УДК 578.834.1

М.В. ПЛОТНИКОВ^1, 2, А.В. МАКСИМОВ^1, 2, 3, А.Ю. ТЕРЕГУЛОВ^1, 3, Р.М. МУЛЛАХМЕТОВ¹

¹Республиканская клиническая больница МЗ РФ, г. Казань

²Казанская государственная медицинская академия — филиал РМАНПО МЗ РФ, г. Казань

³Казанский (Приволжский) Федеральный Университет, г. Казань

Контактная информация:

Плотников Михаил Викторович — к.м.н., врач сосудистый хирург отделения сосудистой хирургии, доцент кафедры кардиологии, рентгенэндоваскулярной и сердечно-сосудистой хирургии

Адрес: 420138, г. Казань, Оренбургский тр., 138, тел.: +7-917-265-19-03, e—mail: plotnikov_mv@bk.ru

Лечение новой коронавирусная инфекция (НКВИ) ассоциируется с высокими рисками геморрагических осложнений. Это связано с применением антикоагулянтов с целью профилактики коагулопатии и тромботических осложнений, которые являются наиболее частыми и тяжелыми осложнениями НКВИ.

Представлены результаты ретроспективного анализа 80 случаев спонтанных гематом у пациентов с НКВИ, проходивших лечение в условиях временного инфекционного госпиталя РКБ МЗ РТ. Верификация диагноза производилась при помощи клинических данных, ультразвуковой диагностики и компьютерной томографии.

Средний возраст пациентов составил 62,4 ± 14,47 года. Наиболее частая локализация спонтанной гематомы: брюшная стенка — 31,3%, забрюшинная гематома — 26,3%, гематома грудной клетки — 16,3%, нижней или верхней конечности — 8,8%, в области шеи — 3,8%, сочетанные — 5%. Количество малых гематом — 87,5%, больших — 12,5%. Наибольшая частота спонтанных гематом (74%) и летальности (22%) зафиксирована в группе пациентов, получающих лечебные дозы антикоагулянтов.

Ретгенэндоваскулярная диагностика источника кровотечения и его эмболизация выполнены 15 пациентам.

Применение лечебных доз у пациентов с НКВИ сопровождается высоким риском развития спонтанных гематом и, как следствие, повышает риск летального исхода. Рентгенэндоваскулярная эмболизация спонтанных гематом является эффективным и безопасным методом лечения у пациентов с НКВИ.

Ключевые слова: COVID-19, НКВИ, кровотечение, антикоагулянты, спонтанная гематома.

M.V. PLOTNIKOV^1, 2, A.V. MAKSIMOV^1, 2, 3, A.YU. TEREGULOV^1, 3, R.M. MULLAKHMETOV¹

 ¹Republic Clinical Hospital, Kazan

²KSMA — Branch Campus of the FSBEIFPE RMACPE MOH Russia, Kazan

³Kazan (Volga Region) Federal University, Kazan

 Spontaneous hematomas in hospital patients with new coronavirus infection

Contact details:

Plotnikov M.V. — PhD (medicine), vascular surgeon of the Department of Vascular Surgery, Associate Professor of the Department of Cardiology, X-ray Endovascular and Cardiovascular Surgery

Address: 138 Orenburgskiy trakt, Kazan, Russian Federation, 420064, tel.: +7-917-265-19-03, e-mail: plotnikov_mv@bk.ru

Treatment of the new coronavirus infection (NCVI) is associated with high risks of hemorrhagic complications. This is due to the use of anticoagulants to prevent coagulopathy and thrombotic complications, which are the most frequent and severe complications of NCVI.

The article presents the results of a retrospective analysis of 80 cases of spontaneous hematomas in patients with NCVI who were treated in a temporary infectious diseases hospital of the Republic of Clinical Hospital. Verification of the diagnosis was carried out using clinical data, ultrasound diagnostics, and computed tomography.

The mean age of the patients was 62.4 ± 14.47 years. The most common localizations of spontaneous hematoma were: abdominal wall — 31.3%, retroperitoneal hematoma — 26.3%, chest hematoma — 16.3%, lower or upper limb — 8.8%, neck — 3.8%, combined hematomas — 5%. The number of small hematomas was 87.5%, large – 12.5%. The highest incidence of spontaneous hematomas (74%) and mortality (22%) was recorded in the group of patients receiving therapeutic doses of anticoagulants.

