УДК 616.28

 Р.Н. МАМЛЕЕВ^1, 2, А.В.СИНЧУГОВ², Р.М. АСАДУЛЛИНА¹

 ¹Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Казань

²Детская республиканская клиническая больница МЗ РТ, г. Казань

 Контактная информация:

Мамлеев Раушан Нурович — кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной педиатрии, врач-клинический фармаколог

Адрес: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49, тел.: +7-917-921-12-70, e-mail: r.mamleev@mail.ru

Генетически детерминированные заболевания, в частности синдром Альпорта, традиционно являются объектом полифармакотерапии. Присоединение интеркуррентной инфекции усугубляет эту ситуацию, так как требуется комедикация, направленная на очаг инфекции. Множественные лекарственные взаимодействия, приводящие к ослаблению терапевтического эффекта одних препаратов и увеличивающие токсический потенциал других, требуют пристального внимания со стороны всех участников терапевтического процесса.

Ключевые слова: синдром Альпорта, острый наружный отит, полифармакотерапия.

  

R.N. MAMLEEV^1, 2, A.V. SINCHUGOV², R.M. ASADULLINA¹

¹Kazan State Medical University, Kazan

²Children’s Republican Clinical Hospital, Ministry of Health of Republic of Tatarstan, Kazan

Alport syndrome and the polypharmacy problem in the practice of ENT specialists

Contact details:

Mamleev R.N. — PhD (medicine), Associate Professor of Department of Hospital Pediatrics

Address: 49 Butlerov St., Russian Federation, Kazan, 420012, tel.: +7-917-921-12-70, e-mail: r.mamleev@mail.ru

 Genetically determined diseases, Alport syndrome in particular, are traditionally the object of polypharmacy. The addition of intercurrent infection aggravates this situation, since it requires comedication directed at the focus of infection. Multiple drug interactions, which lead to a weakening of the therapeutic effect of some drugs and increase the toxic potential of others, require attention from all participants of the therapeutic process.

Key words: Alport syndrome, acute otitis externa, polypharmacy.

 

 Синдром Альпорта — генетически детерминированное заболевание, сопровождающееся почечной патологией, поражением слухового нерва и органов зрения. Заболевание является орфанным, распространенность синдрома составляет 1:5000 [1, 2].

Назван данный синдром в честь А.С. Аlport (1927). Он был не первым, кто описал этот своеобразный симптомокомплекс, однако он впервые предположил связь между данной формой нефрита и глухотой, а затем отметил и глазные изменения [3].

Синдром Альпорта вызывается мутациями в COL4A3, COL4A4 и COL4A5 генах, отвечающих за синтез белковых цепей коллагена IV типа. Последний является компонентом многих органов и систем, поэтому его дефект объединяет, казалось бы, несвязанные между собой органы [4–8]. Если в патофизиологии нефрологических и офтальмологических проявлений заболевания практически отсутствуют слепые пятна, то отиатрическая проблема остается актуальной до настоящего времени. В частности, при гистологии височных костей в 9 случаях выявлено наличие пространства между базальной мембраной и кортиевым органом, что приводит к нарушению кохлеарной микромеханики с нарушением питания и иннервации волосковых клеток [9, 10]. Имеется также разница в спиральных связках внутреннего уха у здорового человека и пациента с синдромом Альпорта. Это имеет отношение к регулированию ионной среды внутреннего уха: так, фиброзные связки богаты разнообразными белками и ферментами и соединены между собой системами щелевых контактов, которые позволяют рециркулировать калию, а также выполнять иные, пока неизвестные функции. Нарушение синтеза нормального коллагена типа IV приводит к дисфункции связки с потерей эндолимфатического потенциала или другим нарушениям в ионном содержании эндолимфы, что, в свою очередь, приводит к дисфункции волосковых клеток в кортиевом органе [11]. Механическая дисфункция спиральной связки как причина тугоухости при синдроме Альпорта была выдвинута как гипотеза Harvey и др. [12, 13]. Таким образом, возникает ситуация, при которой выявляется высокотоновая сенсоневральная тугоухость в 80% [14].

Наряду со своевременной диагностикой синдрома Альпорта большую проблему представляют интеркуррентные заболевания, которые утяжеляют течение основного заболевания и, как правило, требуют полифармакотерапии.

Представляем клинический случай синдрома Альпорта у подростка, госпитализированного в наш стационар с острым гнойным наружным отитом.

Пациент К., 14 лет, обратился в приемно-диагностическое отделение ДРКБ МЗ РТ с жалобами на гноетечение из левого уха.

