УДК 611.981

А.А. АЛЕКСЕЕВА¹, С.В. КРИШТОПЕНКО², Д.И. АБДУЛГАНИЕВА³

¹Клиника семейного врача, г. Нижний Новгород

²Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А. Семашко, г. Нижний Новгород

³Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Казань

Контактная информация:

Алексеева Анастасия Алексеевна — врач-терапевт

Адрес: 603000, г. Нижний Новгород, ул. Костина 4, тел.: +7-920-004-56-15, e—mail: anastasyalekseeva1998@mail.ru

 Цель исследования — изучить лечение язвенного колита (ЯК) мототерапией будесонидом ММХ и комбинированной терапией будесонидом ММХ с месалазином путем сравнения зависимости «доза-эффект».

Материалы и методы. В исследование включен 41 пациент с активным ЯК средней тяжести. Пациенты разделены на 2 группы: первой группе (20 пациентов) назначена монотерапия будесонидом ММХ в стандартной дозе 9 мг в день; второй группе (21 пациент) — будесонид ММХ в дозе 9 мг в комбинации с месалазином в дозе 3 г перорально. Продолжительность лечения в обеих группах составила 8 недель. Исходная степень тяжести ЯК и последующая эффективность лечения оценивали по полному индексу активности Мейо. Построение зависимости «доза-эффект» (функции эффективности) проводили по оригинальной технологии, разработанной С.В. Криштопенко и соавт., с расчетом дозы будесонида в мг на 1 кг массы тела.

Результаты. Повышение уровня клинико-эндоскопической ремиссии между двумя группами пациентов на момент окончания курса терапии составила 17,1%, но не достигло статистической значимости (р > 0,05). Построение и анализ функций эффективности в обеих группах позволил установить, что сочетание будесонида с месалазином было на 19,1% (р < 0,05) эффективнее только у пациентов с массой тела более 82 кг.

Выводы. Анализ зависимости «доза-эффект» позволил выявить большую эффективность комбинированной терапии будесонида ММХ с месалазином, которая достоверно увеличивалась при массе тела пациентов более 82 кг.

Ключевые слова: язвенный колит, топические кортикостероиды, 5-АСК, «доза-эффект».

A.A. ALEKSEEVA¹, S.V. KRISHTOPENKO², D.I. ABDULGANIEVA³

 ¹Family Doctor’s Clinic, Nizhny Novgorod

²Nizhny Novgorod Regional Clinical Hospital named after N.A. Semashko, Nizhny Novgorod

³Kazan State Medical University, Kazan

Comparison of the effectiveness of budesonide MMX in monotherapy and in combination with mesalazine in patients with ulcerative colitis

 Contact details:

Alekseeva A.А. — general practitioner

Address: 4 Kostina St., Nizhny Novgorod, Russian Federation, 603000, tel.: +7-920-004-56-15, e-mail: anastasyalekseeva1998@mail.ru

 The purpose — to study the treatment of ulcerative colitis (UC) as monotherapy with budesonide MMX and combined therapy with budesonide MMX with mesalazine by comparing the dose-response relationship.

Materials and methods. The study included 41 patients with moderately active UC. The patients were divided into 2 groups: the first group (20 patients) was prescribed monotherapy with budesonide MMX at a standard dose of 9 mg per day; the second group (21 patients) received budesonide MMX at a dose of 9 mg with mesalazine at a dose of 3 g orally. The duration of treatment in both groups was 8 weeks. The UC severity at the beginning and after treatment was assessed using the full Mayo activity index. The construction of the dose-effect relationship (efficiency function) was carried out using the original technology developed by S.V. Krishtopenko et al. calculating the dose of budesonide in mg per 1 kg of body weight.

Results. The difference in achieving clinical and endoscopic remission between the two groups of patients at the end of therapy was 17.1%, which did not reach statistical significance (p > 0.05). The construction and analysis of efficiency functions in both groups made it possible to establish that the combination of budesonide with mesalazine was 19.1% (p < 0.05) more effective only in patients weighing more than 82 kg.

Conclusion. The analysis of dose-effect dependencies revealed the greater effectiveness of combination therapy of budesonide MMX with mesalazine, which significantly increased in patients weighing more than 82 kg.

Key words: ulcerative colitis, topical corticosteroids, 5-ASA, dose-effect.

