УДК 612.662

М.Г. НИКОЛАЕВА¹, М.А. ТИМЧЕНКО², Т.А. КУЗНЕЦОВА¹, А.И. ГАЛЬЧЕНКО¹

¹Алтайский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Барнаул

²Клиническая больница «РЖД Медицина», г. Барнаул

 Контактная информация:

Тимченко Марина Алексеевна — врач акушер-гинеколог, завотделением гинекологии

Адрес: г. Барнаул, ул. Молодежная, 20, тел.: +7-909-503-04-42, e-mail: timsch@yandex.ru

 Цель исследования — изучить активность фибринолитических реакций при отсутствии терапевтического эффекта коррекции обильных менструальных кровотечений антибибринолитиками при рецидиве роста миоматозных узлов.

Материал и методы. Одноцентровое ретропроспективное исследование, включающее 366 пациенток, с выполненной в анамнезе эмболизацией маточных артерий (ЭМА) по поводу симптомной миомы матки. В зависимости от отдаленных результатов выполненной процедуры выделены 2 группы: группа наблюдения (n = 315) — пациентки с ремиссией более 36 месяцев и основная группа (n = 51) с рецидивом роста миоматозных узлов. На первом, ретроспективном этапе исследования осуществлялось изучение клинико-анамнестических характеристик групп сравнения. На втором, проспективном этапе исследовались показатели системы фибринолиза: тканевой активатор плазминогена (t-PA), урокиназный активатор плазминогена (u-PA) и ингибитор активатора плазминогена 1 типа (PAI-1) в плазме периферической крови.

Результаты. В группе пациенток с рецидивом роста миоматозных узлов после ранее проведенной ЭМА обильные менструальные кровотечения (ОМК) встречались в 2,1 раза чаще (р = 0,0001), при этом в 77,5% случаев отмечалось отсутствие терапевтического эффекта от назначения транексамовой кислоты. При лабораторном тестировании установлено, что в случае отсутствия терапевтической эффективности применения антифибринолитика отмечается сверхпороговая активность t-PA (р < 0,0001) и концентрация u-PA (р = 0,002). При этом уровень PAI-1 не зависел от клинического эффекта.

Выводы. Отсутствие эффекта антифибринолитической терапии ОМК на фоне рецидивирующего течения миомы матки сопряжено с гиперфибринолитическим сдвигом в системном кровотоке, что позволяет предположить вовлеченность системы фибринолиза в патогенез основного заболевания и его клинических симптомов в виде метроррагий.

Ключевые слова: миома матки, обильные менструальные кровотечения, гиперфибринолиз, транексамовая кислота.

 

M.G. NIKOLAEVA¹, M.A. TIMCHENKO², T.A. KUZNETSOVA¹, A.I. GALCHENKO¹

 ¹Altai State Medical University, Barnaul

²RZhD-Meditsinа Clinical Hospital, Barnaul

 Fibrinolysis system in heavy menstrual bleeding in case of recurrent growth of fibromatous nodes

 Contact details:

Timchenko M.A. — obstetrician-gynecologist, Head of the Gynecology Department

Address: 20 Molodezhnaya St., 656038 Barnaul, Russian Federation, tel.: +7-909-503 04-42, e-mail: timsch@yandex.ru

 The purpose to study the activity of fibrinolytic reactions in the absent therapeutic effect of correcting heavy menstrual bleeding (HMB) with anti-fibrinolytics with recurrent growth of myomatous nodes.

Material and methods. The study is single-center, retrospective, including 366 patients with a history of uterine artery embolization (UAE) for symptomatic uterine fibroids. Depending on the long-term results of the procedure, 2 groups were identified: the observation group (n = 315) — patients with remission for more than 36 months and the main group (n = 51) with recurrent growth of myomatous nodes. At the first, retrospective stage of the research, the clinical and anamnestic characteristics of the comparison groups were studied. At the second, prospective stage, the indicators of the fibrinolysis system were studied: tissue plasminogen activator (t-PA), urokinase plasminogen activator (u-PA) and plasminogen activator inhibitor type 1 (PAI-1) in peripheral blood plasma.

Results. In the group of patients with recurrent growth of myomatous nodes after a previous UAE, heavy menstrual bleeding (HMB) was 2.1 times more common (p = 0.0001), while in 77.5% of cases there was no therapeutic effect from the administration of tranexamic acid. In laboratory testing, it was established that in the absence of therapeutic efficacy of the antifibrinolytic, there was an over-threshold t-PA activity (p < 0.0001) and u-PA concentration (p = 0.002). The level of PAI-1 did not depend on the clinical effect.

Conclusion. The lack of effect of anti-fibrinolytic therapy of heavy uterine bleeding against the background of the recurrent uterine fibroids is associated with a hyperfibrinolytic shift in the systemic circulation, which suggests the involvement of the fibrinolysis system in the underlying disease pathogenesis and its clinical symptoms in the form of metrorrhagia.