X-ray endovascular diagnosis of the source of bleeding and its embolization was performed in 15 patients.

The use of therapeutic doses in patients with NCVI is accompanied by a high risk of developing spontaneous hematomas and, as a result, increases the risk of death. X-ray endovascular embolization of spontaneous hematomas is an effective and safe method of treatment in patients with NCVI.

Key words: COVID-19, NCVI, bleeding, anticoagulants, spontaneous hematoma.

Новая коронавирусная инфекция (НКВИ) стала большим испытанием для здравоохранения всего мира. В то же время она позволила применить опыт и знания большого количества узких специалистов терапевтического и хирургического профиля, а также врачей лучевых методов диагностики и лечения.

Одним из ведущих точек приложения при терапии НКВИ стала профилактика коагулопатии и тромботических осложнений, которые являются наиболее частыми и тяжелыми осложнениями [1]. Это связано с нарушением системы гемостаза в ответ на выраженный иммунно-клеточный ответ организма, что приводило к формированию тромбов на микро- и макроциркуляторном уровне [2]. Тромбозы отличались поражением практически во всех сосудистых бассейнах: легкие, желудочно-кишечный тракт, артерии и вены конечностей и центральной нервной системы. Основным из аспектов, на котором были сосредоточены усилия врачей, была профилактика тромбозов мелких сосудов легких и связанных с ним множественных геморрагий в альвеолах, что приводило к нарушению газообменной функции легких и усугубляло заболевание [3].

Еще одним немаловажным моментом было проведение профилактики венозных тромбоэмболических осложнений, так как пациенты были малоподвижны, при лечении использовались периферические и центральные венозные катетеры, а многие пациенты исходно имели отягощенный соматический статус [3].

Были накоплены данные, что использование антикоагулянтов (АК) в случае тяжелого течения НКВИ, особенно при прогрессивном нарастании D-димера, достоверно улучшали показатели выживаемости пациентов [1, 4]. В связи с этим у большинства пациентов использовались гепарины, увеличенные до промежуточных или лечебных доз. Это неминуемо ассоциировалось с риском геморрагических осложнений. Зачастую они проявлялись в виде гематом различной локализации [5, 6].

Цель исследования — изучить частоту развития спонтанных гематом, выявить предикторы их возникновения и результаты лечения у пациентов с НКВИ

Материал и методы

Проведен ретроспективный анализ историй болезни пациентов со спонтанными гематомами, находившимися на стационарном лечении в условиях временного инфекционного госпиталя (ВИГ) при ГАУЗ РКБ МЗ РТ в 2020–2021 гг. У всех у них была подтвержденная НКВИ лабораторными или инструментальными данными. Развитие гематом верифицировали с помощью инструментальных данных, без указания на анамнез предшествующих травм или оперативных вмешательств, что определяло их как спонтанные. Согласно рекомендациям II Международного эмболизационного форума «Сфера» (сентябрь 2021 г.), «малыми» гематомы считались объемом до 200 мл, свыше данного объема — «большие». Лечение НКВИ всем пациентам проводилось согласно клиническим рекомендациям.

Первичная инструментальная диагностика гематомы проводилась при помощи ультразвукового исследования (УЗИ). Показаниями к проведению УЗИ служили жалобы пациентов на локальные мышечные боли, увеличение объема мышц конечности или любой другой области тела, а также развитие острой анемии. В динамике выявленные гематомы контролировали при помощи УЗИ, а при явных признаках нарастания объема гематомы или прогрессирование анемии проводилась компьютерная томография (РКТ) с контрастированием с целью достоверного определения объема кровопотери и выявлению потенциального источника кровотечения.

При анализе клинических случаев нами учитывались данные анамнеза, демографические показатели (возраст, пол), данные объективного обследования, результаты клинического анализа крови, УЗИ мягких тканей, РКТ, режимы проводимой антикоагулянтной терапии, характеристики гематом (объем, локализация), проведенное лечение, а также исход лечения.

Материалы исследования были подвергнуты статистической обработке с использованием статистических пакетов Statistica 6. Распределение значений переменных анализировались в тесте Колмогорова — Смирнова — Лиллиефорса. Достоверность отличий вычисляли в непараметрическом тесте Вилкоксона для двух независимых переменных.

