherednikova K.A. — Postgraduate Student of the Department of Pediatric Diseases, Pediatric Endocrinology and Diabetology, e-mail: iw.nazarenko2012@yandex.ru, ORCID ID: 0000-0001-8119-0405

 A comparative analysis of the effectiveness of various types of drug therapy for adolescent boys 14,5–15,5 years old with a constitutional growth and pubertal delay (CGIP) was made.

Material and methods. 50 patients diagnosed with CGIP were examined. Indicators of physical and sexual development are clinically and laboratory-evaluated before and after the course of puberty initiating therapy in groups of patients receiving testosterone drugs or anabolic steroids.

Results. It is shown that the use of stimulating puberty therapy has a beneficial effect on the start of puberty. A comparative characteristic of the effectiveness of various options for stimulation.

The conclusion. The best results of therapy were obtained with the use of low doses of testosterone, which is confirmed by clinical and hormonal parameters that determine the onset of puberty without registering side effects.

Key words: growth inhibition, puberty delay, testosterone, inhibin B.

(For citation: Bolotova N.V., Filina N.Yu., Cherednikova K.A. Comparative characteristics of modern methods of drug therapy of constitutional growth inhibition and puberty. Practical Medicine. 2018)

 

Введение

Конституциональная задержка роста и пубертата (далее – КЗРП) или феномен «отсроченного пубертата» является одной из распространенных форм отставания в росте, на ее долю приходится от 60 до 80% всех вариантов низкорослости [1]. Данная патология занимает промежуточное положение между эндокринными и неэндокринными расстройствами роста, представляя собой наименее изученную нозологию.

В настоящее время считается, что в основе КЗРП лежат первичные нарушения в системе соматотропный гормон (далее – СТГ) – инсулиноподобный ростовой фактор-1 (далее – ИРФ-1), что вторично приводит к замедленной активации циркадного ритма выработки гонадотропин-рилизинг-гормона (далее – ГнРГ) гипоталамуса и, как следствие, к поздней выработке гонадотропинов: фолликулостимулирующего (далее – ФСГ) и, в большей степени, лютеинизирующего гормонов (далее – ЛГ). Дефицит ЛГ в мужском организме приводит к нарушению синтеза клетками Лейдига андрогенов – тестостерона. Низкий уровень ФСГ затормаживает процессы созревания клеток Сертоли, что может привести к нарушению процессов сперматогенеза у взрослых мужчин [2]. Длительный период транзиторного дефицита гонадотропинов и тестостерона негативно отражается на всем метаболическом статусе пациента, приводя к нарушению фосфорно-кальциевого обмена с отставанием процесса нарастания костной ткани [3], нарушению липидного обмена с тенденцией к метаболическим расстройствам [1, 2]. Характерная клиническая картина, а также результаты гормонального исследования базальной секреции гонадотропинов приближают КЗРП к клинике гипогонадизма, в связи с чем ряд зарубежных авторов рассматривает КЗРП как вариант «транзиторного гипогонадизма» [4]. Однако в то время как клинические рекомендации по ведению мальчиков с истинным гипогонадизмом являются общепринятыми и внедрены в клиническую практику, вопрос терапии подростков с КЗРП остается нерешенным.

Цель исследования

Провести сравнительный анализ эффективности различных видов терапии у подростков с конституциональной задержкой роста и пубертата.

Материал и методы

Обследовано 50 мальчиков-подростков 14,5–15,5 лет, обратившихся в детское эндокринологическое отделение КБ имени С.Р. Миротворцева г. Саратова с жалобами на отставание в росте и половом развитии. Критерии включения в исследование: физическое развитие ниже 3-й перцентили для данного пола и возраста (SDS роста -1,8 и ниже), первая стадия полового развития по шкале Таннера (1968 г.). Критерии исключения: наличие тяжелой сопутствующей соматической патологии, задержка роста, обусловленная СТГ дефицитом или генетическими синдромами, гипогонадизм. Контрольную группу составили 20 практически здоровых мальчиков 15 лет с нормальными показателями роста и полового развития. Все обследованные (с 15 лет) или их законные представители подписывали письменное информированное согласие для участия в исследовании.

