УДК 616.441-008.61-06

 З.А. Афанасьева^1,2, А.В. Галеева³, М.Р. Шайдуллина^3,4, Г.Ш. Иминов^1,2

¹Казанская государственная медицинская академия — филиал РМАНПО МЗ РФ, г. Казань

²Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ, г. Казань

³Детская республиканская клиническая больница МЗ РТ, г. Казань

⁴Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Казань

Контактная информация:

Афанасьева Зинаида Александровна ― доктор медицинских наук, профессор кафедры онкологии, радиологии и паллиативной медицины, заведующий центром для диагностики и лечения больных опухолями щитовидной железы и других эндокринных органов

Адрес: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36, e-mail: z-afanasieva@mail.ru

Цель статьи ― систематизация современных сведений о синдроме множественных эндокринных неоплазий (МЭН) 2Б типа. 

Заключение. Приведенные клинические наблюдения демонстрируют необходимость настороженности детских эндокринологов, педиатров, эндокринологов в отношении синдрома МЭН 2Б, что может способствовать ранней диагностике заболевания, проведению своевременного адекватного лечения и, в целом, улучшить прогноз заболевания.

Ключевые слова: синдром множественных эндокринных неоплазий (МЭН) 2Б типа, медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома.

(Для цитирования: Афанасьева З.А., Галеева А.В., Шайдуллина М.Р., Иминов Г.Ш. Синдром множественных эндокринных неоплазий 2Б типа. Клинические случаи. Практическая медицина. 2019. Том 17, № 5, С. 169-172)

Z.A. AFANASIEVA^1,2, A.V. GALEEVA³, М.R. SHAIDULLINA^3,4, G.Sh. IMINOV^1,2

¹Kazan State Medical Academy — Branch Campus of  RMACPE MH Russia, Kazan

²Tatarstan Cancer Center, Kazan

³Children’s Republic Clinical Hospital of the MH of RT, Kazan

⁴Kazan State Medical University, Kazan

Multiple endocrinal neoplasia, 2 В type. Clinical cases

Contact:

Afanasieva Z.A. ―MD, Professor of the Oncology, Radiology and Palliative Medicine Department, Head of the Center for the diagnosis and treatment of patients with thyroid and other endocrine organs tumors

Address: 36 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012, e-mail: z-afanasieva@mail.ru

Objective ― to systematize the modern data on multiple endocrine neoplasia syndrome, type 2B (MEN 2B).

Conclusion. The presented clinical observations demonstrate that children’s endocrinologists, pediatricians, and endocrinologist must be wary about MEN 2B syndrome. It may facilitate early diagnostics, timely treatment and improve prognosis in general.

Key words: multiple endocrine neoplasia syndrome (MEN), type 2B, thyroid medullar cancer, pheochromocytoma.

(For citation: Afanasieva Z.A., Galeeva A.V.,  Shaidullina М.R., Iminov G.Sh. Multiple endocrinal neoplasia, 2 В type. Clinical cases. Practical medicine. 2019. Vol. 17, № 5, P. 169-172)