Key words: uterine fibroids, heavy menstrual bleeding, hyperfibrinolysis, tranexamic acid.

 

 Обильные менструальные кровотечения (ОМК) — патогномоничный признак миомы матки с частотой встречаемости 38–51%, определяющий необходимость гистерэктомии в 50% случаев [1, 2]. В свете тактики сохранения репродуктивного органа медикаментозные методы лечения ОМК выглядят весьма привлекательными. При этом спектр лекарственных средств управления ОМК достаточно широк, однако препаратом первой линии с высокой доказательной базой является антифибринолитик — транексамовая кислота [3], эффективность использования которой относительно других лекарственных средств для коррекции ОМК продемонстрирована несколькими метаанализами [3, 4]. Высокая клиническая эффективность антифибринолитика объяснятся тем, что большинство обильных менструальных кровотечений (при исключении органической патологии) являются следствием гиперфибринолиза как локального [4, 5], так и системного [6, 7], который и ингибирует транексамовая кислота. Также для коррекции ОМК рассматривается использование прогестинов, левоноргестрел-содержащей внутриматочной релизинг-системы [8], комбинированных гормональных препаратов [9, 10], модуляторов рецепторов прогестерона [11–13], агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона [14], нестероидных противовоспалительных средств и ряда растительных препаратов [15].

Необходимо отметить, что в ряде случаев желаемого эффекта от назначения транексамовой кислоты не достигается [16], что предполагает поиск новых диагностических тестов и методов управления ОМК, на что и направлено наше исследование.

Цель исследования — изучить активность фибринолитических реакций при отсутствии терапевтического эффекта коррекции обильных менструальных кровотечений антибибринолитиками при рецидиве роста миоматозных узлов.

Материал и методы

Проведено одноцентровое ретропроспективное исследование, включающее 366 пациенток с выполненной в анамнезе эмболизацией маточных артерий (ЭМА) по поводу симптомной миомы матки. В зависимости от отдаленных результатов выполненной процедуры выделены 2 группы: группа наблюдения (n = 315) — пациентки с ремиссией более 36 месяцев и основная группа (n = 51) — с рецидивом роста миоматозных узлов. На первом, ретроспективном этапе исследования осуществлялось изучение клинико-анамнестических характеристик групп сравнения. У 119 (37,8%) пациенток группы сравнения и 40 (78,4%) женщин основной группы установлен ОМК — как один из ведущих симптомов, которые и вошли во второй этап работы. На втором, проспективном этапе исследовались показатели системы фибринолиза: тканевой активатор плазминогена (t-PA), урокиназный активатор плазминогена (u-PA) и ингибитор активатора плазминогена 1 типа (PAI-1) (рис. 1).

Критерии включения в исследование ретроспективного этапа (основная группа и группа наблюдения):

• возраст пациентки 18 лет и старше;
• эмболизация маточных сосудов, выполненная не менее 36 месяцев назад с целью лечения симптомной миомы матки;
• эмболизация маточных сосудов выполнена по методике Сельдингера с использованием биосовместимых, не рассасывающихся калиброванных эмболизирующих микросфер;
• возможность осуществить повторное обследование пациентки (положительная обратная связь);
• информированное согласие на участие в исследовании.

Рисунок 1. Дизайн исследования

Figure1. Research design

Критерии исключения из исследования ретроспективного этапа:

• онкологические заболевания в личном анамнезе;
• предшествующие хирургические методы лечения миомы матки;
• психические заболевания пациентки;
• заболевания крови, такие как болезнь Виллебранда, наследственные тромбоцитопатии;
• отсутствие обратной связи (невозможность пригласить пациентку на повторный прием).

При исследовании t-PA, PAI-1 и u-PA использовался фотометр Bio-Rad 680 фирмы Bio-Rad Laboratories (США) и набор реагентов фирмы Technoclone GmbH (Австрия). У пациенток группы наблюдения венозная периферическая кровь забиралась вне зависимости от дня менструального цикла после проведения контрольного ультразвукового исследования.

Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом при ФГБОУ ВО АГМУ МЗ РФ, протокол № 9 от 29.11.2019.

Статистическая обработка данных: первично сформирована база данных в программе Microsoft Office Excel, версия 2019. Для аналитической обработки и визуализации полученных результатов использовался пакет статистического программного обеспечения MedCalc Version 17.9.7 (лицензия BU556-P12YT-BBS55-YAH5M-UBE51).

Нормальность распределения признака определялась с помощью теста Шапиро — Уилка для малых выборок. При проверке нулевой гипотезы статистически значимый уровень принимали за p < 0,05. Показатели лабораторных тестов имели распределение, отличающееся от нормального, в связи с чем данные представлены в виде медианы (Me) и ее характеристик: 95% доверительного интервала (95% ДИ) и межквартильный интервал (Q1–Q3). Диагностическая значимость изучаемых параметров для оценки риска рецидива роста миоматозных узлов определялась путем построения характеристической кривой (ROC-кривая; англ. Receiver Operating Characteristic (ROC) curve). Количественную оценку характеристической кривой проводили, рассчитав площадь под ней (англ. Area Under Curve, AUC).