Проспективное, одноцентровое, рандомизированное исследование проводилось по единому алгоритму и включало в себя три этапа: первый этап – первичная клинико-лабораторно-инструментальная оценка физического и полового развития пациентов, второй этап – рандомизация пациентов на группы с последующим проведением трехмесячного курса терапии и третий этап – проспективная оценка физического и полового развития пациентов с оценкой эффективности терапии через три месяца после окончания медикаментозной терапии.

Первый этап исследования включал в себя сбор жалоб и анамнеза с определением времени начала видимого отставания в росте, а также динамики скорости роста. Изучался генеалогический анамнез пациентов с целью выявления семейной отягощенности по низкорослости и задержке полового развития. Объективный осмотр включал в себя антропометрию с определением длины верхнего и нижнего сегментов, измерение массы тела пациентов. Гармоничность физического развития оценивалась путем вычисления ауксологических показателей: коэффициента стандартного отклонения (SDS роста) для данного хронологического возраста, показателя индекса массы тела (далее – ИМТ) и SDS ИМТ с помощью программы «Auxology» (Munich Auxology Project, Kromeyer-Hauschild et al., 2001 г.). Половое развитие пациентов оценивалось по стадиям шкалы Таннера (1968 г.). Для оценки костного возраста проводилась рентгенография костей запястья левой кисти с лучезапястным суставом. Костный возраст, а также степень его отставания от паспортного оценивались по методу Greulich-Pyle с помощью радиологического атласа (W.W. Greulich, S.I. Pyle, 1959 г.).

Лабораторная диагностика включала в себя определение базального уровня половых гормонов крови: лютеинизирующего гормона (далее – ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (далее – ФСГ), общего тестостерона (далее – Т) методами иммуноферментного и радиоиммунного анализов. Дополнительно проводилось определение маркеров репродукции второго уровня: ингибина Б, антимюллерова гормона (далее – АМГ) методом иммуноферментного анализа. Для исключения дефицита соматотропного гормона проводились СТГ-стимулирующие пробы (стандартная клофелиновая проба), оценивался базальный уровень ИФР-1. Для исключения гипогонадотропного гипогонадизма как причины задержки роста и пубертата проводилась стандартная проба с аналогом гонадотропин-рилизинг гормона (далее – ГтРГ) гипоталамуса с 24-часовым периодом действия. Препаратом выбора являлся трипторелин (диферелин) в дозе 0,1 мг в/м. У подростков с КЗРП уровень ответа ЛГ достигал пубертатных значений (>10 Ед/л).

Всем пациентам основной группы проводилось ультразвуковое исследование гонад аппаратом Medison SA 9900 (Южная Корея) с использованием линейного датчика Рrime 5–12 МГц. При сканировании определялся объем и симметричность гонад, оценивалась структура паренхимы тестикул и придатков.

Дополнительно всем пациентам проводилась биоимпедансометрия (BIA) аппаратом АВС-02 «МЕДАСС». Биоимпедансный анализ – метод диагностики состава тела человека посредством измерения импеданса – электрического сопротивления участков тела – в разных частях организма. Метод основан на измерении биоэлектрического сопротивления тканей, при этом проводится интегральная оценка состава тела с использованием трехкомпонентной модели: анализ жировой массы, тощей и активной клеточной массы, а также общего содержания жидкости в организме [5].

Вторым этапом исследования пациенты основной группы методом случайной выборки были разделены на подгруппы. Подгруппа 1А (n=20) получала терапию стероидными гормонами в виде полиэстера тестостерона (Омнадрен® 250) в дозе 100 мг в/м 1 раз в мес.), подгруппа 1Б (n=20) – анаболические стероиды – Нандролон (Ретаболил) в дозе 400 мкг/кг 1 раз в 3 неделю и подгруппа 1В (n=10) – подгруппа сравнения – не получала гормональной терапии. По истечению 6 мес. от начала терапии, в ходе третьего этапа исследования, подросткам всех подгрупп была проведена проспективная оценка показателей физического и полового развития, а также повторная лабораторная диагностика уровня половых гормонов. Планируемые лечебные мероприятия проводились в рамках современной педиатрической тактики ведения пациентов с КЗРП, соответствовали федеральным клиническим рекомендациям по ведению детей с эндокринными заболеваниями 2014 г. [1] Исследование одобрено этической комиссией ФГБОУ ВО СГМУ имени В.И. Разумовского по контролю над исследовательскими работами с участием человека (протокол №2 от 2.10.2016 г.).