Результаты

За время работы ВИГ в нем проходили лечение 12 913 пациентов. У 297 из них выявлено развитие спонтанных гематом. В настоящее время, по объективным причинам, нами проанализировано 80 таких случаев.

Средний возраст пациентов составил 62,4 ± 14,47 года. У женщины почти в 2 раза чаще отмечалось развитие гематом: женщины — 52, мужчины — 28. Наиболее частой локализацией гематомы стала передняя брюшная стенка — в 31,3%, забрюшинная гематома наблюдалась в 26,3% случаев, гематома грудной клетки (или молочной железы) — 16,3%, нижней или верхней конечности — 8,8% в обоих случаях, в области шеи — 3,8%, в нескольких анатомических зонах (сочетанные) — 5% (рис. 1).

Рисунок 1. Частота локализации спонтанных гематом

Figure 1. Frequency of localization of spontaneous hematomas

Количество «малых» гематом преобладало над «большими» — 87,5 и 12,5% соответственно. Причем и те, и другие чаще выявлялись у женщин, чем у мужчин — 64,3 и 70% соответственно.

При сравнении объема гематом с их локализацией установлено, что гематомы на конечностях и в области шеи в 100% случаях были «малыми». «Большие» гематомы встречались в области грудной клетки в 23,1% случаев, в забрюшинной области — 19,1%, а в области передней брюшной стенки 12% соответственно (рис. 2).

Рисунок 2. Сравнение размеров гематом с их локализацией

Figure 2. Comparison of the size of hematomas with their localization

По проводимой антикоагулянтной терапии пациенты были разделены на 3 группы: 1 группа — получающие промежуточные дозы АК (10 пациентов), 2 группа — лечебные дозы АК (59 пациентов), 3группа — повышенные дозы АК (11 пациентов). При анализе выяснилось, что наиболее часто спонтанные гематомы развивались у пациентов, получающих лечебные дозы АК (74%), реже — в группе получающих повышенную дозу (14%) и промежуточную (12%) (рис. 3). Однако полученные данные имели недостоверности (р > 0,05 при сравнении групп).

Рисунок 3. Частота гематом в зависимости от режима проводимой антикоагулянтной терапии

Figure 3. Frequency of hematomas depending on the regime of anticoagulant therapy applied

При анализе исходов лечения смертность пациентов в зависимости от режимов проводимой АК-терапии у пациентов, получающих промежуточные и лечебные дозы, не отличалась и была практически в 2 раза ниже, однако недостоверно, у пациентов, получающих повышенные дозы АК (табл. 1).

Таблица 1. Частота летальных исходов у пациентов в зависимости от режима дозирования АК

Table 1. Frequency of lethal outcomes in patients depending on the regime of anticoagulants dosing

За время работы ВИГа по поводу развившихся гематом 15 пациентам потребовалось хирургическое вмешательство. Ввиду тяжести пациентов методом выбора для остановки кровотечения был выбран рентгенэдоваскулярный. Показанием к хирургическому лечению стали гематомы объемом более 1 л, признаки прогрессирующей анемии и отсутствие эффекта от консервативной терапии. 7 случаев касались послеродовых пациенток и 8 — пациентов из ковидного госпиталя.

В группе послеродовых пациенток у 5 была выполнена эмболизация питающих гематому сосудов. В двух случаях источник кровотечения выявить не удалось ввиду тромбоза источника либо компрессии его гематомой к моменту исследования.

В четырех случаях источником кровотечения являлась a. epigastrica inferior, что привело к формированию гематомы передней брюшной стенки с распространением в полость малого таза (рис. 4). Эмболизация данной артерии позволила остановить кровотечение.

Рисунок 4. Селективная ангиография a. epigastrica inferior как источника продолжающегося кровотечения

Figure 4. Selective angiography of a. epigastrica inferior as a source of continuing bleeding

В одном случае пациентка поступила в позднем послеродовом периоде с разрывом аневризмы яичниковой артерии с распространением гематомы в забрюшинное пространство, что потребовало ее эмболизации (рис. 5).

В последующем открытой хирургической декомпрессии гематом не производилось. Все пациентки были успешно выписаны.