 В лечении язвенного колита (ЯК) средней тяжести и снижении побочных эффектов системных стероидов применяется будесонид — кортикостероид топического действия с незначительной системной абсорбцией. Будесонид является синтетическим кортикостероидом, аналогичным преднизолону, но обладающим в 15 раз большим сродством к глюкокортикоидным рецепторам и более высокой местной активностью [1].

Использовать будесонид ММХ в качестве монотерапии вместо месалазина в высоких дозах было предложено по результатам рандомизированных плацебо контролируемых исследований CORE I и CORE II [2, 3].

Оценка возможности назначения будесонида ММХ в качестве дополнительной терапии при развитии неэффективности к месалазину проведена в рандомизированных плацебо контролируемых исследованиях D’Haens G.R. с соавт. и Rubin D.T. с соавт. [4, 5], а также в крупных когортных исследованиях Danese S. и соавт. и Maconi G. и соавт. в условиях реальной клинической практики [6, 7]. В исследовании Макарчука П.А. и соавт. [8] была оценена эффективность монотерапии будесонидом ММХ и комбинированной терапии с препаратами 5-АСК в ретроспективном анализе 122 пациентов с ЯК. Не было выявлено статистически значимых различий в эффективности будесонида ММХ в моно- или комбинированном режиме терапии. Клинической ремиссии достигли 15 (44%) пациентов на монотерапии и 37 (42%) пациентов на комбинированной терапии (p > 0,05). Результаты этих исследований показали, что оба клинических контекста являются подходящими для лечения ЯК будесонидом ММХ. При этом клиническая эффективность составляла от 33 до 47% в рандомизированных исследованиях и от 42.6 до 61.0% — в реальной клинической практике.

В систематическом обзоре Sherlock M.E. и соавт. (9 рандомизированных контролируемых исследований, сравнивающих пероральный прием будесонида с плацебо или другой активной терапией для индукции ремиссии ЯК) сделано заключение, что будесонид ММХ в дозе 9 мг в сутки эффективен для индукции ремиссии как при наличии, так и при отсутствии сопутствующей терапии 5‐АСК. В то же время авторы подчеркивают, что эффект комбинации с будесонидом пероральной терапии 5‐АСК в этой подгруппе пациентов неизвестен.

Цель исследования — оценить эффективность лечения ЯК мототерапией будесонидом ММХ и комбинированной терапией будесонидом ММХ с месалазином путем сравнения зависимости «доза-эффект».

Материал и методы

В исследование был включен 41 пациент с активным ЯК средней тяжести. Пациенты были разделены на 2 группы: первой группе (20 пациентов) назначена монотерапия будесонидом ММХ в стандартной дозе 9 мг в день после отмены препаратов 5-АСК; во второй группе (21 пациент) будесонид ММХ в дозе 9 мг дополнительно назначался к месалазину в дозе 3 г перорально. Продолжительность лечения в обеих группах составляла 8 недель.

Пациентам проводилось полное клиническое обследование, лечение и наблюдение на базе гастроэнтерологического центра ГБУЗ Нижегородской области «Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А. Семашко». Всем пациентам была дважды выполнена колоноскопия (до включения в исследование и через 8 недель лечения) с оценкой распространенности и тяжести поражения слизистой оболочки толстой кишки при помощи аппарата Olympus-CF H185L (Япония). Исходная степень тяжести ЯК и последующая эффективность лечения оценивали по индексу активности ЯК (индекс Мейо по полной 12-бальной шкале) (10, 11). В исследование были включены больные только средней тяжести с индексом Мейо (ИМ) 6–9 баллов. Конечной точкой считали достижение клинико-эндоскопической ремиссии с индексом Мейо 0–1.

До начала проведения исследования все пациенты предоставили письменное информированное согласие.

Построение зависимости «доза-эффект» (функции эффективности) в обеих группах лечения проводилось по технологии, разработанной Криштопенко С.В. и соавт. [12]. Исходными данными являлись дозы будесонида ММХ, пересчитанные на 1 кг массы тела пациента. и достижение (1) или отсутствие (0) ремиссии в конечной точке на момент окончания лечения (8 недель). Оценка среднего значения дозы (мг/кг) и величины эффекта (%) в каждой точке функции эффективности определяли по методу ядерной оценки регрессии как взвешенное среднее переменных отклика в фиксированной окрестности по принципу k-ближайших соседей на основе известного в непараметрической статистике ядра Епанечкова (13). Доверительные интервалы средних и достоверность их различий вычислялись на основе t-критерия Стьюдента и непараметрических критериев [14].