Полученные в ходе исследования результаты были подвергнуты статистической обработке при помощи пакетов программ XL Statistics version 10.0 (Rodney Carr, Австралия, 1998) и Microsoft Exel, 2010. Все данные представлены в виде медианы с указанием величин 1-го и 3-го квартилей (Ме [Q₁; Q₃]). Использовались методы непараметрической статистики. Для оценки наличия статистически значимых отличий между двумя независимыми группами использовался непараметрический критерий Манна-Уитни. Оценка эффективности терапии проводилась методом сравнения частот бинарных признаков с построением таблицы сопряженности и расчетом критерия x2 с поправкой Йетса, а в случае малого числа значения в группах (<5) – точного критерия Фишера (φ*).

Результаты

При обращении в клинику все подростки основной группы предъявляли жалобы на отставание в росте и половом развитии. При сборе анамнеза выявлено, что у 25 (50%) пациентов начало отставания в росте отмечалось с раннего детства и у 25 (50%) – видимая задержка стала заметна после 9 лет, то есть в периоде физиологического начала пубертата. Медиана (Ме) ежегодной прибавки в росте, по данным SDS скорости роста, у пациентов составила 3,5 [2,0; 4,8] см в год. При оценке генеалогической карты отягощенная наследственность по задержке роста и пубертата была выявлена у 32 (64%) пациентов, при этом у 12 (24%) пациентов отмечено позднее менархе у матери и у 6 (12%) поздний пубертат и задержка роста в анамнезе у отца.

При проведении антропометрии с оценкой верхнего и нижнего сегментов тела все пациенты имели пропорциональный мезоморфный тип телосложения. Ме SDS роста составила -2,3 [-1,8; -2,6]. При оценке SDS ИМТ выявлено, что 15 (30%) пациентов имеют нормальные показатели массы тела по отношению к росту и у 35 (70%) выявлен недостаток массы тела. Данная тенденция отмечалась и по данным биоимпедансометрии. У всех пациентов с КЗРП выявлено достоверное (р<0,05) снижение доли скелетно-мышечной массы, Ме которой составила 17,1 [16,9; 20,2] кг при Ме в контрольной группе – 24,9 [20; 29] кг.

Большинство пациентов с задержкой роста имело различную степень отставания костного возраста от паспортного. У 15 (30%) пациентов костный возраст отставал на 2 года и у 35 (70%) – на 2,5–3 года.

При оценке показателей половых гормонов был получен достоверно низкий уровень ЛГ у подростков основной группы по сравнению с показателями контрольной группы (табл. 1). Выраженных достоверных различий по уровню ФСГ получено не было. Выявленные изменения указывали на низкую секреторную активность гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси и отсутствие импульсной секреции, характерной для начала пубертата. При исследовании уровня общего тестостерона, полученные показатели также были значительно ниже, чем в контрольной группе и соответствовали допубертатным значениям.

Таблица 1. Уровни гонадотропинов и тестостерона у пациентов исследуемых групп, Ме [Q1; Q3]

Table 1. The levels of gonadotropins and testosterone in patients of the studied groups, Me [Q1; Q3] 

	Основная группа (n=70)	Группа контроля (здоровые дети) (n=20)
ЛГ (мЕ/л)	1,2* [0,3; 1,2]	3,4 [2,7; 5,1]
ФСГ (мЕ/л)	1,4 [0,35; 1,8]	1,3 [0,7; 2,1]
Тестостерон (нмоль/л)	1,45* [0,69; 3,0]	18,0 [15,8; 20,0]

Примечание: достоверность различий между группами при р<0,05 по критерию Манна-Уитни.

Гормональный дисбаланс в гипофизарно-гонадной системе, проявляющийся низким базальным уровнем ЛГ, а также нарушением выработки тестостерона клетками Лейдига, клинически проявляется задержкой полового созревания с вторичной недостаточностью гонад. Однако данные лабораторные показатели указывают на наличие задержки пубертата, но не позволяют провести первичную дифференциальную диагностику причины отставания в половом развитии, что требует проведения дальнейшей диагностики. В качестве дифференциально-диагностического теста пациентам основной группы была проведена проба с трипторелином. По результатам теста стимулированный выброс ЛГ у подростков исследуемой группы составил больше 10 мЕ/мл, что позволило исключить гипогонадотропный гипогонадизм.

