Синдром Шарпа: от базисной противовоспалительной терапии к генно-инженерным биологическим препаратам
УДК 611.018.23
К.Р. ШАПОРЕВА1, С.А. ЛАПШИНА1, Е.В. СУХОРУКОВА2, А.Р. ГАРАЕВА1, Р.З. АБДРАКИПОВ2, Д.И. АБДУЛГАНИЕВА1, 2
1Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Казань
2Республиканская клиническая больница МЗ РТ, г. Казань
Контактная информация:
Шапорева Карина Романовна — ординатор кафедры госпитальной терапии
Адрес: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49, тел.: +7-919-643-51-93, e—mail: karina_shaporeva@mail.ru
В данной статье представлен клинический случай пациентки со смешанным заболеванием соединительной ткани. Клиническая картина в дебюте носила полиморфный характер, выражающийся в наличии суставного, кожного, общевоспалительного, миопатического синдромов, синдрома Рейно, дисфагии, ангионевротического отека. Иммунологическая панель отражала наличие антител, свойственных различным аутоиммунным заболеваниям (антинуклеарные антитела, антитела к рибонуклеопротеину, антимитохондриальные антитела, антитела к цитоплазматическому антигену SS—B). В качестве стартовой терапии использовались глюкокортистероиды (ГКС), иммуносупрессивные препараты (метатрексат, сульфасалазин, гидроксихлорохин, азатиоприн), на фоне которых заболевание прогрессировало. Пульс-терапия ГКС и плазмаферез не дали положительного результата. Соответственно, в связи с преобладанием В-клеточного компонента в патогенезе ведущих синдромов инициирована терапия ритуксимабом. В настоящее время проведены две инфузии, отмечена положительная динамика. Таким образом, диагностика и терапия смешанного заболевания соединительной ткани представляется сложной для клинической практики.
Ключевые слова: смешанное заболевание соединительной ткани, антитела к рибонуклеопротеину, антинуклеарные антитела, антимитохондрильные антитела, ритуксимаб, системная красная волчанка.
K.R. SHAPOREVA1, S.A. LAPSHINA1, E.V. SUKHORUKOVA2, A.R. GARAEVA1, R.Z. ABDRAKIPOV2, D.I. ABDULGANIEVA1, 2
1Kazan State Medical University, Kazan
2Republic Clinical Hospital, Kazan
Sharpe’s syndrome: from basic anti-inflammatory therapy to genetically engineered biological drugs
Contact details:
Shaporeva K.R. — resident doctor of the Department of Hospital Therapy
Address: 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012, tel.: +7-919-643-51-93, e-mail: karina_shaporeva@mail.ru
This article presents a clinical case of a patient with a mixed connective tissue disease. The clinical picture in the debut was polymorphic, the patient had arthritis, skin lesions, general inflammation, myopathy, Raynaud’s syndrome, dysphagia, angio-neurotic edema. The immunological panel reflected the presence of antibodies characteristic of autoimmune diseases (antinuclear antibodies, antibodies to ribonucleoprotein, antimitochondrial antibodies, antibodies to cytoplasmic antigen SS-B). Glucocorticosteroids (GCS), immunosuppressive drugs (metatrexate, sulfasalazine, hydroxychloroquine, azathioprine) were used as starting therapy, but the disease progressed. Pulse therapy of GCS and plasmapheresis did not give a positive result. We used Rituximab, because the pathogenesis of the disease was characterized by the activation of B-cells. Currently, two infusions have been performed, positive dynamics has been noted. Thus, the therapy of mixed connective tissue disease creates many diagnostic and therapeutic problems in clinical practice.
Key words: mixed connective tissue disease, antibodies to ribonucleoprotein, antinuclear antibodies, antimitochondrial antibodies, rituximab, systemic lupus erythematosus.
Смешанное заболевание соединительной ткани (СЗСТ) (синдром Шарпа) представляет собой клинико-иммунологический синдром системного поражения соединительной ткани, который характеризуется сочетанием отдельных признаков системной склеродермии (ССД), дерматомиозита (ДМ), системной красной волчанки (СКВ), наличием антител к ядерному антигену, а точнее — растворимому ядерному рибонуклеопротеину U1, богатому уридином (U1-RNP) в высоких титрах. Как и для других системных заболеваний соединительной ткани, для синдрома Шарпа характерны системность поражения, стадийность развития и мозаичность клинических проявлений [1].
