УДК:616-007-053.1-085

Е. В. БОРДЮГОВА¹, А. В. ДУБОВАЯ¹, В. Г. КОНОВ², Н. В. КАТРИЧ²

 ¹Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького», Донецк

²Институт неотложной и восстановительной хирургии им. В.К. Гусака, Донецк

Контактная информация

Бордюгова Елена Вячеславовна – кандидат медицинских наук, доцент кафедры педиатрии №3Адрес:г. Донецк, проспект Ильича 16 (283003), тел.+380713347650

Резюме

Цель работы:изучить клинические проявления синдрома LEOPARD у представителей одной семьи, особенности кардиальной патологии в динамике наблюдения.

Материал и методы:многолетнее наблюдение пациентов с синдромом LEOPARD, изучение семейного анамнеза,анализ историй болезни. Пациенты консультированы генетиком. У двух человек диагноз подтвержден молекулярно-генетическим методом.

Результаты.Под нашим наблюдением находится семья, 11 представителей которой в четырех поколениях имеют синдром LEOPARD. Заболевание передается по материнской линии. У пациентов во всех поколениях отмечается нанизм, множественные лентиго, «треугольная» форма лица, гипертелоризм глаз, особенность положения ушных раковин, крыловидные лопатки. У больных родственников III поколения и у пробандов– сестер 5-и и 7-и лет,выявленаразнообразная патология сердечно-сосудистой системы: стеноз легочной артерии, дефект межжелудочковой перегородки, гипертрофия межжелудочковой перегородки,пролапс митрального клапана.У представителей III поколения в анамнезе гипогонадизм, первичная аменорея, миома матки, поражение нервной системы (судороги, синкопе), трудности в обучении.Ни у кого из членов этой семьи не выявлены деформация грудной клетки и глухота, типичные для синдромаLEOPARD.

Выводы:синдром LEOPARDхарактеризуется значительным полиморфизмом клинических проявлений,даже у членов одной семьи. Правильная оценка фенотипических признаков синдрома LEOPARD позволяет своевременно предположить у пациента ВПС, гипертрофическую кардиомиопатию, эндокринные расстройства, назначить адекватное лечение и предупредить возможные осложнения.

Ключевые слова: синдром LEOPARD, множественные пороки развития, дети.

Н. V. Bordyugova¹, A. V. Dubovaya¹, V. H. Konov², N. V. Katrich²

¹ Gorky Donetsk National Medical University, Donetsk,

² Husak Institute of Emergency and Reconstructive Surgery, Donetsk, 283045

Familial case of LEOPARD syndrome

Contact:

Bordyugova Olena Vyacheslavovna – PhD (medicine), Associate Professor of the Department of Pediatrics No. 3

Address: 16 Ilyich Avenue, Donetsk 283003, tel.: +380713347650, e-mail:

 Objective: to study the clinical manifestations of the LEOPARD syndrome in representatives of one family, to define the peculiarities of cardio pathologies in dynamic observation.

Methods and materials: long-term observation of patients with LEOPARD syndrome, study of family anamnesis, analysis of medical histories. Patients were consulted by a geneticist. In two people, the diagnosis was confirmed with a molecular-genetic method.

Results. We are monitoring a family, 6 representatives of which in four generations have LEOPARD syndrome. The disease is maternally transmitted. Patients of all generations have dwarfism, multiple lentigo, “triangular” face, hypertelorism of the eyes, a peculiarity of the position of the auricles, pterygoid scapula. The patients – third-generation relatives and probands – sisters of 5 and 7 years old, various pathologies of the cardiovascular system were revealed, such as: pulmonary artery stenosis, ventricular septal defect, ventricular septal hypertrophy, mitral valve prolapse. Representatives of the third generation have a medical history of hypogonadism, primary amenorrhea, uterine fibroids, nervous system malfunctions (convulsions, syncope), and learning difficulties. None of the members of this family have chest deformation and deafness typical for LEOPARD syndrome.