В настоящее время в качестве дополнительных методов диагностики состояния репродуктивной системы используют маркеры клеток Сертоли: ингибин Б и АМГ, отражающие созревание и активность сперматогенного эпителия в мужском организме [6].

В нашем исследовании при лабораторной диагностике уровня ингибина Б (табл. 2) были получены достоверно более низкие значения (р<0,05) у пациентов с КЗРП, по сравнению с показателями группы сравнения. Так, Ме в основной группе составила 174,5 пг/мл, а в группе сравнения – 202 пг/мл. Уровень АМГ, напротив, у подростков основной группы был достоверно выше, чем в группе контроля, что указывало на выраженное отставание в половом развитии. Выявленные изменения могут указывать на возможные нарушения в созревании клеток Сертоли у мальчиков-подростков с функциональной задержкой пубертата.

Таблица 2. Уровень ингибина Б и АМГ у подростков исследуемых групп, Ме [Q1; Q3]

Table 2. The level of inhibin B and AMH in adolescents of the studied groups, Me [Q1; Q3] 

	Основная группа (n=70)	Группа контроля (здоровые дети) (n=20)
Ингибин Б (пг/мл)	174,5* [143; 205]	202 [175; 220]
АМГ (нг/мл)	17,1* [9,9–93,3]	1,9 [1,5; 2,2]

Примечание: достоверность различий между группами при р<0,05 по критерию Манна-Уитни.

Уровень стимулированной секреции гормона роста по результатам стимулирующей пробы у пациентов с конституциональной низкорослостью соответствовал пороговым значениям, Ме выброса составила 13,4 [10,05; 16,7] нг/мл. Ме уровня базальной секреции ИФР-1 у пациентов основной группы составила 178 [110,2; 284,3] нг/мл, что практически в два раза ниже, чем у здоровых подростков того же возраста (Ме в контрольной группе – 320 [237; 396] нг/мл).

В соответствии с критериями включения, все пациенты имели первую стадию полового развития по Таннеру. При проведении ультразвукового исследования органов мошонки объем гонад у пациентов основной группы составил 3,1 [2,7; 3,8] мл.

Согласно второму этапу исследования все пациенты методом случайной выборки были рандомизированы на подгруппы. Подгруппы 1А (n=20) и 1Б (n=20) получили курс стимулирующей терапии, подростки подгруппы 1В (n=10), не получавшие лечение, составили группу сравнения. Возрастные, клинико-лабораторные показатели пациентов выделенных групп до терапии были сопоставимы. Через 6 мес. от начала терапии была проведена проспективная оценка показателей физического и полового развития, а также повторная лабораторная диагностика уровня половых гормонов.

При оценке результатов лечения через 6 мес. от начала терапии все пациенты подгруппы 1А, получавшие терапию препаратами тестостерона, вступили в пубертат (φ*=22,5; р<0,001). Отмечено стойкое улучшение антропометрических характеристик, наступление пубертата отмечено как клинически, так и подтверждено результатами УЗИ гонад (табл. 3). На фоне терапии анаболическими стероидами по данным осмотра и результатов УЗИ тестикул, в пубертат вступили 13 (65%) пациентов подгруппы 1Б, у 7 (35%) пациентов данной группы результаты обследования соответствовали 1 стадии полового созревания (φ*=8,1; р=0,006). В группе сравнения (подгруппа 1В) самостоятельное наступление пубертата было отмечено только у одного пациента.

Таблица 3. Динамика клинико-инструментальных характеристик пациентов исследуемых подгрупп на фоне терапии

Table 3. Dynamics of clinical and instrumental characteristics of patients of the studied subgroups during therapy 