Синдром множественных эндокринных неоплазий (МЭН) 2Б относится к числу редких заболеваний, составляет около 5% всех случаев синдрома МЭН 2 [1-7]. МЭН 2Б (синдром Горлинга) характеризуется сочетанием медуллярного рака щитовидной железы (МРЩЖ) (в более 90% случаев), двухсторонней феохромоцитомы (45%), диффузного ганглионейроматоза слизистых (100%), марфаноподобной внешности (65%), костно-мышечных нарушений (полая стопа, воронкообразная грудная клетка, слабость проксимальных мышц) [1, 2, 5, 8]. Для МЭН 2Б характерно более раннее развитие и агрессивное течение МРЩЖ, что определяет самый серьезный прогноз для жизни больных с этим синдромом [2, 5, 8-10]. В основе возникновения синдромов МЭН 2 ― герминальные точечные активирующие мутации протоонкогена RET, наследуемые аутосомно-доминантно, либо, более чем в 50% случаев, возникающие «denovo» [1, 2, 5, 7, 8, 11, 12]. Для синдрома МЭН 2Б характерны мутации в следующих кодонах: 912, 918, 922, 883, 804, 768 [2, 8, 11]. Мутация М 918 Т (16 экзон) имеется более, чем у 95% пациентов с МЭН 2Б и определяет самый высокий риск ранней манифестации и метастазирования МРЩЖ [2, 5, 8, 10-12]. Заподозрить у пациента синдром МЭН 2Б можно уже на основании наличия множественных неврином слизистых и характерных фенотипических черт. Однако чаще всего диагноз устанавливается с выявлением МРЩЖ [1, 3, 9, 10]. По данным литературы, средний возраст манифестации МРЩЖ при синдроме МЭН 2Б составляет 10 лет, средний возраст выявления феохромоцитом как компонента синдрома ― 12-33 лет [1, 3, 5, 9, 10]. Для постановки диагноза МЭН 2Б необходим молекулярно-генетический анализ ― подтверждение характерных мутаций RET-протоонкогена. При наличии семейного анамнеза открывается возможность для ранней, в том числе антенатальной генетической диагностики данного синдрома с последующим решением вопроса о проведении профилактической тиреоидэктомии в раннем возрасте, в соответствии с уровнями риска [2, 8, 9, 11, 13]. В отличие от спорадических случаев МРЩЖ, для медуллярного рака при герминальных мутациях гена RET характерно многофокусное поражение щитовидной железы и манифестация в детском возрасте [2-4, 8, 10-12]. Ультразвуковая диагностика МРЩЖ едина и неспецифична: как правило, это солидные гипоэхогенные узлы с крупными гиперэхогенными включениями, не дающими акустической тени (амилоид) [3, 4]. Д.О. Газизова, Д.Г. Бельцевич [12] считают, что для МРЩЖ характерны больший размер и более частая встречаемость кистозных изменений по сравнению с папиллярным раком. Кальцитонин ― высокочувствительный биохимический маркер МРЩЖ, как первичного, так и его рецидива. Патогномоничным для МРЩЖ считается также повышение раково-эмбрионального антигена (РЭА) [8, 10, 11]. Для выявления феохромоцитом применяются лучевые (КТ надпочечников, средостения, брюшной полости) и биохимические методы (метанефрины, норметанефрины суточной мочи). Лечение больных с синдромом МЭН 2Б включает удаление феохромоцитом, тиреоидэктомию с профилактической или лечебной лимфодиссекцией [2, 8, 10, 11, 14]. В последние годы для лечения нерезектабельного, местно-распространенного, метастатического МРЩЖ, в том числе при синдромах МЭН, применяется таргетная терапия тирозинкиназными ингибиторами [15, 16]. В России в настоящее время зарегестрирован вандетаниб (Капрелса) ― ингибитор киназ генов RET, MET, VEGFR2, в таблетках по 100 и 300 мг [8, 12].

Имеем клинический опыт ведения трех больных с синдромом МЭН 2Б.

 Клиническое наблюдение 1

Пациент Н., 15 лет, 5 месяцев поступил в эндокринологическое отделение Детской республиканской клинической больницы (ДРКБ) г. Казани в сентябре 2013 г. с жалобами на многоузловой зоб. Из анамнеза известно, что ребенок в возрасте 11 лет оперирован в онкологической клинике по поводу папилломатоза языка (гистологический диагноз ― фибропапиллома языка). Семейный анамнез по эндокринной патологии не отягощен.

При объективном осмотре обращали на себя внимание высокорослость, марфаноподобный тип внешности, множественные невриномы языка, губ, деформация грудной клетки по типу сердечного горба. УЗИ щитовидной железы (ЩЖ): общий объем ― 23,2 мл (до 11,36). В правой доле ― два неоднородных образования размерами 26х35 мм и 20х26 мм, с гипоэхогенным ободком, с выраженным смешанным кровотоком, с полостными включениями до 9 мм, в левой доле ― гиперэхогенное образование 5х9 мм без кровотока. При тонкоигольной аспирационной пункционной биопсии (ТАПБ) узловых образований ― фолликулярная опухоль и коллоидный зоб. Пересмотр препаратов в РОНЦ им. Н.Н. Блохина ― медуллярный рак. Кальцитонин крови ― 5402 пг/мл (до 70), РЭА ― 156,5 нг/мл (0-5), хромогранин А ― 23,07 Ед/л (2-18). По УЗИ и РКТ брюшной полости (с внутривенным контрастированием) ― образование левого надпочечника, накапливающее контраст. Метанефрины суточной мочи ― 877 мкг (менее 320), норметанефрины ― 375 мкг (менее 390). При суточном мониторировании артериального давления его повышений зарегистрировано не было. Сканирование всего тела с MIBG ― очаги накопления РФП в области образований правой доли ЩЖ и левого надпочечника. МРТ головного мозга: данные за объемное образование гипофиза около 7,1 мм в диаметре с неровными контурами, неоднородной мягкотканой плотности с признаками контрастного усиления. Признаки гормональной активности аденомы гипофиза отсутствуют.