Conclusion: LEOPARD syndrome is characterized by significant polymorphism of clinical manifestations, even in members of the same family. Correct assessment of the phenotypic features of LEOPARD syndrome enables to promptly assume that the patient has congenital heart disease, hypertrophic cardiomyopathy, endocrine disorders, to prescribe adequate treatment, and prevent possible complications.

Key words: LEOPARD syndrome, multiple malformations, children.

Синдром LEOPARD – (МКБ-Х: Q87.8) – врожденное, наследственное, генетически обусловленное заболевание, проявляющееся множественными аномалиями развития. Альтернативные названия и акронимы: лентиго множественный синдром; LEOPARD синдром; Рrogressive cardiomyopathic lentiginosis, Cardiomyopathic lentiginosis, Familial multiple lentigines syndrome, ОМIМ: 151100; 611554; 613707, 164760; 164757 [1, 2, 3, 4]. Тип наследования – аутосомно-доминантный с высокой пенетрантностью и различной экспрессивностью [1, 2]. Популяционная частота не известна. Соотношение полов – M1:Ж1.

Первое представление случая прогрессирующего лентигиноза у 24-летней женщины с гипертелоризмом глаз, прогнатией и килевидной деформацией грудины осуществили Zeisler и Beckerв 1936 году. Впервые перечислили основные клинические симптомы и предложили аббревиатуру «LEOPARD синдром» R. Gorlin с соавт. в 1969 г. [1, 4].

Название синдрома составлено из заглавных букв названий симптомов, входящих в его состав: lentigo (мелкие пигментные пятна коричневого или черного цвета,), ECG (аномалии электрокардиограммы – ЭКГ), ocularhypertelorism (глазной гипертелоризм), pulmonicstenosis (стеноз легочной артерии), abnormalities of genitalia (аномалии гениталий), retardation of growth (отставание роста), и deafness (глухота) [2].

В настоящее время установлено, что синдром LEOPARD – аллельный вариант синдрома Нунан (МКБ-Х: Q87.1), за возникновение, которого отвечают мутации в гене PTPN11, который находится на длинном плече 12 хромосомы (12q24.1). Указанный ген кодирует белок тирозинфосфатазу SHP-2, который является компонентом нескольких внутриклеточных сигнальных путей, участвующих в эмбриональном развитии. Фермент модулирует клеточное деление, дифференцировку и миграцию клеток, в том числе при участии рецептора эпидермального фактора роста влияет на формирование полулунных клапанов сердца [5]. Мутации экзонов 7, 12, 13 гена PTPN11 вызывают синдром LEOPARD. Другие формы синдрома LEOPARD могут быть вызваны мутациями в генах RAF1 и BRAF. Все эти гены отвечают за Ras/MAPK сигнального пути, которые важны для регуляции клеточного цикла, дифференциации, роста и старения [6, 7]. В связи с этим мутации приводят к аномалиям кожи, скелета и сердечно-сосудистой систем.

Мутации в одной из двух копий гена на одной из хромосом достаточно для развития заболевания. У больного с синдромом LEOPARD с вероятностью 50% могут рождаться дети с тем же заболеванием. Возможна пренатальная диагностика синдрома LEOPARD методом прямого секвенирования, с помощью полимеразной цепной реакции [4].

Синдром LEOPARD – гетерогенная группа аномалий развития, характеризуется высокой изменчивостью клинических проявлений. Наиболее часто выявляют: стеноз легочной артерии и аномалии электрокардиограммы (95% пациентов), отставание в росте (90% чел.), множественные лентиго (80% пациентов), глазной гипертелоризм (75% пациентов), аномалии гениталий (50% пациентов), глухоту (15% пациентов) [1, 2].

Не все симптомы встречаются у одного больного, не все проявляются с момента рождения. Для больных характерны нанизм [8], треугольное лицо с выступающими височными областями, прогнатизм, птоз век, оттопыренные уши [1, 2], воронкообразная или килевидная деформация грудной клетки [9]. У половины больных выявляют крыловидные лопатки, у трети пациентов – шейный птеригиум [2].