	Подгруппа 1 А (n=20)		Подгруппа 1Б (n=20)		Подгруппа 1 В (n=10)
	Исходно	Через 6 мес.	исходно	Через 6 мес.	исходно	Через 6 мес.
Количество пациентов, вступивших в пубертат (2 стадия по Таннеру) Абс./%	0	20/100	0	13/65	0	1/10
SDS роста Ме [Q1; Q3].	-2,3 [-1,8; -2,6]	-1,5* [-1,1; -1,8]	-2,1 [-1,8; -2,4]	-1,6* [-1,3; -1,8]	-2,1 [-1,8; -2,2]	-2,1 [-1,8; -2,1]
SDS скорости роста Ме [Q1; Q3].	3,5 [1,9; 4,0]	5,5* [4,8; 6,1]	3,6 [2,0; 4,4]	5,0 [4,2; 5,7]	3,6 [2,0; 4,8]	3,0 [1,8; 3,0]
SDS ИМТ Ме [Q1; Q3].	-0,67 [0,18; -0,87]	0,86* [1,05; — 0,2]	-0,56 [0,22; -0,78]	0,34* [0,9; -0,64]	-0,67 [0,18; -0,87]	— 0,36 [0,5; -0,73]
Объем гонад, мл Ме [Q1; Q3].	3,3 [2,4; 3,8]	5,8* [4,6; 6,8]	3,1 [2,2; 3,6]	5,2 [4,0; 6,4]	3,1 [2,7; 3,8]	3,4 [3,0; 3,8]

Примечание: достоверность различий между группами до и после лечения при р<0,05 по критерию Манна-Уитни.

По результатам оценки физического развития наилучшие показатели были достигнуты в подгруппе 1А: Ме SDS роста данных пациентов составила -1,5, Ме SDS ИМТ: +0,86, что достоверно выше (р<0,05), чем до лечения, и соответствует нормальным росто-весовым соотношениям (табл. 3). У пациентов, получивших терапию анаболическими стероидами и вступивших в пубертат на фоне лечения, Ме SDS роста составила -1,6, что также достоверно выше исходных показателей (р<0,05). Однако у пациентов данной группы с отсутствием признаков пубертата Ме SDS роста составила – 2,0, что не имело видимых отличий от показателей до лечения. SDS ИМТ у 65% пациентов подгруппы 1Б находился в пределах нормы и у 35% имелся недостаток массы тела. В подгруппе 1В показатели физического развития на момент повторного обследования не имели достоверных отличий от данных, зарегистрированных в начале исследования. При этом у двух пациентов, не получавших терапию, отмечено ухудшение ауксологических показателей в виде увеличении степени задержки роста по данным SDS роста.

По результатам биоимпедансного анализа у пациентов подгруппы 1А отмечено положительное влияние препаратов тестостерона на повышение процентной доли активно-клеточной массы, Ме в данной подгруппе составила 21,3 [19,4; 27,5] кг, сопровождаемое стойким снижением доли жировой массы по отношению к росту. В подгруппе 1Б на фоне терапии анаболическими стероидами, выявлено повышение только активно-клеточной массы, без видимой динамики со стороны жировой массы.

В динамике анализ рентгенологической картины зон роста во всех подгруппах не выявил ускорения костного возраста; сохранялось отставание костного возраста от паспортного на 1,5–2 года.

На фоне терапии в гормональном профиле у пациентов подгруппы 1А отмечено стойкое увеличение уровня общего тестостерона, Ме составила 10,6 нмоль/л, что соответствовало пубертатным значениям. В подгруппе 1Б у пациентов, вступивших в пубертат, уровень тестостерона также соответствовал пубертатным значениям, однако был несколько ниже, чем в подгруппе 1А, Ме составила 6,3 нмоль/л (табл. 4). У пациентов подгруппы 1Б, не вступивших в пубертат, Ме тестостерона составила 1,78 [0,69; 2,96], что не имело достоверных отличий от исходного уровня. У всех пациентов, вступивших в пубертат, отмечено стойкое снижение уровня АМГ, указывающего на начало полового созревания. Однако достоверный пубертатный подъем уровня ингибина Б был выявлен только в группе, получавшей препараты тестостерона (табл. 4). В подгруппе 1В у пациента, вступившего в пубертат, отмечено повышение уровня тестостерона до 6,8 нмоль/л и снижение уровня АМГ с 44 до 18 нг/мл, по уровню ингибина Б за период наблюдения динамики не отмечено.