Молекулярно-генетическое исследование ― гетерозиготная мутация р.М918Т (с.2753 Т>С) в гене RET. Тип наследования ― аутосомно-доминантный, мутация «denovo».

В октябре и декабре 2013 г. в РОНЦ им. Н.Н. Блохина больному были выполнены тиреоидэктомия, ревизия лимфоколлекторов шеи, левосторонняя адреналэктомия. Гистологическое заключение: узел в правой доле ЩЖ (5,2 см) ― медуллярный рак, узел в левой доле (0,6 см) ― медуллярный рак, фон ― очаговая гиперплазия С-клеток, в надпочечнике ― феохромоцитома. Послеоперационный диагноз ― МРЩЖ, рТ3mN0М0, III стадия, (TNM 2009 г.), феохромоцитома левого надпочечника Синдром МЭН 2 Б.

В течение 5 лет наблюдения кальцитонин крови в пределах 196,0-491,0 пг/мл. При комплексном обследовании субстрата рецидива МРЩЖ не найдено. В 2014 году была диагностирована феохромоцитома правого надпочечника диаметром 15 мм без артериальной гипертензии и повышения уровней катехоламинов, которая динамически наблюдается. Аденома гипофиза без увеличения размеров и признаков гормональной активности при динамическом наблюдении. Пациент получает заместительную терапию левотироксином натрия в дозе 150 мкг в сутки.

 Клиническое наблюдение 2

Пациентка С., 35 лет, марфаноподобной внешности. Из анамнеза известно, что в возрасте 9-ти лет наблюдалась по поводу множественных нейрофибром слизистых ротовой полости, языка, губ. В 17 лет была оперирована хирургом по поводу нейрофибром губ. В течение нескольких лет наблюдалась эндокринологом по поводу многоузлового зоба. В 2012 г. в возрасте 28 лет по поводу зоба была оперирована (струмэктомия) хирургом по месту жительства. Гистологически выявлен МРЩЖ. Повторно была оперирована в клинике Германии, где выполнена тиреоидэктомия с двухсторонним фасциально-футлярным иссечением клетчатки шеи с лимфатическими узлами. Послеоперационный диагноз ― МРЩЖ, pT4N1bM0, IV стадия. На основании сочетания нейрофиброматоза слизистых и МРЩЖ заподозрен синдром МЭН 2Б. Было выполнено молекулярно-генетическое исследование ― выявлена типичная мутация в гене RET, в 918 экзоне(с.2753 Т>С). Мутация «denovo». Далее активно, на основании данных РКТ надпочечников, повышения уровней катехоламинов мочи, выявлены феохромоцитомы обоих надпочечников. Были выполнены правосторонняя адреналэктомия и резекция левого надпочечника. В последующие 6 лет наблюдается онкологом и эндокринологом РКОД МЗ РТ. Получает заместительную терапию по поводу гипотиреоза, гипокортицизма и гипопаратиреоза ― левотироксином натрия в дозе 150 мкг в сутки, гидрокортизоном 30 мг в сутки, флудрокортизоном 0,05 мг в сутки, препаратами кальция (2500 мг) и витамина Д3 (альфакальцидол 1 мкг). Отмечается стойкий эутиреоз, компенсация фосфорно-кальциевого, глюко- и минералокортикоидного обменов. При динамическом комплексном обследовании данных за местный рецидив и метастазы МРЩЖ, рецидив феохромоцитомы не найдено. Однако при динамическом наблюдении отмечается некоторый прирост уровня кальцитонина крови: 366,3-671,6-887,39-816,07 пг/мл (0,68-32,26), а также уровня РЭА: 5,59-6,19 нг/мл (0-5), что расценивается как маркерная персистенция заболевания и требует дальнейшего динамического наблюдения.