Рисунок 5. Разрыв аневризмы яичниковой артерии

Figure 5. Rapture of ovarian artery aneurism

В 8 случаях у пациентов (не перинатального, основного) ВИГа показанием к рентгенэндоваскулярной эмболизации стали гематомы более 1000 мл. В 6 случаях гематомы локализовались в передней брюшной стенке, с распространением в полость малого таза, в одном случае — в левой подключичной зоне и еще один случай — с локализацией гематомы в поясничной области. С целью уточнения объема гематомы и определения предположительного источника кровотечения выполнялась компьютерная томография с контрастированием (рис. 6). Однако данные томографии практически во всех случаях не были информативны с точки зрения установления источника и единственным методом его верификации стала селективная ангиография (рис. 7).

К сожалению, селективная ангиография не всегда позволяла вывить источник кровотечения и, соответственно, провести эмболизацию. В таких случаях при отсутствии данных о продолжающемся кровотечении «профилактическая эмболизация» не выполнялась.

Рисунок 6. Картина спонтанной гематомы, полученная при компьютерной томографии. Рисунок слева — пациент С. с забрюшинной гематомой поясничной области. Рисунок справа — пациентка П. с гематомой передней брюшной стенки с распространением в малый таз

Figure 6. Spontaneous hematoma on a computer tomography. On the left — patient C. with retroperitoneal hematoma of the lumbar region. On the right — patient P. with hematoma of anterior abdominal wall expanded to the pelvis minor

Рисунок 7. Источники экстравазации, выявленные при ангиографии. Рисунок слева — пациент С., где источник гематомы — поясничная артерия, рисунок справа — пациентка П., где источник гематомы — a. epigastrica inferior

Figure 7. Sources of extravasation revealed by angiography. On the left — patient C. with lumbal artery as a source of hematoma. On the right — patient P. with a. epigastrica inferior as a source of hematoma

Все пациенты, у которых была выполнена эмболизация, после операции сразу были возвращены к терапевтическим дозам АК и в последующем успешно выписаны. Рецидива кровотечения и хирургической декомпрессии гематомы не потребовалось.

Обсуждение

Согласно проведенному обзору литературы, общая частота кровотечений у пациентов с НКВИ по разным источникам колеблется от 0,2 до 2,5% [7–9], а смертность от этого осложнения варьирует от 4,5 до 32,4% [10, 11]. При анализе данных частота спонтанных гематом в ВИГ составила 2,3%, а смертность — 20%.

На сегодняшний день нет существенных доказательств, что применение повышенных доз АК снижает смертность среди пациентов с НКВИ [12]. В исследовании мы отметили снижение смертности в практически 2 раза у пациентов со сверхтерапевтическими дозами АК — 9%, в сравнении с 20% в группе с промежуточными дозами, и 22% — в группе с лечебными дозами. Однако для достоверности полученных данных необходим анализ большего числа наблюдений.

Максимальное количество спонтанных гематом нами зафиксировано в группе с лечебным режимом дозирования АК. Повышение доз АК выше терапевтических не сопровождалось увеличением количества геморрагических осложнений, однако данные не отличались достоверностью. В то же время количество спонтанных гематом в группе с профилактической дозой АК было ниже в 5 раз. Таким образом, применение лечебных доз АК при лечении НКВИ, вероятно, сопровождается повышенным риском развития такого осложнения, как спонтанная гематома.

Спонтанные гематомы большого размера с развитием выраженной постгеморрагической анемией создают высокий коморбидный фон у пациента с НКВИ. В данном случае все усилия врачей перенаправляются на остановку кровотечения: выполняется полная отмена АК, компенсация коагуляции и переливание компонентов крови для коррекции анемии. Данные мероприятия могут отрицательно влиять на течение основного заболевания. Ранее выявление источника кровотечения и рентегэндоваскулярная эмболизация могут значительно улучшить прогноз и результат лечения пациента с НКВИ.

Выводы

Антикоагулянтная терапия в лечебных дозах у пациентов с НКВИ сопровождается высоким риском развития спонтанных гематом и, как следствие, повышает риск летального исхода. При подозрении на развитие спонтанной гематомы поясничной области, передней брюшной стенки или грудной клетки требуется особое внимание, так как они наиболее часто носят характер «больших», склонны к нарастанию и могут стать причиной неблагоприятного исхода. Рентгенэндоваскулярная эмболизация спонтанных гематом является эффективным и безопасным методом лечения у пациентов с НКВИ.