Результаты

Характеристика больных ЯК до включения в исследование представлена в табл. 1.

Таблица 1. Клиническая характеристика больных язвенным колитом

Table 1. Clinical characteristics of the patients with ulcerative colitis

 Для адекватного сравнения искомых показателей проведена оценка сопоставимости групп пациентов по возрасту, длительности заболевания, тяжести ЯК (индекс Мейо), среднему значению массы тела. Переносимость лечения была удовлетворительной.

В первой группе клинико-эндоскопическая ремиссия на момент окончания курса терапии была достигнута у 8 из 20 больных, что составило 40,0% с доверительным интервалом 19.0 ÷ 63,2% (р = 0,05). Во второй группе клинико-эндоскопическая ремиссия зарегистрирована у 12 из 21 пациентов — 57.1 (34.6 ÷ 78.1) % (р = 0,05). Увеличение частоты достижения клинико-эндоскопической ремиссии в группе комбинированной терапии составило 17,1%, но не достигло статистической значимости (р > 0,05).

Проведена сравнительная оценка индекса Мейо у пациентов ЯК, достигших и не достигших клинико-эндоскопической ремиссии, в группах моно- и комбинированно терапии. Результаты представлены в табл. 2.

Таблица 2. Средний балл индекса Мейо у пациентов в группах лечения

Table 2. Average Mayo activity index in patients of treatment groups

Во всех группах до лечения среднее значение ИМ было сопоставимым и соответствовало критериям включения в исследование больных ЯК средней тяжести. После завершения лечения у пациентов группы монотерапии с достижением клинико-эндоскопической ремиссии среднее значение ИМ было 0,25 и соответствовало критериям ее достижения (≤ 1). У больных этой группы без достижения ремиссии ИМ до и после лечения статистически не изменился — 7,42 и 7,25 (р > 0,05). В группе пациентов комбинированной терапии с достижением клинико-эндоскопической ремиссии после лечения среднее значение ИМ составило 0,42, что соответствовало критериям ее достижения. У пациентов группы комбинированной терапии без достижения ремиссии после лечения зарегистрировано достоверное снижение ИМ на 2,52 балла (с 7,77 до 5,25, р < 0,05). Показатель не достигал заданного значения клинико-эндоскопической ремиссии, но указывал на достоверное снижение активности ЯК.

Далее было проведено сравнение результатов лечения язвенного колита в группах путем построения и анализа двух графиков функций эффективности (рис. 1).

Рисунок 1. Нижняя линия — функция эффективности монотерапии будесонидом пациентов c язвенным колитом средней тяжести. Верхняя линия — функция эффективности терапии будесонидом в комбинации с месалазином у пациентов c язвенным колитом средней тяжести. Предельная погрешность доз, рассчитанная для будесонида, составила 25,0%.

Figure 1. The lower line is the efficacy function of budesonide monotherapy in patients with moderate ulcerative colitis. The upper line is the efficacy function of budesonide combined with mesalazine in patients with moderate ulcerative colitis. The marginal error of doses calculated for budesonide was 25.0%.

Построение графиков «доза-эффект» позволило рассчитать дозу будесонида в мг на 1 кг массы тела. Так, при дозе 0.14 мг/кг (что соответствует суточной дозе 9 мг для пациента массой тела 65 кг) эффективность будесонида составляла 45,9%, а эффективность будесонида с месалазином — 58,8%, при сравнении двух графиков в заданной точке дозы эффективность была на 12.9% выше при комбинированной терапии (p > 0,05). При меньшей дозе 0,11 мг/кг (9 мг для пациента массой тела 82 кг) вероятность эффекта монотерапии будесонидом составляла 31,1%, при сочетании будесонида с месалазином вероятность эффекта возрастала до 50,2%, или на 19,1% (р < 0,05). Полученные результаты свидетельствуют о том, что добавление будесонида к месалазину является оправданной тактикой лечения пациентов ЯК средней тяжести, но достоверный эффект прослеживается только у лиц с большей массой тела (более 82 кг).