Результаты

Клиническая характеристика гинекологического статуса и репродуктивной функции групп сравнения представлена в табл. 1. Медиана возраста определена идентичной в группах: в основной Me = 42 [Q1–Q3: 39; 43], в группе сравнения Me = 40 [Q1–Q3: 39; 41], р = 0,949. Необходимо отметить, что на момент выполнения ЭМА пациентки обеих групп беременность не планировали.

Установлено, что по возрасту наступления менархе и характеристикам менструальной функции пациентки обеих групп сопоставимы, за исключением обильности менструальных кровотечений, частота которых в группе с рецидивом роста миоматозных узлов зарегистрирована в 2,1 раза чаще, что имело статистическую значимость (р = 0,0001).

Таблица 1. Клиническая характеристика гинекологического статуса и репродуктивной функции у пациенток с ранее проведенной ЭМА, но различными клиническими исходами

Table 1. Clinical characteristics of gynecological status and reproductive function in patients with previously performed UAE, but with different clinical outcomes

Параметр	Основная группа, n = 51		Группа наблюдения, n = 315		Статистические показатели
	абс. (n)	%	абс. (n)	%	р	z statistic	95% CI	OR
Менструальная функция
Menarche	Me = 13 [12; 14]		Me = 13 [13; 14]		р = 0,8936
Чрезмерные по длительности (более 8 дней)	3	5,9	29	9,2	0,439	0,773	0,18–2,10	0,62
Чрезмерные по частоте (менее 24 дней)	3	5,9	8	2,5	0,207	1,26	0,61–9,35	2,39
Обильные (4–5 прокладок в день)	40	78,4	119	37,8	0,0001	4,976	2,95–12,12	5,99
Болезненные	18	35,3	88	27,9	0,284	1,071	0,75–2,62	1,41
Сопутствующие гинекологические заболевания
Аденомиоз	12	23,5	56	17,8	0,329	0,976	0,70–2,89	1,42
Патология шейки матки	19	37,3	163	51,8	0,057	1,902	0,30–1,02	0,55
Операции на придатках (доброкачественные опухоли)	11	21,6	45	14,3	0,278	1,085	0,72–3,12	1,5
Репродуктивная функция
Выполнена репродуктивная функция	44	86,3	234	74,3	0,097	1,66	0,94–5,02	2,17
Родоразрешение путем кесарева сечения	14	27,5	57	18,1	0,12	1,554	0,86–2,14	1,71
Бесплодие	6	11,8	25	7,9	0,371	0,895	0,60–3,98	1,55
Аборты в анамнезе (артифициальные)	40	78,4	261	82,9	0,1948	1,296	0,29–1,28	0,61
Репродуктивные потери в анамнезе до 12 недель	7	13,7	62	19,7	0,3160	1,003	0,28–1,51	0,64

Сопутствующие гинекологические заболевания встречались с идентичной частотой и по структуре были сопоставимы. У 82,4% пациенток основной и у 83,8% женщин группы сравнения выявлена сопутствующая гинекологическая патология. Наиболее часто симптомная миома матки сочеталась с аденомиозом, патологией шейки матки и доброкачественными новообразованиями придатков, требующими хирургического метода лечения. При оценке репродуктивной функции, обращает на себя внимание показатель частоты бесплодия (11,8% — основная группа и 7,9% — группа наблюдения, р = 0,371), который определен ниже общепопуляционного [17].

При более детальном рассмотрении пациенток с ОМК установлена интересная закономерность. Для купирования ОМК и снижения объема кровопотери у пациенток обеих групп использовалась транексамовая кислота в рекомендуемых дозировках [18]. При этом клиническая эффективность использования сопоставимых доз антифибринолитика отличалась (табл. 2). Определено, что в группе наблюдения клиническая эффективность применения транексамовой кислоты достигнута в 86% случаев против 22,5% в группе с реализацией рецидива роста миоматозных узлов (р < 0,0001).