Концепция смешанного заболевания соединительной ткани как самостоятельной патологии впервые была представлена Gordon C. Sharp и соавт. в 1972 г., при этом доказана возможность его трансформации в конкретную нозологическую форму примерно в половине случаев. По данным литературы, у 17,3% развивается достоверная ССД, у 9,1% — СКВ, у 2,5% — ревматоидный артрит (РА), в 11,5% случаев устанавливается недифференцированное заболевание соединительной ткани и в 1,7% — перекрестный синдром [2, 3].
СЗСТ — редкое заболевание, его частота составляет 1,9–3,8 на 100 тыс. населения [1, 4]. Чаще болеют женщины, по данным разных авторов, соотношение женщин и мужчин колеблется от 3:1 до 16:1. Заболевание развивается преимущественно в 28–48 лет (пик заболеваемости приходится на 40 лет), но может манифестировать в любом возрасте, в том числе в детском и юношеском [5].
Клинические проявления СЗСТ включают суставной синдром с развитием полиартралгий, артритов, отечность кистей рук, воспалительную миопатию проксимальных мышц, снижение моторики пищевода и поражение легких. Кожные поражения манифестируют склеродермоподобными изменениями, телеангиэктазиями, эритематозными и гипо- или гиперпигментированными пятнами, развитием дискоидной волчанки, алопецией, периорбитальной пигментацией [6]. Синдром Рейно формируется у 90% больных и может появиться за несколько лет до других симптомов [7]. Поражение внутренних органов характеризуется изменениями со стороны легких в виде интерстициального заболевания, плеврита; со стороны сердца отмечают перикардит, миокардит, приводящий к сердечной недостаточности. Патология почек, неврологические поражения бывают редко, приблизительно у 10% больных. Также среди возможных симптомов СЗСТ следует упомянуть лихорадку, увеличение селезенки, печени, лимфоузлов, поражение кишечника, охриплость голоса. У 50% больных развивается вторичный синдром Шегрена [8].
На ранних стадиях заболевания могут наблюдаться неспецифические симптомы, такие как усталость, миалгии, артралгии и феномен Рейно. Пациенты могут наблюдаться у разных специалистов с разнообразными диагнозами, даже у ревматолога первоначально ставится диагноз недифференцированого заболевания соединительной ткани, который является наиболее подходящим, ввиду разнообразной и в то же время неполной клинической картины. Клинические проявления СЗСТ сопровождаются соответствующими лабораторными изменениями: анемия, лейкопения, лимфопения и тромбоцитопения, наличием различных иммунологических маркеров системных заболеваний соединительной ткани. Основным иммунологическим маркером является стойкое повышение титра антител к U1-RNP, чувствительному к РНКазе и трипсину, вероятно, связанное с постоянной антигенной стимуляцией и нарушением регуляции клеточного иммунитета. Согласно мнению отдельных авторов, антитела к U1-RNP проникают в Т-лимфоциты-супрессоры и разрушают их. Пролиферация Т-хелперов, стимулирующих В-лимфоциты, способствует запуску аутоиммунных процессов [9, 10]. Первоначально U1-RNP считали специфическим иммунологическим маркером СЗСТ, однако впоследствии было установлено, что этот антиген обнаруживается при целом ряде других ревматических заболеваний, хотя в значительно меньших количествах.
Представленный полиморфизм иммунологических показателей СЗСТ предполагает сложный многофакторный патогенез с возможным преобладанием аутоимунного и/или иммуновоспалительного механизмов, что в конечном итоге определяет сложности ведения подобных пациентов.