Характерный симптом – множественные лентиго, представляющие собой уплотненные пигментные пятна коричневого или черного цвета, немного возвышающиеся над уровнем кожи, размером от 1 до 5 мм, не чувствительные к ультрафиолетовому облучению и локализующиеся в основном на шее и туловище симметрично [10, 11, 12]. Пигментные пятна могут проявиться с рождения или с первых месяцев жизни. У детей раннего возраста они имеют вид веснушек [13]. У части пациентов кроме лентигиноза могут отмечаться пятна кофейного цвета на коже лица, туловища или конечностей [4, 13].

Патология сердечно-сосудистой системы может быть представлена стенозом легочной артерии, субаортальным стенозом, гипертрофической кардиопатией, дефектом межпредсердной перегородки [2, 7, 13, 14, 15, 16,]. Стеноз легочной артерии обычно регистрируют на уровне клапанов, реже выявляют инфундибулярный стеноз. Возможно сочетание стеноза легочной артерии с субаортальным стенозом аорты [13]. Прогностически неблагоприятным компонентом синдрома является гипертрофическая кардиомиопатия, которая имеет прогрессирующий характер, несмотря на лечение        β-адреноблокаторами [7, 14]. Обычно гипертрофическая кардиомиопатия носит симметричный необструктивный характер, но могут развиваться обструктивные формы с преимущественной гипертрофией межжелудочковой перегородки [13].

Аномалии ЭКГ проявляются признаками нарушения внутрижелудочковой проводимости, изменениями зубцов Р, удлинением интервала Р-Q и расширением комплекса QRS. Описаны сложные нарушения ритма сердца, носящие жезнеугрожающий характер [1, 2].

Аномалии гениталий включают крипторхизм, гипоспадию, иногда агенезию или гипоплазию гонад, гипогонадизм [1, 2, 16]. У некоторых больных описаны случаи умеренной умственной отсталости [2].

Критериями клинического диагноза является наличие множественных лентиго и 2 других симптомов; в тех случаях, когда нет лентиго – 3 симптомов и отягощенный семейный анамнез (хотя бы один родственник первой степени родства с синдромом LEOPARD) [7].

Основными направлениями помощи детям с синдромом LEOPARD являются: кардиохирургическая коррекция врожденного порока сердца (ВПС), лечение гипертрофической кардиомиопатии, сердечной недостаточности, нарушений ритма сердца, коррекция слуха и эндокринологических отклонений [1].

Под нашим наблюдением находится семья, одиннадцать представителей которой в четырех поколениях имеют синдром LEOPARD. Заболевание передается по материнской линии. Наличие особенностей клинических проявлений у каждого из них послужили основанием представления их в данной статье.

Девочка М., 7 лет, находится под наблюдением с 11 мес., когдавпервые поступила в отделение кардиологии и кардиохирургии Института неотложной и восстановительной хирургии им. В. К. Гусака г. Донецка (ИНВХ) с жалобами матери на одышку, периоральный и акроцианоз при физической нагрузке, отставание в массе.

У ребенка с первого месяца жизни над областью сердца выслушивался систолический шум. В 10 мес. проведена эхокардиография (ЭхоКГ), диагностирован ВПС – стеноз легочной артерии и гипертрофия межжелудочковой перегородки.

Девочка от I беременности, протекавшей на фоне миомы матки, многоводия с 26 нед., у женщины с нанизмом, множественными лентиго, пролапсом митрального клапана (ПМК). Родилась от I родов в сроке гестации 37 нед. путем кесарева сечения. Масса при рождении 3000,0 г, длина – 51 см, окружность головы – 34 см, окружность грудной клетки – 34 см, с оценкой по шкале Апгар 6-7 баллов. К груди приложена через 2 часа. На грудном вскармливании находилась до 2 мес., затем переведена на искусственное. В физическом развитии до года отставала (табл. 1), но стато-моторное и нервно-психическое развитие соответствовало возрасту. Голову начала держать с 1,5 мес., сидеть – с 5 мес., ходить – с 8,5 мес., к 12 мес. произносила 5 слов.