Заболевание началось остро, с выраженной боли, усиливающейся при физическом контакте, и появления сначала водянистого отделяемого в небольшом количестве, затем гнойного секрета из левого наружного слухового прохода. Обратился к ЛОР-врачу по месту жительства, выставлен диагноз: левосторонний острый наружный диффузный отит. В амбулаторных условиях получал местный антибиотик рифамицин в каплях в течение 5 дней, затем комбинацию беклометазон + хлорамфеникол + клотримазол + лидокаин. В связи с отсутствием положительной динамики направлен в ДРКБ МЗ РТ.

При сборе анамнеза выяснилось важное коморбидное состояние пациента. У мальчика с июня 2007 г. отмечалась транзиторная микрогематурия. С августа 2013 г. появилась протеинурия, к маю 2015 г. ее уровень вырос до 0,99 г/л, микрогематурия (максимально до 60 в поле зрения) сохранялась. С февраля 2013 г. отмечено прогрессирующее снижение слуха: по месту жительства диагностирована сенсоневральная тугоухость III степени. С августа 2013 г. установлен диагноз: наследственный нефрит (синдром Альпорта). Отмечались протеинурия (до 4,5 г/л в разовых анализах мочи, до 3,24 г/сут), микрогематурия, гиперфильтрация, ускорение СОЭ (35 мм/ч), гиперхолестеринемия (до 7,1 ммоль/л). 21.05.2015 проведена нефробиопсия, при электронной микроскопии картина соответствует врожденной патологии коллагена IV типа. С лета 2015 г. присоединилось снижение зрения; консультирован офтальмологом: выявлена OU-ангиопатия сетчатки. Отмечались периодические подъемы артериального давления до 160/120 мм рт. ст., протеинурия (до 0,495 г/л), микрогематурия (до 20 в п/зр), повышение СОЭ (32 мм/ч), азотемия (до 9,5 ммоль/л). Оториноларингологические проявления: декомпенсированная форма хронического тонзиллита, с рецидивами ангин до 6–7 раз в год, выраженное нарушение слуха по сенсоневральному типу 3 степени, носит заушные сверхмощные слуховые протезы, при этом важно отметить, что на момент осмотра вкладыши не менялись в течение 1 года и не подвергались обработке в течение 6 месяцев.

С целью терапевтической коррекции большей части проявлений синдрома Альпорта пациент на момент госпитализации получал:

• Циклоспорин А 150 мг 2 р/сут.
• Амлодипин 10 мг 1 р/сут.
• Кандесартан 8 мг 1 р/сут.
• Аллопуринол 1 таблетка (0,3г) 1 р/сут 1 месяц через месяц.
• Левокарнитин 30% раствор по 15 мл 2 р/сут — 6 недель, затем Убидекаренон 12 капель 2 р/сут — 4 недели. Данный комплекс 1 раз в 4 месяца.
• Гопантеновая кислота 1 таблетка (250мг) 3 р/сут в течение 2 месяцев.

При первичном осмотре в ДРКБ выявлено обильное гнойное отделяемое из левого наружного слухового прохода, при этом гнойное отделяемое не имело какого-либо специфического запаха. При отомикроскопии гнойный секрет из наружного слухового прохода удален и взят на посев. Отмечается сужение в хрящевом отделе наружного слухового прохода с выраженной болезненностью при пальпации. Определяются множественные грануляции кожи наружного слухового прохода. Барабанная перепонка покрыта слоем фибрина, последний удален, опознавательные знаки стушеваны.

По лабораторным исследованиям крови отсутствовали признаки воспаления: так, в общем анализе крови уровень лейкоцитов 9,87 * 10⁹/л, в лейкоцитарной формуле: нейтрофилы —58,4%, лимфоциты — 25,4%, моноциты — 8,9%, эозинофилы — 3,4%, базофилы — 0,5%; скорость оседания эритроцитов — 42 мм/ч. В биохимическом анализе крови: общий белок —58,6 г/л, мочевая кислота — 354,0 мкмоль/л, глюкоза — 4,8 ммоль/л, билирубин общий — 3,1 мкмоль/л, АЛТ — 11,7 МЕ/л, АСТ — 11,6 МЕ/л, мочевина — 8,1 ммоль/л, креатинин крови — 69 мкмоль/л, С-РБ — 0,4 мг/л.