Плотников М.В.

https://orcid.org/0000-0002-3733-0789

Максимов А.В.

https://orcid.org/0000-0003-2803-4010

Терегулов А.Ю.

https://orcid.org/0000-0001-5947-185Х

Литература

1. Tang N., Li D., Wang X., Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel Coronavirus pneumonia // J Thromb Haemost. — 2020. — Vol. 18 (4). — P. 844–847. DOI: 10.1111/jth.14768
2. Некоторые аспекты лечения больных с тяжелой формой коронавирусной инфекции COVID-19: пособие для врачей / под ред. проф. А.Н. Кондратьева. — СПб.: Ассоциация анестезиологов-реаниматологов Северо-Запада. — 2021. — 132 с. Глава IV «Система гемостаза, тромбозы и кровотечения при COVID-19» / Вавилова Т.В., Власов В.С., Серафимов С.В., Рудаев Л.Я. — С. 75–98.
3. Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)». Версия 9 (26.10.2020) МЗ РФ.
4. Barnes G.D., Burnett A., Allen A., Blumenstein M, Clark N.P. et al. Thromboembolism and anticoagulant therapy during the COVID 19 pandemic: interim clinical guidance from the anticoagulation forum // Journal of Thrombosis and Thrombolysis. — 2020. — Vol. 50. — P. 72–81. DOI: 10.1007/s11239-020-02138-z
5. Крайнюков П.Е., Демьяненко А.В., Скоробогатов В.М., ЕфремовК.Н., Ким Е.А., Ефремова А.А. Опыт лечения геморрагического осложнения у пациентки с новой коронавирусной инфекцией на фоне антикоагулянтной терапии // Военно-медицинский журнал. — 2021. — № 342 (5). — С. 75–78. DOI: 10.17816/RMMJ82621
6. Abate V., Casoria A., Rendina D, Muscariello R., Nuzzo V. et al. Spontaneous Muscle Hematoma in Patients with COVID-19: A Systematic Literature Review with Description of an Additional Case Series // Semin Thromb Hemost. — 2022. — Vol. 48 (1). — P. 100–108. DOI: 10.1055/s-0041-1732370
7. Trentadue M., Calligaro P., Lazzarini G. et al. Spontaneous bleeding in COVID-19: A retrospective experience of an Italian COVID-19 hospital // SA J Radiol. — 2022. — Vol. 26 (1). — P. 2509. DOI: 10.4102/sajr.v26i1.2509 PMID: 36337075; PMCID: PMC9634657.
8. Kirkan E.F., Ulgur H.S., Comert S., Erol C. et al. Management of Spontaneous Major Rectus Sheath Hematoma in a COVID-19 Patient: A Case Report and Literature Review // Cureus. — 2022. — Vol. 14 (9). — P. e29206. DOI: 10.7759/cureus.29206 PMID: 36258938; PMCID: PMC9569153.
9. Riu P., Albarello F., Di Stefano F., Vergori A. et al. Management of Spontaneous Bleeding in COVID-19 Inpatients: Is Embolization Always Needed? // Clin. Med. — 2021. — Vol. 10. — P. 4119. DOI: 10.3390/jcm10184119
10. Хайруллина Л.А. Спонтанные межмышечные гематомы у пациентов с COVID-19: лечение, диагностика, дальнейшая профилактика осложнений // FORCIPE. — — № S1. — URL: https://cyberleninka.ru/article/n/spontannye-mezhmyshechnye-gematomy-u-patsientov-s-covid-19-lechenie-diagnostika-dalneyshaya-profilaktika-oslozhneniy
11. Abate V., Casoria A., Rendina D., Muscariello R. et al. Spontaneous Muscle Hematoma in Patients with COVID-19: A Systematic Literature Review with Description of an Additional Case Series // Semin Thromb Hemost. — 2022. — Vol. 48 (1). — P. 100–108. DOI: 10.1055/s-0041-1732370 Epub 2021 Aug 13. PMID: 34388842.
12. COVID-19 Anticoagulation Trials «Paused» for Futility // Safety [Internet]. — 2021. — URL: http://www.medscape.com/viewarticle/943085 Medscape