Таблица 4. Динамика лабораторных показателей пациентов исследуемых подгрупп на фоне терапии, Ме [Q1; Q3]

Table 4. Dynamics of laboratory parameters of patients of the studied subgroups during therapy, Me [Q1; Q3] 

	Подгруппа 1 А (n=20)		Подгруппа 1Б (n=20)		Подгруппа 1 В (n=10)
	исходно	Через 6 мес.	исходно	Через 6 мес.	исходно	Через 6 мес.
Тестостерон (нмоль/л)	0,69 [0,69; 2,79]	10,6* [4,7; 14,3]	1,49 [0,69; 1,88]	6,3* [2,5; 7,2]	0,96 [0,69; 2,9]	1,24 [0,69; 3,3]
Ингибин Б (пг/мл)	168,3 [122,7; 200]	193,0* [161,8; 269]	174,0 [155,6; 205]	175,3 [152; 200,1]	173 [143; 204,6]	175,0 [138; 200,7]
АМГ (нг/мл)	16,7 [16,3; 22,1]	5,8* [5,5; 7,1]	33,9 [15,7; 90,1]	10,7* [5,6; 11,3]	27,7 [16; 93,1]	23,7 [17; 35,4]

Примечание: достоверность различий между группами при р<0,05 по критерию Манна-Уитни.

Таким образом, по результатам проведенного исследования лучший эффект стимулирующей терапии был отмечен при применении стероидных гормонов. Клиническая эффективность данной группы препаратов на 35% выше, чем терапия анаболическими стероидами. При этом важно отметить отсутствие побочных воздействий: выраженной андрогенизации, ускорения костного возраста у пациентов на фоне лечения, что делает терапию стероидными гормонами оптимальным и безопасным методом лечения подростков с КЗРП.

Результаты и их обсуждение

Проблема терапии КЗРП является предметом многочисленных споров и дискуссий со стороны медицинского сообщества. Ряд исследователей считает, что подростки с КЗРП имеют благоприятный прогноз конечного роста и не требуют какого-либо медицинского вмешательства [7]. При этом не учитываются очевидные негативные психосоциальные и медицинские последствия задержки полового созревания. Многочисленные исследования отечественных и зарубежных авторов показывают, что только 47,7% детей с конституциональной задержкой роста достигает целевых значений конечного роста [8]. О.Б. Безлепкиной доказано, что реализация низкорослых пациентов в профессиональном плане ниже национального уровня на 20%, вступают в брак лишь 15% из них, что влечет за собой резкое снижение качества жизни [9]. Исследования E.C. Crowne и соавторов показали, что при отсутствии своевременной диагностики и должной терапии, пациенты с КЗРП к моменту спонтанного наступления пубертата имеют глубокую степень отставания в росте: SDS роста – 3 и ниже, которая не сглаживается даже на фоне «ростового скачка». Обследование взрослых мужчин, наблюдавшихся с диагнозом КЗРП в подростковом возрасте и не получивших лечение, показало, что 74% респондентов имело показатели роста не выше 3 перцентиля, при этом разница между прогнозируемым и конечным ростом составила в среднем 6,5 см [10].

По мнению зарубежных авторов, длительное ожидание спонтанного наступления половой зрелости у ребенка с КЗРП способно привести к ряду функциональных и психологических расстройств в будущем [10, 11, 12]. В подтверждение данного тезиса приводятся следующие положения: самостоятельное начало полового развития при КЗРП не предсказуемо, и средняя задержка составляет около 3 лет. То есть ребенок находится в состоянии транзиторного гипогонадизма длительное время, что может повлиять на минеральную плотность костей, являясь предиктором остеопороза в будущем. К тому же остается не до конца изученным влияние КЗРП на прогрессирование процесса сперматогенеза и прогноза фертильности у данной группы пациентов. Имея исходно низкий рост, такие дети за счет длительной отсрочки пубертатного скачка еще больше увеличивают степень отставания в росте от сверстников, что, в свою очередь, становится источником ряда психологических проблем. Отсутствие влияния половых гормонов приводит к развитию инфантильного поведения, а в ряде случаев, напротив, приводит к излишней агрессии, антисоциальному, демонстративному поведению [10].