Присоединение инфекции наружного уха потребовало расширения фармакотерапии. Проблема в том, что добавление лекарственных препаратов (комедикация) к уже проводимой терапии при синдроме Альпорта формально приводит к полипрагмазии. Основное заболевание, в силу полиморфности проявлений, нуждается в назначении большого числа лекарственных препаратов. Исходя из этого, следует определиться, что можно констатировать в данной ситуации: полипрагмазию или полифармакотерапию? Существует много определений данного термина, в том числе по количественному (по общему количеству препаратов) и по качественному (увеличение числа принимаемых препаратов, не сопровождающееся повышением эффективности лечения) признакам. Мы придерживаемся следующей интерпретации полипрагмазии — назначение пациенту большего количества лекарственных средств, чем требует клиническая ситуация. Однако в нашей ситуации данный термин неприменим: каждый из препаратов назначен для купирования одного из проявлений этого полиморфного синдрома. В данном случае более уместен термин «соответствующая полифармакотерапия» (appropriate polypharmacy), который можно охарактеризовать как «оптимизация назначения лекарственных средств пациентам со сложными и/или множественными состояниями, где использование лекарственных средств согласуется с наилучшими доказательствами» [15]. Остаются вопросы только к степени доказательности назначения того или иного препарата при этом редком заболевании [16].

Комедикация, направленная на купирование воспалительного процесса в наружном слуховом проходе, требовала учета возможных лекарственных взаимодействий антимикробных средств с уже принимаемыми до госпитализации препаратами. Так, циклоспорин А является селективным иммунодепрессантом, увеличивая риск развития локальных и генерализованных инфекций различной этиологии. В то же время он действует на Т-лимфоциты специфично и обратимо, при этом не влияет на гемопоэз и не меняет работу макрофагов. С другой стороны, циклоспорин является ингибитором цитохрома CYP3A4 и Р-гликопротеина, что может повышать или понижать концентрации препаратов, являющихся субстратами этих ферментов. Так, циклоспорин повышает концентрацию некоторых макролидов (эритромицин, азитромицин, кларитромицин), что может усугубить их апроприативную кардио- и гепатотоксичность. В то же время, являясь ингибиторами цитохрома CYP3A4, эти макролиды увеличивают концентрацию в плазме циклоспорина и некоторых других совместо применяемых препаратов, например амлодипина. Учитывая, что сам циклоспорин обладает умеренным нефротоксическим действием при исходном поражении почек, приходится иметь в виду, что при одновременном применении с ним повышается нефротоксичность аминогликозидов, ципрофлоксацина, ванкомицина и триметоприма / сульфаметоксазола. Это побуждает клинициста при наличии лучшей альтернативы избегать назначения этих препаратов, а в случае, если эти препараты назначаются по жизненным показаниям — контролировать функцию почек. Рифампицин и триметоприм при внутривенном назначении уменьшают концентрацию циклоспорина в плазме.

Большую проблему представляет и назначение эффективной и безопасной гипотензивной терапии, учитывая побочные эффекты циклоспорина и его лекарственные взаимодействия. Совместное назначение циклоспорина с такими препаратами, как ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина II (в меньшей степени это относится к кандесартану) или калийсберегающие диуретики, может привести к выраженной гиперкалиемии, что требует контроля электролитного баланса. Совместное применение циклоспорина и лерканидипина или амлодипина может привести к значительному повышению концентрации в крови этих гипотензивных препаратов; следует контролировать уровень артериального давления, чтобы избежать избыточной гипотензии. Одновременное назначение циклоспорина с нифедипином может вызвать усиление гиперплазии десен. Верапамил и дилтиазем повышают концентрацию циклоспорина в плазме.

Аллопуринол снижает уровень мочевой кислоты в плазме, который повышается на фоне приема циклоспорина. Однако сам аллопуринол повышает уровень циклоспорина в плазме. Кроме того, взаимодействуя с амоксициллином, ампициллином и их ингибитор-защищенными формами, аллопуринол увеличивает вероятность появления кожной сыпи.

Бактериальная инфекция наружного уха в условиях целевой иммуносупрессии может привести быстрой генерализации процесса и требует адекватной антибиотикотерапии. Применение пенициллинов на фоне приема аллопуринола было для нас нежелательно. С целью перекрытия максимального спектра патогенов, в том числе грамотрицательных бактерий, после консультации с клиническим фармакологом принято решение о назначении антибиотика цефоперазон / сульбактам в дозе 6 г/сут в 3 приема внутривенно через периферический катетер. Выбор этого препарата для эмпирической терапии объяснялся и тем, что, учитывая анамнез и локализацию инфекции, мы не могли исключить такого возбудителя как Pseudomonas aeruginosa.