Результаты

Известно о двух вариантах назначения будесонида: в качестве монотерапии при неэффективности оптимизированного лечения препаратами 5-АСК [2, 3] и на фоне продолжающейся терапии месалазином. Оба варианта достоверно эффективнее плацебо [5]. Sherlock M.E. и соавт. показали, что при ЯК легкой и средней тяжести будесонид ММХ в дозе 9 мг в день эффективен для индукции ремиссии при наличии или отсутствии сопутствующей терапии 5‐АСК. В то же время авторы подчеркивают, что эффективность одновременной с будесонидом пероральной или ректальной терапии 5‐АСК у этой подгруппы пациентов неизвестна [9].

Результаты нашего исследования двух групп пациентов с активным ЯК средней тяжести, получавших будесонид ММХ в стандартной дозировке 9 мг в день (20 пациентов) и будесонид ММХ 9 мг на фоне продолжения лечения месалазином в дозе 3 г в день (21 пациент), показали, что по достижению клинико-эндоскопической ремиссии на момент окончания терапии эффективность комбинированной терапии была на 17,1% выше (р > 0.05). Похожие результаты получены при построении двух функций эффективности. Было установлено, что комбинированная терапия будесонидом ММХ с месалазином имела явную тенденцию к большей эффективности от 12,9 до 19,1% во всем диапазоне доз, но достоверность различий получена только для больных с весом тела более 82 кг.

Представляет интерес сравнение наших данных с результатами, полученными Danese S. и соавт. [6] в клинической практике. Авторы оценивали эффект лечения у пациентов будесонидом ММХ в качестве монотерапии или в качестве дополнительной терапии к 5-ASA. Выделены три когорты пациентов: будесонид в дозе 9 мг добавлялся к лечению после неэффективности оптимизированной терапии 5-АСК, без изменения дозы 5-АСК и монотерапия будесонидом после отмены 5-АСК. Клиническая ремиссия была достигнута у 51,8% пациентов из общей выборки и соответственно у 57,1, 52,7 и 33,3% пациентов в когортах 1, 2 и 3. Эти данные, по заключению авторов, могут свидетельствовать о большей пользе лечения будесонидом ММХ в комбинации с соединениями 5-АСК, а не в качестве монотерапии. Разница в эффективности между группой монотерапии будесонидом ММХ и двумя группами сочетанного лечения 5-АСК составила 23,8 и 19,4%, что очень близко к нашим данным. Авторы отмечают, что в клинической практике оптимизация терапии 5-АСК проводилась не всеми врачами перед включением в исследование, но это значительно не влияло на исходы терапии.

Выводы

1. Сравнение двух схем лечения ЯК средней тяжести выявило увеличение вероятности достижения клинико-эндоскопической ремиссии на 17,1% при назначении комбинированной терапии будесонида ММХ с месалазином.
2. Построение графиков «доза-эффект» для монотерапии будесонидом ММХ и для будесонида ММХ в комбинации с месалазином показало зависимость эффекта терапии от массы тела пациента. Большая эффективность комбинированной терапии будесонида ММХ с месалазином прослеживается в исследованном диапазоне доз и достоверно увеличивается при массе тела пациентов более 82 кг.

Алексеева А.А.

https://orcid.org/0000-0001-5161-6436

Криштопенко С.В.

https://orcid.org/0000-0001-7038-3578

Абдулганиева Д.И.