Клинический случай
Пациентка Ч., 42 года, в июне 2022 г. обратилась в ревматологическое отделение Республиканской клинической больницы МЗ РТ. Из анамнеза известно, что с 24 лет отмечала реакцию на солнце в виде покраснения кожи и выраженного кожного зуда, которые проходили самостоятельно. В возрасте 38 лет после переохлаждения отметила внезапное появление выраженной скованности во всем теле, «ломоты», боли в суставах верхних и нижних конечностей без видимых изменений, лихорадки до 37,2 ºС, озноба, кожных высыпаний по всему телу, что было расценено как острая респираторная вирусная инфекция. По поводу поражения кожи обратилась к дерматологу, выставлен диагноз «Неуточненный дерматит», в качестве терапии рекомендован глюконат кальция. На фоне лечения отмечался регресс кожного синдрома, который в последствии рецидивировал без видимых причин. Также у пациентки наблюдалось постепенное ухудшение суставного синдрома с появлением припухлости и усилением утренней скованности до обеда, в связи с чем обратилась к терапевту по месту жительства, при дообследовании выявлено повышение СОЭ — 29 мм/ч, СРБ — 27 мг/л, РФ — 45 ME/мл. Дополнительно проводилось скрининговое исследование на возможные инфекционные заболевания, были обнаружены только антитела IgG к вирусу Эпштейна —Барра. По результатам онкопоиска с определением лабораторных маркеров не выявлено отклонений. В связи прогрессированием суставного синдрома, наличием лихорадки, отрицательными результатами диагностического поиска неопластических и инфекционных процессов пациентка была направлена на консультацию к ревматологу. По результатам исследования иммунологической панели выявлены: антинуклеарный фактор (АНФ), ANA-Ro-52, SS-B, антитела к рибосомальному белку P (РНП), AMA-M2. Выставлен диагноз «Недифференцированное заболевание соединительной ткани». Начата терапия глюкокортистероидами (ГКС) (20 мг метипреда), на фоне которой активность заболевания сохранялась, далее терапия последовательно дополнялась стандартными препаратами из группы иммуносупрессивных препаратов. На фоне приема метатрексата 10 мг/нед., спустя 4 недели терапии, было выявлено повышение АЛТ и АСТ до 4–5 норм, подобная реакция, но в меньшей степени (до 3 норм), проявлялась и на азатиоприн. Терапия гидроксихлорхином 400 мг/сут. и сульфасалазином 2 г/сут. имела нежелательную лекарственную реакцию в виде генерализованный крапивницы, расцененная как токсикодермия на данные препараты. В этот период клинически отмечалась прогрессия заболевания в виде усиления суставного, кожного синдромов, синдрома Рейно, лихорадки до 38 ºС, сухости в глазах и во рту, затруднением глотания пищи, частыми проявлениями ангионевротического отека до 4–5 раз в месяц, выраженной боли и слабости в мышцах плечевого пояса, шеи, нижних конечностях. Лабораторная активность в отношении острофазовых показателей заболевания сохранялась. В связи с прогрессированием заболевания пациентка регулярно госпитализировалась в терапевтическое отделение по месту жительства для внутривенного введения высоких доз ГКС с периодичностью 1 раз в 2–3 месяца. Симптомы временно купировались на фоне терапии дексаметазоном, затем снова рецидивировали, в связи с этим рекомендовано обследование и лечение в условиях ГАУЗ Республиканской клинической больницы МЗ РТ.
При обследовании в условиях специализированного стационара наблюдались лихорадка до 38 ºС, выраженная общая слабость; генерализованная арталгия по ВАШ до 10 баллов и артрит коленных, локтевых, лучезапястных, пястно-фаланговых проксимальных межфаланговых суставов; гипотония мышц плечевого пояса, шеи, нижних конечностей; «сухой» синдром во рту и глазах; нарушение моторики пищевода в виде затруднения глотания пищи; синдром Рейно. Обращал внимание полиморфный характер поражения кожи: гиперемия покровов, особенно кожи верхних конечностей, в области декольте и лица, наличие эритематозно-папулезных высыпаний той же локализации, единичных кольцевидных высыпаний на бедрах, не возвышающиеся над уровнем кожи. Наблюдалась выраженная «мраморность» и цианотичная окраска кожи кистей, нижних конечностей. В постепенном развитии клинической картины отмечалось наличие эпизодов отека пальцев кистей по типу дактилита.
По результатам лабораторных данных отмечалось повышение СОЭ (41 мм/ч), СРБ (38,6 мг/л), фибриногена (4,39 г/л), IgA (4,40 г/л), ЦИК (216 y. e), C3-гипокомплиментемия (0,700 г/л); тромбоцитопения (93*109/л) и лейкопения (2,8*109/л); маркеры поражения печени в виде увеличения ЛДГ (294 Ед/л), ГГТП (58 Ед/л), АСТ (205,1 Ед/л), АЛТ (144,9 ЕД/л); а также повышение Д-димера (16,44 мг/л). В иммунологическом профиле выявлены ANA, антитела к двуспиральной ДНК>200 МЕ/л.