 Клиническое наблюдение 3

Пациент М., 15 лет, поступил в отделение онкогематологии ДРКБ МЗ РТ в марте 2019 г. с жалобами на новообразование в области шеи, одышку, затруднение дыхания, боли в животе. С декабря 2014 г. наблюдался эндокринологом по месту жительства по поводу задержки физического развития, дефицита питания (возраст 11 лет 4 месяца, рост 140 см, SDS роста -0,55, вес 27 кг, индекс массы тела (ИМТ) 13,78 кг/кв.м, SDS ИМТ -2,27) и субклинического гипотиреоза (ТТГ до 7 мкМЕ/мл, при норме 0,23-3,9 мкМЕ/мл), получал заместительную терапию левотироксином натрия в дозе 25 мкг в сутки.

В мае 2015 г. впервые выполнено УЗИ ЩЖ, выявлено увеличение тиреоидного объема до 6,1 мл (до 4,2 мл) и изменение УЗ структуры органа (узловые образования правой доли 12,45х12,43 мм и 14,89х15,05 мм, кальцификат в левой доле 2,95х1,92 мм). Был выставлен диагноз аутоиммунного тиреоидита, продолжена терапия левотироксином. Ребенок однократно консультирован онкологом, была рекомендована ТАПБ узлового образования ЩЖ. ТАПБ не проводилась. В январе 2018 г. при плановой флюорографии выявлен диссеминированный процесс в легких. Консультирован фтизиатром. При комплексном обследовании данных за активную и латентную туберкулезную инфекцию не получено.

В связи с полисистемностью патологии ребенок был направлен для обследования в ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» МЗ РФ. РКТ органов грудной клетки, органов брюшной полости и органов шеи: двухсторонний диссеминированный процесс в легких с кальцинацией, увеличенные обызвествленные внутригрудные лимфатические узлы. Множественные мелкие кальцинаты печени и абдоминальных лимфатических узлов. Надпочечники ― без очаговых изменений. Признаки увеличения ЩЖ с компримированием просвета трахеи. Выполнена ТАПБ узлового образования ЩЖ ― цитологическая картина МРЩЖ.

Для дальнейшего обследования и лечения ребенок переводится в НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им Д. Рогачева. Проведены УЗИ, МСКТ органов шеи и грудной клетки. Вся правая доля ЩЖ представлена объемным образованием неоднородной структуры со смешанным кровотоком размерами 24х27х45,5 мм ― 15,5 мл, плотностью 33-50 HU, полукольцом охватывающим трахею, сужающим ее просвет до 9 мм. Образование также компремирует пищевод. В левой доле ЩЖ ― немногочисленные мелкие гипоэхогенные образования. Отмечается сужение просвета правой внутренней яремной вены до щелевидного, вероятно за счет компрессии увеличенными лимфатическими узлами. Имеются множественные увеличенные регионарные лимфоузлы шеи. Множественные очаги и фокусы уплотнения легочной ткани, большая часть очагов в легких кальцинирована. В телах Th1-L1 ― множественные очаги деструкции. Прокальцитонин крови 257 нг/мл (менее 0,5), РЭА ― 361,63 нг/мл (до 5). Метанефрины, норметанефрины в суточной моче ― в рамках возрастного референсанормы: 49,8 мкг/сут и 68 мкг/сут. ПЭТ КТ всего тела с 18-F-дезоксиглюкозой ― множественные очаги патологической метаболической активности в образовании ЩЖ, лимфатических узлах шеи, средостения, в легких, кишечнике, костях. В надпочечниках патологической метаболической активности не выявлено. Ребенку выполнено молекулярно-генетическое исследование, обнаружен гетерозиготный вариант в гене RET: NM 020975 c. 2753T>C, pM918T. Проверены родители ребенка ― мутация «denovo».

Для дальнейшего ведения ребенка проведен консилиум с участием ведущих специалистов ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» МЗ РФ и ФГБУ «НМИЦ онкологии имени Н.Н. Блохина» МЗ РФ. Заключение: МРЩЖ, pT4N1bM1, IV стадия (TNM 2017 г.). Синдром МЭН 2Б. Тяжелая белково-энергетическая недостаточность. С учетом распространенности опухолевого поражения проведение радикального хирургического лечения невозможно. Рекомендована таргетная противоопухолевая терапия вандетанибом. С паллиативной целью ребенку наложены трахеостома и гастростома. Инициирована терапия вандетанибом в дозе 100 мг в сутки.