https://orcid.org/0000-0001-7069-2725

Литература

1. Bonovas S., Nikolopoulos G.K., Lytras T., Fiorino G., Peyrin-Biroulet L., Danese S. Comparative safety of systemic and low-bioavailability steroids in inflammatory bowel disease: systematic review and network meta-analysis // J. Clin. Pharmacol. — 2018. — Vol. 84 (2). — P. 239–251. DOI: 10.1111/bcp.13456
2. Sandborn W.J., Travis S., Moro L., et al. Once-daily budesonide MMX^®extended-release tablets induce remission in patients with mild to moderate ulcerative colitis: results from the CORE I study // Gastroenterology. — 2012. — Vol. 143 (5). — P. 1218–1226. DOI: 10.1053/j.gastro.2012.08.003
3. Travis S.P.L., Danese S., Kupcinskas L., et al. Once-daily budesonide MMX in active, mild-to-moderate ulcerative colitis: results from the randomised CORE II study // Gut. — 2014. — Vol. 63 (3). — P. 433–441. DOI: 10.1136/gutjnl-2012-304258
4. D’Haens G.R., Kovács A., Vergauwe P., Nagy F.,Molnár T., Bouhnik Y. et al. Clinical trial: Preliminary efficacy and safety study of a new Budesonide-MMX® 9 mg extended-release tablets in patients with active left-sided ulcerative colitis // J. Crohns. Colitis. — 2010. — Vol. 4 (2). — P. 153–160. DOI: 10.1016/j.crohns.2009.09.007
5. Rubin D.T., Cohen R.D., Sandborn W.J., Lichtenstein G.R., Axler J., Riddell R.H. et al. Budesonide multimatrix is efficacious for mesalamine-refractory, mild to moderate ulcerative colitis: a randomised, placebo-controlled trial. // J. Crohns. Colitis. — 2017. — Vol. 11 (7). — P. 785–791. DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjx032
6. Danese S., Hart A., Dignass A., Fiorino G., Louis E., Bonovas S. G. et al. A multicentre prospective cohort study assessing the effectiveness of budesonide MMX® (Cortiment®MMX^®) for active, mild-to-moderate ulcerative colitis // United Eur. Gastroenterol. J. — 2019. — Vol. 7. — P. 1171–1182. DOI: 10.1177/2050640619864848
7. Maconi G., Mezzina N., Landi S., Grillo S., Bezzio C., Bosani M. et al. Use, effectiveness and tolerability of budesonide-MMX in ulcerative colitis: A real-life experience // United European Gastroenterol. J. — 2019. — Vol. 7 (9). — P. 1164–1170. DOI: 10.1177/2050640619864257
8. Макарчук П.А., Бриткина О.С. Белоусова Е.А. Будесонид ММХ в лечении язвенного колита. Реальная клиническая практика // Альманах клинической медицины. — 2019. — Т. 47, № 6. — C. 505–510. DOI: 10.18786/2072-0505-2019-47-064
9. Sherlock M.E., MacDonald J.K., Griffiths A.M., Steinhart A.H., Seow C.H. Oral budesonide for induction of remission in ulcerative colitis // Cochrane Database Syst Rev. — 2015. — Vol. 10. DOI: 10.1002/14651858.CD007698.pub3
10. Schroeder K.W., Tremaine W.J., Ilstrup D.M. Coated oral 5-aminosalicylic acid therapy for mildly to moderately active ulcerative colitis. A randomized study // N. Engl. J. Med. — 1987. — Vol. 317 (26). — P. 1625–1629. DOI: 10.1056/ NEJM198712243172603
11. D’Haens G., Sandborn W.J., Feagan B.J., Geboes K., Hanauer S.B., Irvine E.J. et al. A review of activity indices and efficacy end points for clinical trials of medical therapy in adults with ulcerative colitis // Gastroenterology. — 2007. — Vol. 132 (2). — P. 763–786. DOI: 10.1053/j.gastro.2006.12.038
12. Криштопенко С.В., Тихов М.С., Попова Е.Б. Доза— эффект. — М.: Медицина, 2008. — 288 c.
13. Хардле В. Прикладная непараметрическая регрессия. Пер. с англ. — М.: Мир, 1993. — 352 c.
14. Лакин Г.Ф. Биометрия. — М.: Высшая школа, 1990. — 350 c.
15. Nguyen N.H., Fumery M., Dulai P.S., Prokop L.J., Sandborn W.J., Murad M.H., Singh S. Comparative efficacy and tolerability of pharmacological agents for management of mild to moderate ulcerative colitis: a systematic review and network meta-analyses // Lancet Gastroenterol. Hepatol. — 2018. — Vol. 3 (11). — P. 742–753. DOI: 10.1016/S2468-1253(18)30231-0