По современным представлениям основные задачи гормональной терапии КЗРП – это развитие вторичных половых признаков, улучшение скорости роста, а также активация собственных эндокринных механизмов роста и полового развития – «растормаживание» гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси [1]. Исследование A. Albanese и соавторов показало, что использование медикаментозной терапии инициирует процессы полового созревания более чем в 94% случаев, с продолжением самостоятельного развития после отмены терапии. Медикаментозная терапия данного состояния позволила не только инициировать последующее самостоятельное половое созревание, но и способствовала улучшению психологического статуса, снижению уровня тревожности у данной группы пациентов [13]. В нашем исследовании применение лекарственной терапии также способствовало росту и началу пубертата у большинства пациентов – в пубертат вступили 83% подростков, в отличии от группы детей, не получающих терапии, где вступление в пубертат спонтанно инициировалось только у одного пациента. При этом наилучший эффект был достигнут терапией малыми дозами препаратов тестостерона, в пубертат вступили все пациенты данной подгруппы. В ходе анализа клинических данных в обеих группах, получавших терапию, не выявлено нежелательных побочных эффектов в виде чрезмерного ускорения костного возраста, а также выраженных клинических проявлений андрогенизации. По результатам биоимпедансного анализа у пациентов, получавших препараты тестостерона, отмечено увеличение процентной доли биологически активных тканей, сопровождаемое стойким снижением доли жировой массы по отношению к росту. В этом явлении проявляется двойной эффект тестостерона: с одной стороны – активация анаболических процессов с увеличением мышечной массы, с другой стороны – действие на андроген-чувствительные клетки, что приводит к синтезу собственного тестостерона и, как следствие, нормализации жирового обмена. Положительное влияние на метаболический статус пациентов с КЗРП указывает на преимущества терапии с половыми гормонами по сравнению с терапией анаболическими стероидами.

Заключение

Мальчики-подростки с конституциональной низкорослостью, вне зависимости от сроков начала отставания в росте, в периоде пубертата имеют выраженную степень задержки физического и полового развития, что проявляется дефицитом массы тела с абсолютным снижением активной клеточной массы и повышением жировой массы, низкими базальными уровнями половых гормонов. Результаты стимулирующих тестов указывают на сохранность работы гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, однако спонтанное половое созревание в срок у таких пациентов не наступает. При этом выявление низких показателей уровня ингибина Б в сочетании с повышенным АМГ у данных пациентов указывает не только на глубокую степень задержки полового созревания, но и на возможные нарушения в накоплении и созревании клеток Сертоли, что может являться фактором риска возможных нарушений становления репродуктивного здоровья. Применение стимулирующей пубертат терапии оказывает благоприятный эффект на старт пубертата. Наилучшую эффективность показала терапия малыми дозами тестостерона, проявляющаяся как клиническими, так и гормональными признаками начала пубертата без регистрации побочных эффектов, что позволяет рекомендовать данный вид терапии в качестве оптимального метода лечения

Литература

1. Дедов И.И., Семичева Т.В., Петеркова В.А. Половое развитие детей: норма и патология. — М. Колор Ит Студио, 2002. — С. 232.
2. Смирнов В.В., Маказан Н.В. Функциональная задержка полового развития: причины, диагностика, лечение // Лечащий врач. — 2012. — №1. — С. 30.
3. Пушкина С.А. Метаболизм костной ткани при задержке роста у детей: автореф. дис. … канд. мед. наук. — Ижевск, 2004. — С. 7.
4. Ashraf T. Soliman, Vincenzo De Sanctis. An approach to constitutional delay of growth and puberty // Indian Journal of Endocrinology and Metabolism. — 2012. — T. 5. — №16. — P. 698–705.
5. G. Kyle, I. Bosaeus, A.D. De Lorenzo, P. Deurenberg, et al. Bioelectrical impedance analysis — part I: review of principles and methods // Clinical Nutrition. — 2004. — Т. 23, №5. — P. 1226–1243.
6. Райгородская Н.Ю. Становление репродуктивной системы и прогноз фертильности мальчиков с врожденной патологией полового развития: автореф. дис. … докт. мед. наук: — М., 2015. — С. 17.
7. Касаткина Э.П. Задержка роста у детей: дифференциальная диагностика и лечение. — М.: ИМА-пресс; 2003. — С. 24.
8. Шандин А.Н. Клинические варианты и молекулярные основы идиопатической низкорослости у детей: автореф. дис. … канд. мед. наук. — М., 2011. — С. 5.
9. Кучумова О.В. Факторы риска и клинико-патогенетическая характеристика различных форм низкорослости у детей: автореф. дис. … канд. мед. наук. — Самара, 2008.
10. C. Crowne, S.M. Shalet, W.H.B. Wallace, D.M. Eminson et al. Final height in boys with untreated constitutional delay in growth and puberty //Archives of Disease in Childhood. — 1990. — №65. — P.1109–1112.
11. Harrington, M.R. Palmert. Distinguishing Constitutional Delay of Growth and Puberty from Isolated Hypogonadotropic Hypogonadism: Critical Appraisal of Available Diagnostic Tests // J Clin Endocrinol Metab. — 2012. — T. 97. — №9. — P. 3056–3067.
12. Rohayem, E. Nieschlag, S. Kliesch, M. Zitzmann Inhibin B, AMH, but not INSL3, IGF1 or DHEAS support differentiation between constitutional delay of growth and puberty and hypogonadotropic hypogonadism // Andrology. — 2015. — №3. — P. 882–887.
13. Albanese, G.D. Kewley, A. Long, K.N. Pearl et al. Oral treatment for constitutional delay of growth and puberty in boys: a randomised trial of an anabolic steroid or testosterone undecanoate // Archives of Disease in Childhood. — 1994. — T. 71. — P. 315–317.