Таким образом, приведенные клинические наблюдения иллюстрируют необходимость онкологической настороженности детских эндокринологов, педиатров, эндокринологов в отношении узловых образований щитовидной железы. Сочетание узловой патологии щитовидной железы и характерных фенотипических черт ― марфаноподобной внешности, неврином слизистых, должны настораживать врачей в отношении синдрома МЭН 2Б. Ранняя диагностика синдрома МЭН 2Б необходима для раннего радикального лечения компонентов синдрома, что позволит улучшить прогноз для жизни пациентов.

Афанасьева З.А. 

http://orcid.org/ 0000-0002-6187-2983

Галеева А.В.

http://orcid.org/0000-0002-4951-3195

Шайдуллина М.Р.

http://orcid.org/0000-0002-2783-5759

Иминов Г.Ш

http://orcid.org/0000-0002-8427-4038

Конфликт интересов

Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, финансовой поддержки, о которых необходимо сообщить.

ЛИТЕРАТУРА

1. Кузнецов Н.С., Бельцевич Д.Г., Полякова Е.Ю. и др. Диагностика и лечение синдрома множественных эндокринных неоплазий 2-го типа // Хирургия. ― 2002. ― №2. ― С. 4-9.
2. Пинский С.Б., Белобородов В.А., Дворниченко В.В. Множественные эндокринные неоплазии. ― Новосибирск: Наука, 2012.
3. Румянцев П.О., Ильин А.А., Румянцева У.В. и др. Новые подходы к диагностике и лечению наследственных форм медуллярного рака щитовидной железы // Российский онкологический журнал. ― 2007. ― №4. ― С. 4-7.
4. Румянцев П.О., Ильин А.А., Румянцева У.В., Саенко В.А. Рак щитовидной железы. ― М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. ― С. 110-121.
5. Ferreira C.V., Siqueira D.R., Ceolin L., Maia A.L. Advanced medullary thyroid cancer: pathophysiology and management // Cancer Manag. Res. ― 2013 May 8. ― 5. ― 57-66 [PubMed].
6. Raue F., Frank-Raue K. Genotype-phenotype relationship in multiple endocrine neoplasia type 2. Implications for clinical management // Hormones (Athens). ― ― 8. ― P. 23-28. [PubMed].
7. Yip L., Cote G.J., Shapiro S.E., et al. Multiple endocrine neoplasia type 2: evaluation of the genotype-phenotype relationship // Arch. Surg. ― ― 138. ― P. 409-416. [PubMed].
8. Диагностика и лечение медуллярного рака щитовидной железы (Проект национальных клинических рекомендаций) // Эндокринная хирургия. ― 2012. ― №1. ― С. 5-17.
9. Казубская Т.П., Козлова В.М., Амосенко Ф.А., и др. Современные подходы в лечении медуллярного рака щитовидной железы // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. ― 2011. ―Т. 22, №3. ― С. 64-69.
10. Gagel R., Marx J. Multiple endocrine neoplasia // Williams Textbook of Endocrinology. ― Sundery. Philadelf, 2008. ― 1705-1734.
11. Бельцевич Д.Г., Герасименко О.А., Фадеев В.В., и др. По материалам клинических рекомендаций Американской тиреоидологической ассоциации по медуллярному раку щитовидной железы // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. ― 2009. ― Т. 5, №3. ― С. 3-36.
12. Газизова Д.О., Бельцевич Д.Г. Современный взгляд на проблему диагностики и лечения медуллярного рака щитовидной железы // Эндокринная хирургия. ― 2013. ― №3. ― С. 4-21.
13. Braukhoff M., Machens A., Lorenz K. et al. Surgical curability of medullary thyroid cancer in multiple endocrine neoplasia 2B / Перевод О.В. Симакиной // Новости мировой эндокринной хирургии. ― 2013. ― №3. ― С. 23-25.
14. Scollo C., Baudin E., Travagli J.P., et al. Rationale for central and bilateral lymph node dissection in sporadic and hereditary medullary thyroid cancer // J. Clin. Endocrinol. ― 2003. ― 88 (5). ― P. 2070-2075. [PubMed].
15. Broekman F., Giovannetti E., Peters G.J. Tyrosine kinase inhibitors: multitargeted or single-targeted? // World J. Clin. Oncol. ― ― 2 (2). ― P. 80-93. [PMC freearticle] [PubMed].
16. Wells S.A. Jr., Gosnell J.E., Gagel R.F., et al. Vandetanib for the treatment of patients with locally advanced or metastatic hereditary medullary thyroid cancer // J. Clin. Oncol. ― ― 28 (5). ― P. 767-772. [PMC free article] [PubMed]