По результатам сцинтиграфии слюнных желез отсутствовало восстановление концентрационной способности после нагрузки, концентрационная способность околоушных и подчелюстных желез была снижена.
Проявления заболевания не укладывались в нозологическую форму определенной ревматологической патологии, соответственно, предположено СЗСТ. Для постановки диагноза использовались одни из наиболее чувствительных критериев данной патологии Alarcon-Segovia D. и Villareal M., 1987 г. (чувствительность 73%) (табл. 1) [2, 3, 7]. Пациентка отвечала всем критериям для постановки достоверного диагноза «Смешанное заболевание соединительной ткани, высокой степени активности, хроническое прогрессирующее течение, с поражением кожи (рецидивирующий дерматит, гиперпигментация, фотодерматит, сетчатое ливедо), суставов (полиартрит, синовиты правого локтевого сустава, коленных суставов, рентген-стадия 1, ФН1), сосудов (синдром Рейно), синдром Шегрена (с поражением слюнных желез — ксеростомия), с иммунными нарушениями (АНА-позитивность, АНФ 10240, ANA-Ro-52+++, SS-B+++, АТ к рибосомальному белку Р+, АМА-М2+, С3-гипокомплементемия)».
Таблица 1. Критерии СЗСТ Alarcon—Segovia D. и Villareal M., 1987. Достоверный диагноз: 1 серологический критерий + 3 клинических критерия
Table 1. Criteria of mixed connective tissue disease by Alarcon-Segovia D. and Villareal M., 1987. Reliable diagnosis includes a serological criterion and 3 clinical criteria
Серологический критерий | Клинические критерии |
Анти-РНП > 1:1600 | 1. Отечность кистей 2. Синовит 3. Миозит 4. Синдром Рейно 5. Склеродактилия с/без проксимальной склеродермии |
Стоит отметить, что клиническая картинка пациентки была массивна и разнообразна с преобладанием симптоматики, свойственной системной красной волчанке. По данным некоторых авторов, антитела к двуспиральной ДНК, Sm и SS-A/SS-B иногда рассматриваются как преходящее явление, но когда они обнаруживаются в качестве преобладающих антител, клиническое течение обычно соответствует СКВ с соответствующим выбором терапии [11].
Патогенетическая терапия СЗСТ обычно определяется аутоиммунным паттерном развития симптомов, исходя из ведущего клинического синдрома и скорости прогрессирования заболевания. В данном случае аутоиммунное воспаление носило неконтролируемый характер с яркой клинической картиной, высокой лабораторной активностью, наличием высокого титра антител, свойственных СКВ, ССД, синдрому Шегрена, ревматоидному артриту, а также аутоиммунным заболеваниям печени. Ввиду высокой серологический активности антинуклеарных антител, антител к рибонуклеопротену, антимитохондриальных антител можно предположить, что нежелательные лекарственные реакции на базисные препараты в виде цитолиза и других биохимических маркеров повреждения печени, помимо прямого гепатотоксического действия, были обусловлены иммунологической реактивностью организма пациентки и высокой готовностью обеспечить патологический иммунный ответ в качестве реакции на действие провоцирующих факторов [1].
Прогрессия ведущих синдромов у пациентки продолжалась, сохранялась высокая лабораторная активность, в связи с этим был начат программный плазмаферез и пульс-терапия ГКС с умеренным эффектом в виде уменьшения утренней скованности до 2 ч, явлений артрита, снижения температуры тела до 37,2 ºС. В качестве поддерживающей терапии на амбулаторное лечение рекомендовали метипред 8 мг/сут., амлодипин 5 мг.
Спустя два месяца на фоне перенесенной острой вирусной инфекции отмечен рецидив заболевания в виде усиления кожного и суставного синдромов, лихорадки до 38 ºС, повышения лабораторных показателей, присоединения гиперкоакуляции (тромбоцитоз — 448*109/л, повышение Д-димера до 8,46 мг/л, фибриногена — до 4,48 г/л). Был исключен антифосфолипидный синдром, отсутствовали признаки тромбоза.
Ввиду отсутствия эффекта от базисной противовоспалительной терапии, ГКС, плазмафереза и преобладания аутоиммунного механизма в развитии симптомов заболевания, рекомендована анти-В-клеточная терапия ритуксимабом. В качестве поддерживающей терапии оставлен метипред 8 мг. Для коррекции гиперкоагуляционного синдрома рекомендована антикоагулянтная терапия эноксапарином натрия.