REFERENCES

1. Tang N., Li D., Wang X., Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel Coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost. 2020.  vol. 18 (4).  pp. 844–847. DOI: 10.1111/jth.14768
2. Nekotorye aspekty lecheniya bol’nykh s tyazheloy formoy koronavirusnoy infektsii COVID-19: posobie dlya vrachey, pod red. prof. A.N. Kondrat’eva [Some aspects of the treatment of patients with severe COVID-19 coronavirus infection: a guide for physicians, ed. prof. A.N. Kondratiev]. Saint Petersburg: Assotsiatsiya anesteziologov-reanimatologov Severo-Zapada, 2021. Pp. 75–98.
3. Vremennye metodicheskie rekomendatsii “Profilaktika, diagnostika i lechenie novoy koronavirusnoy infektsii (COVID-19)”. Versiya 9 (26.10.2020) MZ RF [Interim guidelines «Prevention, diagnosis and treatment of a new coronavirus infection (COVID-19)». Version 9 (October 26, 2020) of the Ministry of Health of the Russian Federation].
4. Barnes G.D., Burnett A., Allen A., Blumenstein M, Clark N.P. et al. Thromboembolism and anticoagulant therapy during the COVID 19 pandemic: interim clinical guidance from the anticoagulation forum. Journal of Thrombosis and Thrombolysis. 2020.  vol. 50.  pp. 72–81. DOI: 10.1007/s11239-020-02138-z
5. Kraynyukov P.E., Dem’yanenko A.V., Skorobogatov V.M., Efremov K.N., Kim E.A., Efremova A.A. Experience in the treatment of hemorrhagic complications in a patient with a new coronavirus infection on the background of anticoagulant therapy. Voenno-meditsinskiy zhurnal. 2021.  no. 342 (5).  pp. 75–78 (in Russ.). DOI: 10.17816/RMMJ82621
6. Abate V., Casoria A., Rendina D, Muscariello R., Nuzzo V. et al. Spontaneous Muscle Hematoma in Patients with COVID-19: A Systematic Literature Review with Description of an Additional Case Series. Semin Thromb Hemost. 2022.  vol. 48 (1).  pp. 100–108. DOI: 10.1055/s-0041-1732370
7. Trentadue M., Calligaro P., Lazzarini G. et al. Spontaneous bleeding in COVID-19: A retrospective experience of an Italian COVID-19 hospital. SA J Radiol. 2022.  vol. 26 (1).  p. 2509. DOI: 10.4102/sajr.v26i1.2509 PMID: 36337075; PMCID: PMC9634657.
8. Kirkan E.F., Ulgur H.S., Comert S., Erol C. et al. Management of Spontaneous Major Rectus Sheath Hematoma in a COVID-19 Patient: A Case Report and Literature Review. Cureus. 2022.  vol. 14 (9).  p. e29206. DOI: 10.7759/cureus.29206 PMID: 36258938; PMCID: PMC9569153.
9. Riu P., Albarello F., Di Stefano F., Vergori A. et al. Management of Spontaneous Bleeding in COVID-19 Inpatients: Is Embolization Always Needed? J. Clin. Med. 2021.  vol. 10.  p. 4119. DOI: 10.3390/jcm10184119
10. Khayrullina L.A. Spontaneous intermuscular hematomas in patients with COVID-19: treatment, diagnosis, further prevention of complications. FORCIPE. 2021.  no. S1 (in Russ.), available at: https://cyberleninka.ru/article/n/spontannye-mezhmyshechnye-gematomy-u-patsientov-s-covid-19-lechenie-diagnostika-dalneyshaya-profilaktika-oslozhneniy
11. Abate V., Casoria A., Rendina D., Muscariello R. et al. Spontaneous Muscle Hematoma in Patients with COVID-19: A Systematic Literature Review with Description of an Additional Case Series. Semin Thromb Hemost. 2022.  vol. 48 (1).  pp. 100–108. DOI: 10.1055/s-0041-1732370 Epub 2021 Aug 13. PMID: 34388842.
12. COVID-19 Anticoagulation Trials “Paused” for Futility. Safety, 2021, available at: http://www.medscape.com/viewarticle/943085 Medscape