Таблица 1

Динамика показателей физического развития ребенка М. до 11 мес.

Table 1. Dynamics of physical development of a child M. before the age of 11 months

Примечание: Р – перцентильная оценка.

Note: P – percentile estimation

Заключение: физическое развитие низкое.

Девочка имела грацильное телосложение, обращали внимание «треугольные» контуры лица за счет выступающих височных областей. Умеренно выражен гипертелоризм глаз и эпикант, высокое небо. Низко расположены ушные раковины. На коже лица и шее единичные мелкие пигментные пятна по типу веснушек. На коже передней брюшной стенки элементы потницы. На волосистой части головы гнейс, на затылке ломкие тусклые волосы. На пальцах верхних и нижних конечностей деформация ногтевых пластинок в виде «часовых стекол».

Над легкими перкуторно легочный звук, аускультативно пуэрильное дыхание. Границы сердца справа – на 2 см кнаружи от правого края грудины, верхняя – II ребро; слева – по передней аксиллярной линии. Тоны сердца ритмичные, систолический шум средней интенсивности над всей сердечной областью с p. max. во II межреберье слева от грудины. Живот умеренно вздут, но мягкий. Печень определялась на 3 см ниже края реберной дуги. Стул регулярный, моча светлая.

В отделении ребенок обследован. В анализе периферической крови, мочи, в копрограмме без патологических изменений. Выявлено относительное повышение уровня прямого билирубина (25% от общего), что может указывать на сгущение желчи.

На ЭКГ – ритм правильный, синусовый. Признаки гипертофии правых отделов сердца.На ЭхоКГ клапанный стеноз легочной артерии, ΔР на клапане 58,0 мм рт. ст. пограничное увеличение правых камер сердца. Гипертрофия межжелудочковой перегородки без стеноза выносящего тракта левого желудочка. Открытое овальное окно – 0,45 см, лево-правый сброс. Учитывая отягощенный семейный анамнез по материнской линии (синдром множественных лентиго у прабабушки, бабушки и ее сестер, мамы, родных дяди и тети), задержку физического развития, единичные лентиго, стеноз легочной артерии и гипертрофию межжелудочковой перегородки, «треугольные» контуры лица с выступающими височными областями, гипертелоризм глаз, крыловидные лопатки диагностирован синдром LEOPARD; ВПС – клапанный стеноз легочной артерии, открытое овальное окно, гипертрофическая кардиомиопатия без стеноза выносящего тракта левого желудочка, ХСН I.

В плановом порядке 09.09.2015 в г. Москве в ДГКБ №13 им. Н.Ф.Филатова выполнена оперативная коррекция порока – транслюминальная баллонная вальвулопластика клапанного стеноза легочной артерии. Результаты операции удовлетворительные.

Однако сохраняется грацильное телосложение, ребенок отстает в физическом развитии. Динамика физического развития с 1 года до 7 лет отражена в табл. 2.

Таблица 2

Динамика показателей физического развития ребенка М. до7лет

Table 2. Dynamics of physical development of a child M. up to the age of 7 y.o.

Примечание: Р – перцентильная оценка.

Note: P – percentile estimation

Заключение: физическое развитие очень низкое. В 7 лет рост аналогичный средним показателям для девочек 5 лет, масса, окружность грудной клетки, окружность головы –средним показателям для девочек 3,5 лет.

Костный возраст (рентгенограмма кисти) соответствует возрасту ребенка 5 лет.