Таблица 2. Терапевтическая эффективность применения транексамовой кислоты в дозе до 3 г/сут (3 суток) у пациенток ретроспективного этапа исследования в зависимости от наличия рецидива роста миоматозных узлов

Table 2. Therapeutic efficacy of tranexamic acid at a dose of up to 3 g/day (3 days) in patients of the retrospective stage of the research, depending on the recurrent growth of myomatous nodes

Параметр	Основная группа, n = 40		Группа наблюдения, n = 119		Статистические показатели
	абс. (n)	%	абс. (n)	%	Р	z statistic	95% CI	OR
Уменьшения кровопотери в 1 сутки	1	2,5	28	23,5	0,0164	2,4	0,01–0,63	0,08
Уменьшения кровопотери в 2 сутки	2	5,0	57	47,9	0,0001	3,8	0,01–0,25	0,06
Уменьшения кровопотери в 3  сутки	7	17,5	15	12,6	0,2097	1,25	0,19–1,43	0,52
Отсутствие клинической эффективности	31	77,5	19	16,0	< 0,0001	6,38	7,45–44,13	18,13

Объяснение данному явлению, вероятно, можно представить в виде гипотезы об избыточном количестве и/или активности активатора плазминогена как тканевого, так и урокиназного типа в эндометрии и/или в системном кровотоке, на что и был направлен проспективный этап настоящего исследования: изучены сериновые протеиназы в плазме периферической крови всех пациенток с ОМК основной группы и у пациенток группы наблюдения в случае отсутствия эффективности от терапии ОМК антифибринолитиками (табл. 3).

Таблица 3. Сравнительный анализ участников системы фибринолиза в плазме периферической крови у пациенток после ранее проведенной ЭМА и ОМК в личном анамнезе с учетом терапии антифибринолитиками

Table 3. Comparative analysis of fibrinolysis system participants in peripheral blood plasma in patients after previous UAE and HMB in their personal history, taking into account antifibrinolytic therapy

Показатель	Основная группа				Группа наблюдения		Статистика
	Отрицательный эффект терапии, n = 31 (1)		Положительный эффект терапии, n = 9 (2)		Отрицательный эффект терапии, n = 19 (3)
	Ме	95%CI для Ме	Ме	95%CI для Ме	Ме	95%CI для Ме	р (1–2)	р (1–3)
t-PA (ЕД/мл) – активность	2,56	1,26–12,33	0,56	0,39–0,74	1,15	0,78–5,38	< 0,0001	0,0234
t-PA (нг/мл) – концентрация	4,56	1,15–5,02	4,94	1,87–6,01	3,98	2,18–6,12	0,5614	0,1234
u-PA (ЕД/мл) – активность	0,64	0,04–1,32	0,12	0,05–0,98	0,58	0,09–1,41	0,1556	0,7896
u-PA (нг/мл) – концентрация	0,58	0,38–0,84	0,18	0,15–0,24	0,41	0,28–0,75	0,002	0,0587
PAI-1 (нг/мл) – концентрация	1,45	1,12–1,72	1,62	1,21–1,81	1,23	1,05–1,61	0,3678	0,6734

Результаты исследования подтвердили нашу гипотезу. Статистический анализ показателей внутри основной группы показал, что в случае отсутствия клинического эффекта терапии ОМК транексамовой кислотой определена статистически значимо высокая активность t-PA (р < 0,0001) и концентрация u-PA (р = 0,002). При этом уровень PAI-1 не зависел от клинического эффекта.

Кроме того, в группе с рецидивом роста миоматозных узлов показатели активности t-PA также определены как статистически значимо более высокие относительно группы сравнения при сопоставимости остальных анализируемых показателей.

Обсуждение

Сопряженность ОМК с дисбалансом фибринолитической системы доказана многими исследователями [5, 19, 20]. Накопленные знания о роли фибринолиза в патогенезе ОМК нашли отражение в рекомендациях Международного общества по тромбозу и гемостазу (ISTH), согласно которым пациенткам с обильными менструальными кровотечениями, наряду со стандартными лабораторными тестами, рекомендуется определять фактор Виллебранда, маркеры фибринолиза и проводить глобальные тесты [21]. К сожалению, доступность предложенных тестов к рутинному выполнению невелика, что определяет тактику лечебных мероприятий согласно опыту клинициста и имеющихся клинических рекомендаций, в которых транексамовая кислота является препаратом первой линии.

В представленном исследовании клиническая характеристика пациенток с ЭМА в анамнезе соотносится с исследованиями соотечественников [22], однако эффективность коррекции ОМК антифибринолитиками в научных работах, как правило, не обсуждается. На наш взгляд, отсутствие клинической эффективности от приема транексамовой кислотой при рецидиве роста миоматозных узлов можно объяснить дополнительными биологическим эффектами участников системы фибринолиза, играющими роль в том числе и в возобновлении кровотока в зоне роста миоматозных узлов. Так, например, плазмин является независимым активатором системы матриксных металлопротеиназ [23], участвует в деградации коллагена IV типа и фибрина, индуцирует дифференцировку и апоптоз миофибробластов [24], урокиназный активатор плазминогена (u-PA) является одним из регуляторов метастатического процесса [25], а тканевой активатор плазминогена (t-PA) связан с апоптозом миофибробластов [26].