Инфузия риткусимаба произведена в октябре 2022 г. в дозе 1000 мг. После инфузии отмечалась постепенная положительная динамика в виде нормализации температуры тела, уменьшения выраженности суставного синдрома (боль по ВАШ 6 баллов, утренняя скованность менее 2 ч, купирование артрита), уменьшение количества эпизодов ангионевротического отека до 2–3 раз в месяц. Эффективность ритуксимаба также подтверждалась деплецией В-клеток в иммунном статусе, уменьшением титра антинуклеарных антител и антител к двуспиральной ДНК. Кожный синдром имел незначительную положительную динамику.
Спустя пять месяцев после инфузии ритуксимаба прогрессии ведущих синдромов не отмечалось, стабильно сохранялись спонтанные высыпания на коже, но после периода незначительного снижения выросла лабораторная активность: СОЭ — 30 мм/ч, СРБ — 41,8 мг/л, ЦИК — 224 y. e., антитела к двуспиральной ДНК — 82,95 МЕ/мл, в иммунном статусе наблюдался рост количества В-клеток. Проведено повторное введение ритуксимаба в дозировке 1000 мг. Через месяц после инфузии субъективно отмечалось улучшение общего самочувствия, утренняя скованность по продолжительности не превышала 30 мин; отсутствовали суставные и мышечные боли, эпизоды ангионевротического отека. Кожный синдром продолжал носить рецидивирующий характер в виде высыпаний по всему телу по типу крапивницы с самостоятельным разрешением в течение 2–3 дней. В течение месяца был эпизод однократного повышения температуры тела до 38 ºС, который пациентка купировала самостоятельно, и периодически отмечался субфебрилитет в вечернее время. В целом эффект терапии ритуксимабом можно оценить как удовлетворительный с сохранением отдельных симптомов.
Обсуждение и выводы
Данный случай демонстрирует, насколько разнообразными и порой сложными для диагностики и контроля могут быть проявления смешанного заболевания соединительной ткани. Ведущие клинические синдромы и тактика лечения соотносятся с преобладанием антител, свойственных тому или иному аутоиммунному ревматическому заболеванию. В данном случае преобладала клиническая и иммунологическая картина, характерная для СКВ и активации В-клеточного звена иммунитета. При этом можно предположить, что также имела место активация Th2-лимфоцитов, обеспечивающих иммуновоспалительный ответ с выбросом провоспалительных цитокинов. В клиническом примере это подтверждалось неэффективностью базисной терапии, хорошим ответом на ритуксимаб с деплецией В-клеток, но все же неполным редуцированием всех симптомов и иммунологических параметров, что прежде всего проявлялось поражением кожи и суставов. Таким образом, пациенты со СЗСТ требуют постоянного динамического наблюдения ревматолога и своевременной модификации терапии согласно патогенетическим предпосылкам развития и персистенции полиморфной клинической картины.
Шапорева К.Р.
https://orcid.org/0009-0001-2118-8087
Лапшина С.А.
https://orcid.org/0000-0001-5474-8565
Сухорукова Е.В.
https://orcid.org/0000-0001-6274-4636
Гараева А.Р.
https://orcid.org/0000-0002-8254-652X
Абдракипов Р.З.
https://orcid.org/0000-0003-1140-3238
Абдулганиева Д.И.
https://orcid.org/0000-0001-7069-2725
Литература
- Sharp G.C., Irvin W.S., Tan E.M. et al. Mixed connective tissue disease: an apparently distinct rheumatic disease syndrome associated with a specific antibody to an extractable nuclear antigen // Am J Med. — 1972. — Vol. 52 (2). — P. 148–159.
- Ungprasert P., Crowson C.S., Chowdhary V.R. et al. Epidemiology of mixed connective tissue disease, 1985–2014: A population-based study // Arthritis Care Res (Hoboken). — 2016. — Vol. 68 (12). — P. 1843–1848.
- Nakae K., Furusawa F., Kasukawa R. et al. A nationwide epidemiological survey on diffuse collagen disease: Estimation of prevalence rate in Japan // In: Kasukawa R., Sharp G.C., editors. Mixed connective tissue disease and antinuclear antibodies. — Amsterdam: Elsevier, 1987. — P. 9–20.