С каждым годом увеличивается количество лентиго. Исходно отмечались единичные элементы на туловище и конечностях, к 7 годам – повсей поверхности. Градиент давления на клапане легочной артерии снизился с 48 мм рт.ст. в 1,5 года до 28 мм рт. ст. в возрасте 5 лет. Сохраняется гипертрофия средней части межжелудочковой перегородки: 0,7 см в 4 года, 0,74 см в 5 лет, 0,76 см в 7 лет. На ЭКГ в 7 лет синусовая тахикардия, ЧCC – 103-111 в мин. Миграция водителя ритма по предсердиям. Неполная блокада правой ножки пучка Гиса. Признаки гипоксии межжелудочковой перегородки.

В 7 лет при обследовании выявлена аномалия Кимерли, асимметрия позвоночных артерий (ПА): справа – 3,7 мм,Vmax 40 см/с, слева – 5,0 мм,Vmax45 см/с. Извитость хода ПА в сегменте V2. Отмечаются трудности в обучении. В 7 лет ребенок не знает все буквы, не умеет составлять слоги, не умеет считать. Играет с детьми младшими по возрасту.

Привита по индивидуальному календарю. В 9 мес. перенесла кишечную инфекцию. До 4 лет часто болела острыми респираторными инфекциями (ОРИ). В 5 лет перенесла ветряную оспу. Аллергологический анамнез не отягощен. Получает пропранолол 0,5 мг/кг массы тела.

Родная сестра пациентки – девочка К., 5 лет, наблюдается с 4-х месяцев, когда после ЭхоКГ был установлен диагноз: «ВПС – открытый артериальный проток (ОАП), открытое овальное окно. Асимметричная гипертрофия средней части межжелудочковой перегородки без признаков обструкции выносящего тракта левого желудочка. ХСН I». В возрасте 6 мес. при суточном мониторировании ЭКГ выявлено удлинение корригированного QT-интервала свыше 470 мс в течение 11 ч. 14 мин. (46% времени). Вариабельность ритма сердца снижена. Ребенку назначен пропранолол 0,5 мг/кг/сут, на фоне приема которого нормализовались показатели интервала QT. В дальнейшем наблюдение проводится амбулаторно. В динамике сохраняется гипертрофия миокарда межжелудочковой перегородки – 0,65-0,7 см. без обструкции выносящего отдела левого желудочка. Открытое овальное окно – 0,25 см, лево-правый сброс. Размеры полостей сердца нормальные.В 3-х-летнем возрасте закрылся ОАП.

Пациентка К., от II беременности, в 24 нед. которой проведено исследование ДНК крови будущей матери методом прямого автоматического секвенирования кодирующей последовательности экзонов 7, 12, 13 гена PTNP11. В экзоне 7 обнаружена мутация с.836А>G(p.Tyr279Cys) в гетерозиготном состоянии (лаборатория ДНК-диагностики ФГБНУ «Медико-генетический научный центр» РФ), что подтвердило диагноз «синдром LEOPARD» молекулярно-генетическим методом.РодыII, в срок, путем кесарева сечения (нанизм, предыдущие роды оперативным путем). Девочка родилась с массой 3550,0 г, длиной тела – 54 см, окружностью головы – 37 см, окружностью груди – 36 см, с оценкой по шкале Апгар 8-9 баллов. До 3-х мес. находилась на грудном вскармливании, затем в связи с гипогалактией у матери переведена на искусственное. В течение 5 лет отстает в физическом и речевом развитии.

Девочка К., фенотипически похожа на сестру и мать.Имеет грацильное телосложение, «треугольные» контуры лица за счет выступающих височных областей. Отмечаетсягипертелоризм глаз и эпикант, высокое небо,низко расположены ушные раковины. На первом году жизни выявлено единичное лентиго до 1,5 мм в диаметре на передней поверхности грудной клетки справа. В течение года появилось треугольной формы пятно кофейного цвета до 0,6 см в диаметре в левой подмышечной впадине. К 5 годам имеются множественные лентиго на туловище и конечностях, единичные на лице.