REFERENCES

1. Bonovas S., Nikolopoulos G.K., Lytras T., Fiorino G., Peyrin-Biroulet L., Danese S. Comparative safety of systemic and low-bioavailability steroids in inflammatory bowel disease: systematic review and network meta-analysis. Br. J. Clin. Pharmacol, 2018, vol. 84 (2), pp. 239–251. DOI: 10.1111/bcp.13456
2. Sandborn W.J., Travis S., Moro L. et al. Once-daily budesonide MMX® extended-release tablets induce remission in patients with mild to moderate ulcerative colitis: results from the CORE I study. Gastroenterology, 2012, vol. 143 (5), pp. 1218–1226. DOI: 10.1053/j.gastro.2012.08.003
3. Travis S.P.L., Danese S., Kupcinskas L. et al. Once-daily budesonide MMX in active, mild-to-moderate ulcerative colitis: results from the randomised CORE II study. Gut, 2014, vol. 63 (3), pp. 433–441. DOI: 10.1136/gutjnl-2012-304258
4. D’Haens G.R., Kovács A., Vergauwe P., Nagy F., Molnár T., Bouhnik Y. et al. Clinical trial: Preliminary efficacy and safety study of a new Budesonide-MMX® 9 mg extended-release tablets in patients with active left-sided ulcerative colitis. J. Crohns. Colitis, 2010, Vol. 4 (2), pp. 153–160. DOI: 10.1016/j.crohns.2009.09.007
5. Rubin D.T., Cohen R.D., Sandborn W.J., Lichtenstein G.R., Axler J., Riddell R.H. et al. Budesonide multimatrix is efficacious for mesalamine-refractory, mild to moderate ulcerative colitis: a randomised, placebo-controlled trial.. J. Crohns. Colitis, 2017, vol. 11 (7), pp. 785–791. DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjx032
6. Danese S., Hart A., Dignass A., Fiorino G., Louis E., Bonovas S. G. et al. A multicentre prospective cohort study assessing the effectiveness of budesonide MMX® (Cortiment®MMX®) for active, mild-to-moderate ulcerative colitis. United Eur. Gastroenterol. J, 2019, vol. 7, pp. 1171–1182. DOI: 10.1177/2050640619864848
7. Maconi G., Mezzina N., Landi S., Grillo S., Bezzio C., Bosani M. et al. Use, effectiveness and tolerability of budesonide-MMX in ulcerative colitis: A real-life experience. United European Gastroenterol. J, 2019, vol. 7 (9), pp. 1164–1170. DOI: 10.1177/2050640619864257
8. Makarchuk P.A., Britkina O.S. Belousova E.A. Budesonide MMX in the treatment of ulcerative colitis. Real clinical practice. Al’manakh klinicheskoy meditsiny, 2019, vol. 47, no. 6, pp. 505–510 (in Russ.). DOI: 10.18786/2072-0505-2019-47-064
9. Sherlock M.E., MacDonald J.K., Griffiths A.M., Steinhart A.H., Seow C.H. Oral budesonide for induction of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev, 2015, vol. 10. DOI: 10.1002/14651858.CD007698.pub3
10. Schroeder K.W., Tremaine W.J., Ilstrup D.M. Coated oral 5-aminosalicylic acid therapy for mildly to moderately active ulcerative colitis. A randomized study. N. Engl. J. Med, 1987, vol. 317 (26), pp. 1625–1629. DOI: 10.1056/ NEJM198712243172603
11. D’Haens G., Sandborn W.J., Feagan B.J., Geboes K., Hanauer S.B., Irvine E.J. et al. A review of activity indices and efficacy end points for clinical trials of medical therapy in adults with ulcerative colitis. Gastroenterology, 2007, vol. 132 (2), pp. 763–786. DOI: 10.1053/j.gastro.2006.12.038
12. Krishtopenko S.V., Tikhov M.S., Popova E.B. Doza — effect [Dose — effect]. Moscow: Meditsina, 2008. 288 p.
13. Khardle V. Prikladnaya neparametricheskaya regressiya. Per. s angl. [Applied nonparametric regression. Translated from English]. Moscow: Mir, 1993. 352 p.
14. Lakin G.F. Biometriya [Biometrics]. Moscow: Vysshaya shkola, 1990. 350 p.
15. Nguyen N.H., Fumery M., Dulai P.S., Prokop L.J., Sandborn W.J., Murad M.H., Singh S. Comparative efficacy and tolerability of pharmacological agents for management of mild to moderate ulcerative colitis: a systematic review and network meta-analyses. Lancet Gastroenterol. Hepatol, 2018, vol. 3 (11), pp. 742–753. DOI: 10.1016/S2468-1253(18)30231-0