Параллельно с системной антибиотикотерапией ежедневно проводилась санация наружного слухового прохода с 3% перекисью водорода и последующей обработкой грануляций спиртовым раствором фукорцина.

Через 48 ч получен положительный ответ на проводимую терапию. На 5 сутки лечения пришел результат микробиологического посева: высеян Streptococcus pyogenes в титре 10⁹ КОЕ. С учетом чувствительности микроба и хорошей переносимости лечения ревизию антибиотикотерапии решено не проводить, но для предотвращения развития резистентности бактерий к резервному препарату, антибактериальную терапию не пролонгировать более 7 суток. После отмены антибиотика местная терапия продолжена 0,5% раствором гидрокисметилхиноксалиндиоксида.

На время нахождения в стационаре было ограничено ношение слуховых протезов для исключения провоцирующего фактора с последующей заменой на новые ушные вкладыши.

На момент выписки левый наружный слуховой проход широкий на всем протяжении, грануляции сократились, барабанная перепонка серая, блестящая, с четкими опознавательными знаками.

В контрольном анализе крови лейкоциты — 7,26 * 10⁹/л, лейкоформула: нейтрофилы — 56,7%, лимфоциты — 32,9%, моноциты — 6,6%, эозинофилы — 6,6%, базофилы — 3,4%; скорость оседания эритроцитов — 34 мм/ч. Функциональные пробы почек и печени не выявили ухудшения показателей.

Пациент выписан из стационара с выздоровлением по инфекционному заболеванию. На контрольном осмотре через 7 дней после выписки из стационара воспалительных изменений не выявлено.

Вывод

Лечение коморбидных (полиморбидных) состояний и полиморфных синдромов остается большой проблемой современной фармакотерапии. Полифармакотерапия, в отличие от полипрагмазии, должна назначаться с четким пониманием того, какой препарат и для купирования какого синдромального проявления назначается, в каких лекарственных взаимодействиях с другими препаратами он находится, какие параклинические методы позволят вовремя выявить неблагоприятное воздействие лекарственных средств.

В каждой конкретной ситуации полифармакотерапии коморбидных состояний, особенно при комедикации интеркуррентных заболеваний, необходимо индивидуализировать терапию, искать рациональные методы дозирования препаратов, руководствуясь принципом разумной достаточности. Это позволит минимизировать возможность развития ятрогенных осложнений, сделает фармакотерапию максимально эффективной и безопасной. Будущие исследования позволят ответить на вопрос о степени доказательности назначения того или иного препарата при этом редком заболевании.

Мамлеев Р.Н.

https://orcid.org/0000-0001-7849-3202

Синчугов А.В.

https://orcid.org/0000-0002-5727-442X

Асадуллина Р.М.