Ранее нами показано, что при рецидиве роста миоматозных узлов после проведенной ЭМА в анамнезе отмечается системное и локальное повышение уровня и/или активности сериновых протеаз [27], что, на наш взгляд, является лабораторным маркером патологического разрушения внеклеточного матрикса — характерного патогномоничного признака миомы матки. Необходимо отметить, что механизм действия транексамовой кислоты при меноррагии, вызванной миомой матки, полностью не изучен. В отдельных работах установлено, что применение транексамовой кислоты не только уменьшает объем кровопотери, но и вызывает некроз и уменьшение размера миоматозных узлов [28], что укладывается в понимание патогенеза роста миоматозных узлов посредством дисфункции внеклеточного матрикса, сопровождающегося локальным гиперфибринолизом.

Согласно представленному состоянию фибринолитической системы можно предположить, что гиперфибринолиз, присущий рецидивирующему течению миомы матки с клиническим проявлением в виде малоуправляемого ОМК, является системным процессом и, возможно, детерминированным генетически, что совпадает с рядом гипотез фундаментальных исследований [29, 30]. Вероятно, подобный взгляд на отсутствие эффективности терапии транексамовой кислотой ОМК при рецидивирующем течении миомы матки определяет необходимость поиска иных терапевтических и/или хирургических подходов к лечению не симптомов заболевания, а основной патологии.

 Николаева М.Г.

https://orcid.org/0000-0001-9459-5698

Тимченко М.А.

https://orcid.org/0000-0001-6299-0255

Кузнецова Т.А.

https://orcid.org/0000-0003-3229-2960

Гальченко А.И.

https://orcid.org/ 0000-0003-3013-7764

Литература

1. Micić J., Macura M., Andjić M., Ivanović K., Dotlić J., Micić D.D. et al. Currently available treatment modalities for uterine fibroids // Medicina (Kaunas). — 2024. — V. 60 (6). — P. 868. DOI: 10.3390/medicina60060868
2. Щукина Н.А., Карева Е.Н., Кочеткова А.А., Бабунашвили Е.Л., Глебов Т.А., Коцуба Д.Р. Дискуссионные вопросы адъювантной терапии после миомэктомии // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2024. — Т. 24, № 5. — С. 101–107. DOI: 17116/rosakush202424051101
3. Bryant-Smith A.C., Lethaby A., Farquhar C., Hickey M. Antifibrinolytics for heavy menstrual bleeding // Cochrane Database Syst. Rev. — 2018. — V. 4 (4). CD000249. DOI: 10.1002/14651858.CD000249.pub2
4. Lethaby A., Farquhar C., Cooke I. Antifibrinolytics for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst. Rev, 2000, no. 4. CD000249. doi: 10.1002/14651858.CD000249. Update in: Cochrane Database Syst Rev. 2018 Apr 15;4:CD000249. doi: 10.1002/14651858.CD000249.pub2.