Тетя детей, подросток К., 15,5 лет, под наблюдением кардиолога с 4-х лет по поводу ВПС, мышечный дефект межжелудочковой перегородки, ХСН 0. В 14-летнем возрасте перенесла 2 эпизода кратковременных синкопе, которым предшествовало головокружение. При обследовании в ИНВХ выявлена артериальная гипотензия, нестабильность шейного отдела позвоночника и экстравазальная компрессия ПА. Страдает аллергическим ринитом во время цветения амброзии. Получает симптоматическое лечение.

Девочка-подросток от V беременности, протекавшей без особенностей, IV нормальных родов в срок. Масса при рождении 3500,0 г, длина тела – 53 см. Оценка по шкале Апгар – 7-8 баллов. С рождения находилась на искусственном вскармливании. Отстает в физическом развитии. Отмечается задержка полового развития. В 15 лет в лаборатории ДНК-диагностики ФГБНУ «Медико-генетический научный центр» РФ проведено исследование ДНК крови методом прямого автоматического секвенирования кодирующей последовательности экзонов 7, 12, 13 гена PTNP11. В экзоне 7 обнаружена мутация с.836А>G(p.Tyr279Cys) в гетерозиготном состоянии (идентичная мутация у родной сестры), что доказало наличие «синдромаLEOPARD» молекулярно-генетическим методом.

Из детских инфекций перенесла ветряную оспу, периодически болеет ОРИ.

Девочка низкого роста, удовлетворительного питания (табл. 3).

Таблица 3

Оценка физического развития девочки-подростка К., 15,5 лет

Table 3. Estimation of physical development of a female adolescent K., 15.5 y.o.

Примечание: Р – перцентильная оценка.

Note: P – percentile estimation

Заключение: Физическое развитие низкое, гармоничное.

Кожные покровы лица загорелые, туловища – бледные.На лице, туловище и конечностях множество лентиго 0,1-0,3-0,5 см. Слизистая полости рта розовая, миндалины слегка выступают за край небных дужек, язык у корня обложен белым налетом. Дыхание через нос периодически шумное за счет отека слизистой, отделяемого нет. Пальпируются заднешейные до 0,3-0,5 см и подчелюстные до 1,0 см в диаметре лимфатические узлы мягко-эластической консистенции. Границы сердца: правая – на 0,5 см вправо от правого края грудины, верхняя – III ребро, левая – по левой среднеключичной линии. Тоны сердца ритмичные, систолический шум средней интенсивности выслушивается над областью сердца с р. мах у места прикрепления III ребра к грудине слева. Живот мягкий, безболезненный при поверхностной пальпации. Печень – у края реберной дуги. Пузырные симптомы отрицательные. Стул регулярный. ЭхоКГ: щелевидный дефект межжелудочковой перегородки в верхушечном сегменте, лево-правый сброс. Минимальная недостаточность аортального клапана. Минимальный пролапс митрального клапана, митральная недостаточность I ст. Размеры камер сердца, гемодинамика сократимость миокарда желудочков нормальная.

ЭКГ: ритм синусовый, миграция водителя ритма по предсердиям. Брадиаритмия, ЧСС 57-88 в мин. Нарушение процессов ранней реполяризации в миокарде левого желудочка.

Дуплексное сканирование магистральных сосудов: диаметр ПА справа 4,6 см, V max – 23; диаметр ПА слева 4,3 см, V max – 27. Умеренная экстравазальная компрессия ПА в сегменте V2.УЗИ внутренних органов – без особенностей.

Родословная пациенток представлена на рис.1.

Рис.1 Родословная сибсов М. и К.