https://orcid.org/0000-0001-7218-5401

ЛИТЕРАТУРА

1. 1. Savige J., Ariani F., Mari F. et al. Expert consensus guidelines for the genetic diagnosis of Alport syndrome // PediatrNephrol. — 2019. — Vol. 34 (7). — P. 1175–1189. DOI:10.1007/s00467-018-3985-4
2. Wang F., Zhao D., Ding J., Li X. The First COL4A5 Exon 41A Glycine Substitution in a Family With Alport Syndrome // Front Pediatr. — 2020. — Vol. 8. — P. 153. Published 2020 Apr 9. DOI:10.3389/fped.2020.00153
3. Alport A.C. Hereditary familial congenital haemorrhagic nephritis // Br. Med. J. — 1927. — Vol. 1. — P. 504–506.
4. Nagel M., Nagorka S., Gross O. Novel COL4A5, COL4A4, and COL4A3 mutations in Alport syndrome // Hum. Mutat.— 20085. — Vol. 26. — P. 60.
5. Hertz J.M., Thomassen M., Storey H., Flinter F. Clinical utility gene card for: Alport syndrome // Eur J Hum Genet. — 2012. — Vol. 20 (6). DOI:10.1038/ejhg.2011.237
6. Gao E., Yang X., Si N., Liu K., Wang J.Q., Liu Z. A Novel COL4A5 Splicing Mutation Causes Skipping of Exon 14 in a Chinese Family with Alport Syndrome // Kidney Dis (Basel). — 2020. — Vol. 6 (1). — P. 43–49. DOI:10.1159/000502798
7. Funk S.D., Bayer R.H., Miner J.H. Endothelial cell-specific collagen type IV-α₃expression does not rescue Alport syndrome in Col4a3-/- mice // Am J Physiol Renal Physiol. — 2019. — Vol. 316 (5). — P. F830–F837. DOI:10.1152/ajprenal.00556.2018
8. Шагам Л.И., Шенцева HYPERLINK «https://www.elibrary.ru/author_items.asp?refid=656311941&fam=%D0%A8%D0%B5%D0%BD%D1%86%D0%B5%D0%B2%D0%B0&init=%D0%94+%D0%92» HYPERLINK «https://www.elibrary.ru/author_items.asp?refid=656311941&fam=%D0%A8%D0%B5%D0%BD%D1%86%D0%B5%D0%B2%D0%B0&init=%D0%94+%D0%92″Д HYPERLINK «https://www.elibrary.ru/author_items.asp?refid=656311941&fam=%D0%A8%D0%B5%D0%BD%D1%86%D0%B5%D0%B2%D0%B0&init=%D0%94+%D0%92». HYPERLINK «https://www.elibrary.ru/author_items.asp?refid=656311941&fam=%D0%A8%D0%B5%D0%BD%D1%86%D0%B5%D0%B2%D0%B0&init=%D0%94+%D0%92″В HYPERLINK «https://www.elibrary.ru/author_items.asp?refid=656311941&fam=%D0%A8%D0%B5%D0%BD%D1%86%D0%B5%D0%B2%D0%B0&init=%D0%94+%D0%92». Молекулярно-генетические основы патогенеза синдрома Альпорта // Российский HYPERLINK «https://www.elibrary.ru/contents.asp?titleid=9055»  HYPERLINK «https://www.elibrary.ru/contents.asp?titleid=9055″вестник HYPERLINK «https://www.elibrary.ru/contents.asp?titleid=9055»  HYPERLINK «https://www.elibrary.ru/contents.asp?titleid=9055″перинатологии HYPERLINK «https://www.elibrary.ru/contents.asp?titleid=9055»  HYPERLINK «https://www.elibrary.ru/contents.asp?titleid=9055″и HYPERLINK «https://www.elibrary.ru/contents.asp?titleid=9055»  HYPERLINK «https://www.elibrary.ru/contents.asp?titleid=9055″педиатрии. — 2013. — № 6. — C. 25–27.
9. Rintelmann W. Auditory manifestations of Alport’s disease syndrome // Trans Sect Otolaryngol Am Acad Ophthalmol Otolaryngol. — 1976. — Vol. 82 (3 Pt 1). — P. 375–387.
10. Gleeson M.J. Alport’s syndrome: audiological manifestations and implications // J Laryngol Otol. — 1984. — № 98449. — P. 465.
11. Бариляк В.В., Милешина Н.А., Москалец Ю.А., Генералова Г.А., Маркова М.В., Цыганкова Е.Р. Изменения слуховой функции у детей с хронической болезнью почек // Вестник оториноларингологии. — 2018. — Т. 83. №4. — С. 56–59. DOI: org/10/17116/otorino201883456
12. Weber P.C., Cunningham C.D. 3rd, Schulte B.A. Potassium recycling pathways in the human cochlea // Laryngoscope. — 2001. — Vol. 111 (7). — P. 1156–1165. DOI: 10.1097/00005537-200107000-00006
13. Harvey S.J., Mount R., Sado Y. et al. The inner ear of dogs with X-linked nephritis provides clues to the pathogenesis of hearing loss in X-linked Alport syndrome // Am J Pathol. — 2001. — Vol. 159 (3). — P. 1097–1104. DOI: 10.1016/S0002-9440(10)61785-3
14. Jais J.P., Knebelmann B., Giatras I. et al. X-linked Alport syndrome: natural history and genotype-phenotype correlations in girls and women belonging to 195 families: a «European Community Alport Syndrome Concerted Action» study // J Am Soc Nephrol. — 2003. — Vol. 4 (10). — P. 2603–2610. DOI: 10.1097/01.asn.0000090034.71205.74
15. Cadogan C., Ryan C., Gormley G., Passmore P., Francis J., Kerse N. et al. Dispensing appropriate polypharmacy to older people in primary care: a qualitative, theory-based study of community pharmacists’ perceptions and experiences // Int J Pharm Pract.— 2015. — Vol. 23. — P. 32. DOI: 10.1111/ijpp.12182
16. Длин В.В., Игнатов М.С., Конькова Н.Е. Клинические рекомендации по диагностике и лечению синдрома Альпорта у детей // Нефрология. — 2015. — Т. 19, № 3. — С. 86–89. УДК: 616.61-053.32-056.7-07.08