5. Szczepaniak P, Zabczyk M, Undas A. Increased plasma clot permeability and susceptibility to lysis are associated with heavy menstrual bleeding of unknown cause: a case-control study // PLoS One. — 2015. — V. 10 (4). e0125069. doi: 10.1371/journal.pone.0125069
6. Wu G., Quek A.J., Caradoc-Davies T.T., Ekkel S.M., Mazzitelli B., Whisstock J.C., Law R.H.P. Structural studies of plasmin inhibition // Biochem. Soc. Trans. — 2019. — V. 47 (2). — P. 541–557. DOI: 10.1042/BST20180211
7. Saes J.L., Schols S.E.M., van Heerde W.L., Nijziel M.R. Hemorrhagic disorders of fibrinolysis: a clinical review // J. Thromb. Haemost. — 2018. DOI: 10.1111/jth.14160
8. Bofill Rodriguez M., Dias S., Jordan V., Lethaby A., Lensen S.F., Wise M.R. et al. Interventions for heavy menstrual bleeding; overview of Cochrane reviews and network meta-analysis // Cochrane Database Syst. Rev. — 2022. — V. 5 (5). CD013180. DOI: 10.1002/14651858.CD013180.pub2
9. Lethaby A., Wise M.R., Weterings M.A., Bofill Rodriguez M., Brown J. Combined hormonal contraceptives for heavy menstrual bleeding // Cochrane Database Syst. Rev. — 2019. — V. 2 (2). CD000154. DOI: 10.1002/14651858.CD000154.pub3
10. Щукина Н.А., Буянова С.Н., Бабунашвили Е.Л., Земскова Н.Ю., Глебов Т.А., Сон Д.Ю., Кочеткова А.А., Беспалова А.Г. Пролиферативные заболевания матки. Что предпочесть в программе послеоперационной реабилитации? // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2023. — Т. 23, № 5. — С. 100–105. DOI: 17116/rosakush202323051100
11. Слюсарева О.А., Маркаров А.Э., Апресян С.В., Доброхотова Ю.Э., Хлынова С.А., Димитрова В.И. и др. Мультидисциплинарный подход в лечении миомы матки // Медицинский совет. — 2023. — Т. 17, № 5. — С. 58–71.DOI:21518/ms2023-090
12. Маркаров А.Э., Апресян С.В., Димитрова В.И., Папоян С.А., Громов Д.Г., Слюсарева О.А., Мелкикян А.М. Выбор рентгенэндоваскулярного метода лечения миомы матки и возможности продления ремиссии заболевания // Медицинский совет. — 2021. — № 13. — С. 51–66. DOI: 10.21518/2079-701X-2021-13-51-66
13. Доброхотова Ю.Э., Лапина И.А., Гомзикова В.М., Сорокин Ю.А., Хатагова Э.Т., Аллахвердиева А.Р., Ольховская М.А. Терапия миомы матки: фокус на рецептивность эндометрия // Гинекология. — 2024. — Т. 26, № 4. — C. 339–344. DOI:26442/20795696.2024.4.202982
14. Тихомирова Е.В., Балан В.Е., Кручинина Е.В., Ловыгина Т.В., КапитановаО.В., Титченко Ю.П Возможности консервативного лечения пациенток с сочетанной пролиферативной патологией матки // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2021. — Т. 21, № 5. — С. 102–108. DOI: 17116/rosakush202121051102
15. Fazmiya M.J.A., Sultana A., Heyat M.B.B., Parveen S., Rahman K., Akhtar F. et al. Efficacy of a vaginal suppository formulation prepared with Acacia arabica (Lam.) Willd. gum and Cinnamomum camphora (L.) J. Presl. in heavy menstrual bleeding analyzed using a machine learning technique // Front. Pharmacol. — 2024. — V. 15. 1331622. DOI: 10.3389/fphar.2024.1331622
16. Bofill Rodriguez M., Lethaby A., Farquhar C., Duffy JM. Interventions commonly available during pandemics for heavy menstrual bleeding: an overview of Cochrane Reviews // Cochrane Database Syst. Rev. — 2020. — V. 7 (7). CD DOI: 10.1002/14651858.CD013651.pub2
17. Клинические рекомендации «Женское бесплодие». — 2024.
18. Клинические рекомендации «Аномальные маточные кровотечения». — 2023.
19. Hahn L., Cederblad G., Rybo G., Pehrsson N.G., Bengtsen K.K. Blood coagulation, fibrinolysis and plasma proteins in women with normal and with excessive menstrual blood loss // Br. J. Obstet. Gynaecol. — 1976. — V. 83 (12). — P. 974–980. DOI: 10.1111/j.1471-0528.1976.tb00784.x
20. Saes J.L., Schols S.E.M., van Heerde W.L., Nijziel M.R. Hemorrhagic disorders of fibrinolysis: a clinical review // J. Thromb. Haemost. — 2018. DOI: 10.1111/jth.14160
21. Baker R.I., Choi P., Curry N., Gebhart J., Gomez K., Henskens Y. et al. ISTH SSC Von Willebrand factor, platelet physiology, and women’s health issues in thrombosis and haemostasis. Standardization of definition and management for bleeding disorder of unknown cause: communication from the SSC of the ISTH // J. Thromb. Haemost. — 2024. — V. 22 (7). — P. 2059–2070. DOI: 10.1016/j.jtha.2024.03.005
22. Соловьева А.В., Чегус Л.А., Алейникова Е.Ю., Семенченко С.И., МеньшихО.И., Каспарова А.Э. Эмболизация маточной артерии в лечении миомы матки и сохранении репродуктивного здоровья у женщин 40 лет и старше // Гинекология. — 2024. — Т. 26, № 1. — C. 76–82. DOI: 10.26442/20795696.2024.1.202414
23. Zhao P., Sun T., Lyu C., Liang K., Du Y. Cell mediated ECM-degradation as an emerging tool for anti-fibrotic strategy // Cell. Regen. — 2023. — V. 12 (1). — P. 29. DOI: 10.1186/s13619–023–00172–9
24. Tagirasa R., Yoo E. Role of serine proteases at the tumor–stroma interface // Front. Immunol. — 2022. — V. 13. — P. 832418. DOI: 10.3389/fimmu.2022.832418
25. Madunić J. The urokinase plasminogen activator system in human cancers: an overview of its prognostic and predictive role // Thromb. Haemost. — 2018. — V. 118 (12). — P.2020–2036. DOI: 10.1055/s–0038–1675399
26. Kanno Y. The uPA/uPAR system orchestrates the inflammatory response, vascular homeostasis, and immune system in fibrosis progression // Int. J. Mol. Sci. — 2023. — V. 24 (2). — P. 1796. DOI: 10.3390/ijms24021796
27. Николаева М.Г., Тимченко М.А., Хорева Л.А., Андрейченко Е.А. Участники системы фибринолиза как предикторы рецидива роста миоматозных узлов // Бюллетень медицинской науки. — 2025. — Т. 1, № 37. DOI: 31684/25418475-2025-1-5
28. Peitsidis P., Koukoulomati A. Tranexamic acid for the management of uterine fibroid tumors: A systematic review of the current evidence // World J. Clin. Cases. — 2014. — V. 2 (12). — P. 893–898. DOI: 10.12998/wjcc.v2.i12.893
29. Шварев Е.Г., Дикарева Л.В., Аюпова А.К., Зоева А.Р., Уханова Ю.Ю., Гаджиева П.Х. Структурные и биохимические особенности менструальных выделений у больных с миомой матки // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2024. — Т.24, №  — С. 85–90. DOI: 10.17116/rosakush20242406185