REFERENCES

1. Dedov I.I., Semicheva T.V., Peterkova V.A. Polovoe razvitie detei: norma i patologiya. – Moscow: Kolor It Studio; 2002. 232 р. (In Russ.)
2. Smirnov V.V., Makazan N.V. Functional latency of sexual development: causes, diagnostics, treatment. Lechaschii Vrach, 2012; no 1, pp. 30 (in Russ.)
3. Pushkina S.A. Metabolizm kostnoi tkani pri zaderzhke rosta u detei. [dissertation]  Izhevsk; 2004. (in Russ.)
4. Ashraf T. Soliman, Vincenzo De Sanctis An approach to constitutional delay of growth and puberty Indian Journal of Endocrinology and Metabolism, 2012, vol. 5, no.16, pp. 698-705.
5. G. Kyle, I. Bosaeus, A. D. De Lorenzo, P. Deurenberg, et al. Bioelectrical impedance analysis — part I: review of principles and methods Clinical Nutrition,  2004. vol. 23, no.5, pp 1226–1243.
6. Raigorodskaya N.Yu. Stanovlenie reproduktivnoi sistemy i prognoz fertil’nosti mal’chikov s vrozhdennoi patologiei polovogo razvitiya. dissertation] Moskva; 2015. (in Russ.)
7. Kasatkina E.P. Zaderzhka rosta u detei: differentsial’naya diagnostika i lechenie. Moscow: IMA-press; 2003, p. 23 (In Russ.)
8. Shandin A.N. Klinicheskie varianty i molekulyarnye osnovy idiopaticheskoi nizkoroslosti u detei. [dissertation] Moscow; 2011(in Russ.)
9. Kuchumova O.V. Faktory riska i kliniko-patogeneticheskaya kharakteristika razlichnykh form nizkoroslosti u detei. [dissertation] Samara; 2008(in Russ.)
10. C. Crowne, S. M. Shalet, W. H. B. Wallace, D. M. Eminson et al. Final height in boys with untreated constitutional delay in growth and puberty. Archives of Disease in Childhood, 1990, no. 65, pp. 1109-1112.
11. Harrington, M.R. Palmert Distinguishing Constitutional Delay of Growth and Puberty from Isolated Hypogonadotropic Hypogonadism: Critical Appraisal of Available Diagnostic Tests J Clin Endocrinol Metab, 2012, vol. 97, no. 9, pp. 3056–3067
12. Rohayem, E. Nieschlag, S. Kliesch, M. Zitzmann Inhibin B, AMH, but not INSL3, IGF1 or DHEAS support differentiation between constitutional delay of growth and puberty and hypogonadotropic hypogonadism. Andrology, 2015, no. 3, pp. 882–887.
13. Albanese, G. D. Kewley, A. Long, K. N. Pearl et al. Oral treatment for constitutional delay of growth and puberty in boys: a randomised trial of an anabolic steroid or testosterone undecanoate. Archives of Disease in Childhood, 1994, vol. 71, pp. 315-317.