REFERENCES

1. Savige J., Ariani F., Mari F. et al. Expert consensus guidelines for the genetic diagnosis of Alport syndrome. PediatrNephrol, 2019, vol. 34 (7), pp. 1175–1189. DOI:10.1007/s00467-018-3985-4
2. Wang F., Zhao D., Ding J., Li X. The First COL4A5 Exon 41A Glycine Substitution in a Family With Alport Syndrome. Front Pediatr, 2020, vol. 8, p. 153. Published 2020 Apr 9. DOI:10.3389/fped.2020.00153
3. Alport A.C. Hereditary familial congenital haemorrhagic nephritis. Br. Med. J., 1927, vol. 1, pp. 504–506.
4. Nagel M., Nagorka S., Gross O. Novel COL4A5, COL4A4, and COL4A3 mutations in Alport syndrome. Hum. Mutat., 20085, vol. 26, p. 60.
5. Hertz J.M., Thomassen M., Storey H., Flinter F. Clinical utility gene card for: Alport syndrome. Eur J Hum Genet, 2012, vol. 20 (6). DOI:10.1038/ejhg.2011.237
6. Gao E., Yang X., Si N., Liu K., Wang J.Q., Liu Z. A Novel COL4A5 Splicing Mutation Causes Skipping of Exon 14 in a Chinese Family with Alport Syndrome. Kidney Dis (Basel)., 2020, vol. 6 (1), pp. 43–49. DOI:10.1159/000502798
7. Funk S.D., Bayer R.H., Miner J.H. Endothelial cell-specific collagen type IV-α3 expression does not rescue Alport syndrome in Col4a3-/- mice. Am J Physiol Renal Physiol., 2019, vol. 316 (5), pp. F830–F837. DOI:10.1152/ajprenal.00556.2018
8. Shagam L.I., Shentseva D.V. Molecular genetic basis of the pathogenesis of Alport syndrome. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii, 2013, no. 6, pp. 25–27.
9. Rintelmann W. Auditory manifestations of Alport’s disease syndrome. Trans Sect Otolaryngol Am Acad Ophthalmol Otolaryngol, 1976, vol. 82 (3 Pt 1), pp. 375–387.
10. Gleeson M.J. Alport’s syndrome: audiological manifestations and implications. J Laryngol Otol, 1984, no. 98449, p. 465.
11. Barilyak V.V., Mileshina N.A., Moskalets Yu.A., Generalova G.A., Markova M.V., Tsygankova E.R. Changes in auditory function in children with chronic kidney disease. Vestnik otorinolaringologii, 2018, vol. 83, no. 4, pp. 56–59 (in Russ.). DOI: org/10/17116/otorino201883456
12. Weber P.C., Cunningham C.D. 3rd, Schulte B.A. Potassium recycling pathways in the human cochlea. Laryngoscope, 2001, vol. 111 (7), pp. 1156–1165. DOI: 10.1097/00005537-200107000-00006
13. Harvey S.J., Mount R., Sado Y. et al. The inner ear of dogs with X-linked nephritis provides clues to the pathogenesis of hearing loss in X-linked Alport syndrome. Am J Pathol., 2001, vol. 159 (3), pp. 1097–1104. DOI: 10.1016/S0002-9440(10)61785-3
14. Jais J.P., Knebelmann B., Giatras I. et al. X-linked Alport syndrome: natural history and genotype-phenotype correlations in girls and women belonging to 195 families: a «European Community Alport Syndrome Concerted Action» study. J Am Soc Nephrol, 2003, vol. 4 (10), pp. 2603–2610. DOI: 10.1097/01.asn.0000090034.71205.74
15. Cadogan C., Ryan C., Gormley G., Passmore P., Francis J., Kerse N. et al. Dispensing appropriate polypharmacy to older people in primary care: a qualitative, theory-based study of community pharmacists’ perceptions and experiences. Int J Pharm Pract., 2015, vol. 23, p. 32. DOI: 10.1111/ijpp.12182
16. Dlin V.V., Ignatov M.S., Kon’kova N.E. Clinical guidelines for the diagnosis and treatment of Alport syndrome in children. Nefrologiya, 2015, vol. 19, no. 3, pp. 86–89 (in Russ.). UDK: 616.61-053.32-056.7-07.08