REFERENCES

1. Micić J., Macura M., Andjić M., Ivanović K., Dotlić J., Micić D.D. et al. Currently available treatment modalities for uterine fibroids. Medicina (Kaunas), 2024, vol. 60 (6), p. 868. DOI: 10.3390/medicina60060868
2. Shchukina N.A., Kareva E.N., Kochetkova A.A., Babunashvili E.L., Glebov T.A., Kotsuba D.R. Controversial issues of adjuvant therapy after myomectomy. Rossiyskiy vestnik akushera-ginekologa, 2024, vol. 24, no. 5, pp. 101–107 (in Russ.). DOI: 10.17116/rosakush202424051101
3. Bryant-Smith A.C., Lethaby A., Farquhar C., Hickey M. Antifibrinolytics for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst. Rev, 2018, vol. 4 (4). CD000249. DOI: 10.1002/14651858.CD000249.pub2
4. Lethaby A., Farquhar C., Cooke I. Antifibrinolytics for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst. Rev, 2000, no. 4. CD000249. doi: 10.1002/14651858.CD000249. Update in: Cochrane Database Syst Rev. 2018 Apr 15;4:CD000249. doi: 10.1002/14651858.CD000249.pub2.
5. Szczepaniak P, Zabczyk M, Undas A. Increased plasma clot permeability and susceptibility to lysis are associated with heavy menstrual bleeding of unknown cause: a case-control study. PLoS One, 2015, vol. 10 (4). e0125069. doi: 10.1371/journal.pone.0125069
6. Wu G., Quek A.J., Caradoc-Davies T.T., Ekkel S.M., Mazzitelli B., Whisstock J.C., Law R.H.P. Structural studies of plasmin inhibition. Biochem. Soc. Trans, 2019, vol. 47 (2), pp. 541–557. DOI: 10.1042/BST20180211
7. Saes J.L., Schols S.E.M., van Heerde W.L., Nijziel M.R. Hemorrhagic disorders of fibrinolysis: a clinical review. J. Thromb. Haemost, 2018. DOI: 10.1111/jth.14160
8. Bofill Rodriguez M., Dias S., Jordan V., Lethaby A., Lensen S.F., Wise M.R. et al. Interventions for heavy menstrual bleeding; overview of Cochrane reviews and network meta-analysis. Cochrane Database Syst. Rev, 2022, vol. 5 (5). CD013180. DOI: 10.1002/14651858.CD013180.pub2
9. Lethaby A., Wise M.R., Weterings M.A., Bofill Rodriguez M., Brown J. Combined hormonal contraceptives for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst. Rev, 2019, vol. 2 (2). CD000154. DOI: 10.1002/14651858.CD000154.pub3
10. Shchukina N.A., Buyanova S.N., Babunashvili E.L., Zemskova N.Yu., Glebov T.A., Son D.Yu., Kochetkova A.A., Bespalova A.G. Proliferative diseases of the uterus. What to prefer in the postoperative rehabilitation program? Rossiyskiy vestnik akushera-ginekologa, 2023, vol. 23, no. 5, pp. 100–105 (in Russ.). DOI: 10.17116/rosakush202323051100
11. Slyusareva O.A., Markarov A.E., Apresyan S.V., Dobrokhotova Yu.E., Khlynova S.A., Dimitrova V.I. et al. Multidisciplinary approach to the treatment of uterine fibroids. Meditsinskiy sovet, 2023, vol. 17, no. 5, pp. 58–71(in Russ.). DOI: 10.21518/ms2023-090
12. Markarov A.E., Apresyan S.V., Dimitrova V.I., Papoyan S.A., Gromov D.G., Slyusareva O.A., Melkikyan A.M. The choice of X-ray endovascular treatment for uterine fibroids and the possibility of prolonging disease remission. Meditsinskiy sovet, 2021, no. 13, pp. 51–66 (in Russ.). DOI: 10.21518/2079-701X-2021-13-51-66
13. Dobrokhotova Yu.E., Lapina I.A., Gomzikova V.M., Sorokin Yu.A., Khatagova E.T., Allakhverdieva A.R., Ol’khovskaya M.A. Therapy of uterine fibroids: focus on endometrial receptivity. Ginekologiya, 2024, vol. 26, no. 4, pp. 339–344 (in Russ.). DOI: 10.26442/20795696.2024.4.202982
14. Tikhomirova E.V., Balan V.E., Kruchinina E.V., Lovygina T.V., Kapitanova O.V., Titchenko Yu.P. Possibilities of conservative treatment of patients with combined proliferative pathology of the uterus. Rossiyskiy vestnik akushera-ginekologa, 2021, vol. 21, no. 5, pp. 102–108 (in Russ.). DOI: 10.17116/rosakush202121051102