REFERENCES

1. Kuznetsov N.S., Bel’tsevich D.G., Polyakova E.Yu. et al. Diagnosis and treatment of multiple endocrine neoplasia syndrome type 2. Khirurgiya, 2002, no. 2, pp. 4-9 (in Russ.).
2. Pinskiy S.B., Beloborodov V.A., Dvornichenko V.V. Mnozhestvennye endokrinnye neoplazii [Multiple endocrine neoplasias]. Novosibirsk: Nauka, 2012.
3. Rumyantsev P.O., Il’in A.A., Rumyantseva U.V. et al. New approaches to the diagnosis and treatment of hereditary forms of medullary thyroid cancer. Rossiyskiy onkologicheskiy zhurnal, 2007, no. 4, pp. 4-7 (in Russ.).
4. Rumyantsev P.O., Il’in A.A., Rumyantseva U.V., Saenko V.A. Rak shchitovidnoy zhelezy [Thyroid cancer]. Moscow: GEOTAR-Media, 2009. Pp. 110-121.
5. Ferreira C.V., Siqueira D.R., Ceolin L., Maia A.L. Advanced medullary thyroid cancer: pathophysiology and management. Cancer Manag. Res., 2013, May 8, 5, pp. 57-66 [PubMed].
6. Raue F., Frank-Raue K. Genotype-phenotype relationship in multiple endocrine neoplasia type 2. Implications for clinical management. Hormones (Athens), 2009, 8, pp. 23-28 [PubMed].
7. Yip L., Cote G.J., Shapiro S.E., et al. Multiple endocrine neoplasia type 2: evaluation of the genotype-phenotype relationship. Arch. Surg, 2003, 138, pp. 409-416 [PubMed].
8. Diagnosis and treatment of medullary thyroid cancer (Draft national clinical guidelines). Endokrinnaya khirurgiya, 2012, no. 1, pp. 5-17 (in Russ.).
9. Kazubskaya T.P., Kozlova V.M., Amosenko F.A. et al. Modern approaches in the treatment of medullary thyroid cancer. Vestnik RONTs im. N.N. Blokhina RAMN, 2011, vol. 22, no. 3, pp. 64-69 (in Russ.).
10. Gagel R., Marx J. Multiple endocrine neoplasia. Williams Textbook of Endocrinology. Sundery. Philadelf, 2008. Pp. 1705-1734.
11. Bel’tsevich D.G., Gerasimenko O.A., Fadeev V.V. et al. Based on the materials of clinical recommendations of the American thyroid association for medullary thyroid cancer. Klinicheskaya i eksperimental’naya tireoidologiya, 2009, vol. 5, no. 3, pp. 3-36 (in Russ.).
12. Gazizova D.O., Bel’tsevich D.G. A modern view of the problem of diagnosis and treatment of medullary thyroid cancer. Endokrinnaya khirurgiya, 2013, no. 3, pp. 4-21 (in Russ.).
13. Braukhoff M., Machens A., Lorenz K. et al. Surgical curability of medullary thyroid cancer in multiple endocrine neoplasia 2B. Novosti mirovoy endokrinnoy khirurgii, 2013, no. 3, pp. 23-25.
14. Scollo C., Baudin E., Travagli J.P. et al. Rationale for central and bilateral lymph node dissection in sporadic and hereditary medullary thyroid cancer. J. Clin. Endocrinol. Metab, 2003, 88 (5), pp. 2070-2075 [PubMed].
15. Broekman F., Giovannetti E., Peters G.J. Tyrosine kinase inhibitors: multitargeted or single-targeted? World J. Clin. Oncol, 2011, 2 (2), pp. 80-93 [PMC freearticle] [PubMed].
16. Wells S.A. Jr., Gosnell J.E., Gagel R.F. et al. Vandetanib for the treatment of patients with locally advanced or metastatic hereditary medullary thyroid cancer. J. Clin. Oncol, 2010, 28 (5), pp. 767-772 [PMC free article] [PubMed].