Примечания: I₁ – нанизм, множественные лентиго; I_2,3,4 – здоровы; II₁ – нанизм, множественные лентиго; II₂ – нанизм, множественные лентиго;II₃ – нанизм, множественные лентиго;II_3,4,6 – здоровы;III₁– нанизм, множественные лентиго;III₃ – нанизм, множественные лентиго;III₄– нанизм, множественные лентиго, ДМЖП, гипогонадизм, синкопальные состояния, мутация с.836А>G(p.Tyr279Cys) в гетерозиготном состоянии;III₇ – нанизм, множественные лентиго, стеноз легочной артерии, судорожный синдром;III₉ – нанизм, множественные лентиго, ПМК, миома матки, мутация с.836А>G(p.Tyr279Cys) в гетерозиготном состоянии;III_2,5,6,8,10 – здоровы;IV_1,2,3 – здоровы;IV₄ – пробанд К. (нанизм, единичные лентиго, гипертрофия межжелудочковой перегородки); IV₅ – пробанд М. (нанизм, единичные лентиго, стеноз легочной артерии, гипертрофия межжелудочковой перегородки).

Fig. 1. Genealogy of siblings M. and K.

Notes: I₁ – dwarfism, multiple lentigo; I_2,3,4 – healthy; II₁ – dwarfism, multiple lentigo; II₂ – dwarfism, multiple lentigo; II₃ – dwarfism, multiple lentigo; II_3,4,6 – healthy; III₁– dwarfism, multiple lentigo; III₃ – dwarfism, multiple lentigo; III₄– dwarfism, multiple lentigo, ventricular septal defect, hypogonadism, syncope, mutation of с.836А>G(p.Tyr279Cys) in heterozygous state; III₇ – dwarfism, multiple lentigo, pulmonary artery stenosis, convulsions; III₉ – dwarfism, multiple lentigo, mitral valve prolapse, uterine fibroids, mutation of с.836А>G(p.Tyr279Cys) in heterozygous state; III_2,5,6,8,10 – healthy; IV_1,2,3 – healthy; IV₄ – proband K. (dwarfism, isolated lentigo, ventricular septal hypertrophy); IV₅ – proband M. (dwarfism, isolated lentigo, pulmonary artery stenosis, ventricular septal hypertrophy).

Рис. 2. Фенотипические признаки синдрома LEOPARD: нанизм, множественные лентиго, «треугольная» форма лица, гипертелоризм глаз, особенность положения ушных раковин и, широкий плоский нос, короткая шея и др.

Сравнительная характеристика клинических проявлений у пробандов и родственников представлена в табл. 4., фенотипические особенности на Рис 1.

Таблица 4

Клинические симптомы у пробандов и родственников

Table 4. Clinical symptoms in probands and relatives

Примечания: «+» – наличие симптома; «-» – отсутствие симптома; «?» – необследован.

Note: + the presence of a syndrome; — the absence of a syndrome; ? not exammined

Из данных табл. 4 видно, что У родственников сибсов М. и К. имеет место сходство фенотипических признаков. У всех пациентов во всех поколениях отмечается нанизм, множественные лентиго, «треугольная» форма лица, гипертелоризм глаз, особенность положения ушных раковин, крыловидные лопатки. Ни у кого из членов этой семьи не выявлены деформация грудной клетки и глухота, типичные для синдромаLEOPARD. С каждым последующим поколением отмечается более тяжелое течение заболевания. Так, у больных родственников III поколения и у пробанда отмечается поражение сердечно-сосудистой (ПМК, стеноз легочной артерии, ДМЖП), урогенитальной (гипогонадизм, первичная аменорея, миома матки) и нервной системы (судорожный синдром, синкопе).

Таким образом, анализ приведенных случаев свидетельствует о значительном полиморфизме клинических проявлений синдрома LEOPARD даже у членов одной семьи. Правильная оценка фенотипических признаков синдрома LEOPARD позволит своевременно диагностировать у пациента ВПС, гипертрофическую кардиомиопатию, эндокринные расстройства, назначить адекватное лечение и предупредить возможные осложнения. Несмотря на редкую встречаемость синдрома LEOPARD, педиатрам, семейным врачам и детским кардиологам важно знать ведущие клинические проявления хромосомной патологии.