15. Fazmiya M.J.A., Sultana A., Heyat M.B.B., Parveen S., Rahman K., Akhtar F. et al. Efficacy of a vaginal suppository formulation prepared with Acacia arabica (Lam.) Willd. gum and Cinnamomum camphora (L.) J. Presl. in heavy menstrual bleeding analyzed using a machine learning technique. Front. Pharmacol, 2024, vol. 15. 1331622. DOI: 10.3389/fphar.2024.1331622
16. Bofill Rodriguez M., Lethaby A., Farquhar C., Duffy J.M. Interventions commonly available during pandemics for heavy menstrual bleeding: an overview of Cochrane Reviews. Cochrane Database Syst. Rev, 2020, vol. 7 (7). CD013651. DOI: 10.1002/14651858.CD013651.pub2
17. Klinicheskie rekomendatsii “Zhenskoe besplodie” [Clinical guidelines «Female infertility»], 2024.
18. Klinicheskie rekomendatsii “Anomal’nye matochnye krovotecheniya” [Clinical guidelines «Abnormal uterine bleeding»], 2023.
19. Hahn L., Cederblad G., Rybo G., Pehrsson N.G., Bengtsen K.K. Blood coagulation, fibrinolysis and plasma proteins in women with normal and with excessive menstrual blood loss. Br. J. Obstet. Gynaecol, 1976, vol. 83 (12), pp. 974–980. DOI: 10.1111/j.1471-0528.1976.tb00784.x
20. Saes J.L., Schols S.E.M., van Heerde W.L., Nijziel M.R. Hemorrhagic disorders of fibrinolysis: a clinical review. J. Thromb. Haemost, 2018. DOI: 10.1111/jth.14160
21. Baker R.I., Choi P., Curry N., Gebhart J., Gomez K., Henskens Y. et al. ISTH SSC Von Willebrand factor, platelet physiology, and women’s health issues in thrombosis and haemostasis. Standardization of definition and management for bleeding disorder of unknown cause: communication from the SSC of the ISTH. J. Thromb. Haemost, 2024, vol. 22 (7), pp. 2059–2070. DOI: 10.1016/j.jtha.2024.03.005
22. Solov’eva A.V., Chegus L.A., Aleynikova E.Yu., Semenchenko S.I., Men’shikh O.I., Kasparova A.E. Uterine artery embolization in the treatment of uterine fibroids and maintaining reproductive health in women 40 years of age and older. Ginekologiya, 2024, vol. 26, no. 1, pp. 76–82 (in Russ.). DOI: 10.26442/20795696.2024.1.202414
23. Zhao P., Sun T., Lyu C., Liang K., Du Y. Cell mediated ECM-degradation as an emerging tool for anti-fibrotic strategy. Cell. Regen, 2023, vol. 12 (1), p. 29. DOI: 10.1186/s13619–023–00172–9
24. Tagirasa R., Yoo E. Role of serine proteases at the tumor–stroma interface. Front. Immunol, 2022, vol. 13, p. 832418. DOI: 10.3389/fimmu.2022.832418
25. Madunić J. The urokinase plasminogen activator system in human cancers: an overview of its prognostic and predictive role. Thromb. Haemost, 2018, vol. 118 (12), pp. 2020–2036. DOI: 10.1055/s–0038–1675399
26. Kanno Y. The uPA/uPAR system orchestrates the inflammatory response, vascular homeostasis, and immune system in fibrosis progression. Int. J. Mol. Sci, 2023, vol. 24 (2), pp. 1796. DOI: 10.3390/ijms24021796
27. Nikolaeva M.G., Timchenko M.A., Khoreva L.A., Andreychenko E.A. Participants of the fibrinolysis system as predictors of relapse of myomatous nodes growth. Byulleten’ meditsinskoy nauki, 2025, vol. 1, no. 37 (in Russ.). DOI: 10.31684/25418475-2025-1-5
28. Peitsidis P., Koukoulomati A. Tranexamic acid for the management of uterine fibroid tumors: A systematic review of the current evidence. World J. Clin. Cases, 2014, vol. 2 (12), pp. 893–898. DOI: 10.12998/wjcc.v2.i12.893
29. Shvarev E.G., Dikareva L.V., Ayupova A.K., Zoeva A.R., Ukhanova Yu.Yu., Gadzhieva P.Kh. Structural and biochemical features of menstrual discharge in patients with uterine fibroids. Rossiyskiy vestnik akushera-ginekologa, 2024, vol. 24, no. 6, pp. 85–90 (in Russ.). DOI: 10.17116/rosakush20242406185