- Gunnarsson R., Hetlevik S.O., Lilleby V. et al. Mixed connective tissue disease // Best Pract Res Clin Rheumatol. — 2016. — Vol. 30 (1). — P. 95–111.
- Tarvin S.E., O’Neil K.M. Systemic Lupus Erythematosus, Sjogren Syndrome, and Mixed Connective Tissue Disease in Children and Adolescents // Pediatr Clin North Am. — 2018. — Vol. 65 (4). — P. 711–737.
- Шуба Н.М. Смешанное заболевание соединительной ткани (синдром Шарпа) // Украинский ревматологический журнал. — 2000. — № 1. — С. 29–32.
- Alarcon-Segovia D., Cardiel M.N. Comparison between 3 diagnostic criteria for mixed connective tissue disease study of 553 patients // J. Rheumatology. — 1989. — Vol. 16 (3). — P. 328–334.
- Pepmueller P.H. Undifferentiated Connective Tissue Disease, Mixed Connective Tissue Disease, and Overlap Syndromes in Rheumatology // Mo Med. — 2016. — Vol. 113 (2). — P. 136–140.
- Насонов Е.Л., Насонова В.А. Ревматология: национальное руководство. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 720 с.
- Venables P. Overlap syndromes and mixed connective tissue disease // Copeman’s textbook of rheumatic diseases J. Scott. — Edinburgh, 1994. — Vol. 2. — P. 1269–1277.
- Flam S.T., Gunnarsson R., Garen T. et al. The HLA profiles of mixed connective tissue disease differ distinctly from the profiles of clinically related connective tissue diseases // Rheumatology (Oxford). — 2015. — Vol. 54 (3). — P. 528–535.
REFERENCES
- Sharp G.C., Irvin W.S., Tan E.M. et al. Mixed connective tissue disease: an apparently distinct rheumatic disease syndrome associated with a specific antibody to an extractable nuclear antigen. Am J Med, 1972, vol. 52 (2), pp. 148–159.
- Ungprasert P., Crowson C.S., Chowdhary V.R. et al. Epidemiology of mixed connective tissue disease, 1985–2014: A population-based study. Arthritis Care Res (Hoboken), 2016, vol. 68 (12), pp. 1843–1848.
- Nakae K., Furusawa F., Kasukawa R. et al. A nationwide epidemiological survey on diffuse collagen disease: Estimation of prevalence rate in Japan. Kasukawa R., Sharp G.C., editors. Mixed connective tissue disease and antinuclear antibodies. Amsterdam: Elsevier, 1987. Pp. 9–20.
- Gunnarsson R., Hetlevik S.O., Lilleby V. et al. Mixed connective tissue disease. Best Pract Res Clin Rheumatol, 2016, vol. 30 (1), pp. 95–111.
- Tarvin S.E., O’Neil K.M. Systemic Lupus Erythematosus, Sjogren Syndrome, and Mixed Connective Tissue Disease in Children and Adolescents. Pediatr Clin North Am, 2018, vol. 65 (4), pp. 711–737.
- Shuba N.M. Mixed connective tissue disease (Sharpe’s syndrome). Ukrainskiy revmatologicheskiy zhurnal, 2000, no. 1, pp. 29–32 (in Russ.).
- Alarcon-Segovia D., Cardiel M.N. Comparison between 3 diagnostic criteria for mixed connective tissue disease study of 553 patients. J. Rheumatology, 1989, vol. 16 (3), pp. 328–334.
- Pepmueller P.H. Undifferentiated Connective Tissue Disease, Mixed Connective Tissue Disease, and Overlap Syndromes in Rheumatology. Mo Med, 2016, vol. 113 (2), pp. 136–140.
- Nasonov E.L., Nasonova V.A. Revmatologiya: natsional’noe rukovodstvo [Rheumatology: a national guide]. Moscow: GEOTAR-Media, 2010. 720 p.
- Venables P. Overlap syndromes and mixed connective tissue disease. Copeman’s textbook of rheumatic diseases J. Scott. Edinburgh, 1994. Vol. 2. Pp. 1269–1277.
- Flam S.T., Gunnarsson R., Garen T. et al. The HLA profiles of mixed connective tissue disease differ distinctly from the profiles of clinically related connective tissue diseases. Rheumatology (Oxford), 2015, vol. 54 (3), pp. 528–535.