Бордюгова Е.В.  ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3082-5447

Дубовая А.В.    ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7999-8656

ЛИТЕРАТУРА

1. Белозеров Ю. М. Детская кардиология (наследственные синдромы)– Элиста : «НПП «Джангар», 2008. – 400 с.
2. Козлова С. И., Демикова Н. С. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование: Атлас-справочник. 3-еизд.,перераб. идополн. М. :Т-вонаучныхизданийКМК; Авторскаяакадемия. 2007.– 448 с.
3. Coppin B.D., Temple I. K. Multiple lentigines syndrome (LEOPARD syndrome or progressive cardiomyopathic lentiginosis) // J Med Genet. 1997 Jul; 34(7): 582-586.
4. , DigilioM. C., DallapiccolaB. Leopardsyndrome // Orphanet Journal of Rare Diseases 2008, 3:13. :http://www.ojrd.com/content/3/1/13
5. Наследственные болезни : национальное руководство / под ред. Н. П. Бочкова, Е. К. Гинтера, В. П. Пузырева. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2013. – 936 с.
6. ФаАссенМ. В. RAS-патии: синдром Нунан и другие родственные заболевания. Обзор литературы // Проблемы эндокринологии. – 2014. – № – С. 45-52.
7. ДземешкевичС.,ФроловаЮ., БетехтинМ. идр. Клиническийслучай 17-летнегомужчиныссиндромомLEOPARD// JournalofCardiologyCases, Issue 7, p.4 (2013)
8. Коровкина Е.А. Синдромальные состояния, сопровождающиеся низкорослостью (клинико-генетические аспекты). – автореф. канд мед. наук… – Коровкина Елена Анатольевна – 03.00.15 Генетика. – Москва. – 2008. – 26 с.
9. Комолкин И.А.,АфанасьевА.П., Щеголев Д.В. Роль наследственности в происхождении врожденных деформаций грудной клетки (обзор литературы) // Гений ортопедии. – 2012. – № – С. 152-156.
10. Галахин К. А.,Гордиенко В. И. Пигментные новообразования кожи // Мед. аспекты здоровья женщины. – 2007. – N 4. – С. 60-63.
11. Гончарова Я. Эпидермальные гипермеланозы и их косметическая коррекция // Kosmetikinternationaljournal. – 2012. – № – С. 2-5.
12. Сидорова Л.Д.,ТоньшоваЛ. Н. Синдром «ЛЕОПАРД» у больного себоцистоматозом// Клиническая медицина. – 2001. – № – С. 65-67.
13. Габрусенко С. А., СаидоваМ. А., Стукалова О. В. и др. Синдром LEOPARD. // Кардиология. 2020. –Т.60, № – С. 137-141.
14. Ризун Л. И. ВоронинаТ. С., Фролова Ю. В. и др. Прогрессирующая гипертрофическая кардиомиопатия при синдроме LEOPARD// Хирургия. – 2012. – № – С. 56-61.
15. Туральчук М. В. НовакГ. А., Гудкова А. Я. Гипертрофическая кардиомиопатия в структуре врожденных полиорганных синдромов у пациентов раннего детского возраста // Вопросы современной педиатрии. – Выпуск № – 2011.–Т.10. – С. 166-169.
16. Курило Л. Ф. АндрееваМ. В., Коломиец О. Л. и др. Генетические синдромы с нарушениями развития органов половой системы // Андрология и генитальная хирургия. – 2013. – № – С. 17-27.
17. Cetinkaya E., Gunal N., Sonmez N. еt al. LEOPARD syndrome and hypertrofic obstructive cardiomyopathy: a case report // Turk. J. Peiatr. 2004 Oct-Dec;46(4): 373-6.

REFERENCES

1. Belozerov Yu.M. Detskaya kardiologiya (nasledstvennye sindromy) [Children’s cardiology (hereditary syndromes)]. Elista: «NPP «Dzhangar», 2008. 400 p.
2. Kozlova S.I., Demikova N.S. Nasledstvennye sindromy i mediko-geneticheskoe konsul’tirovanie: Atlas-spravochnik. 3-eizd., pererab. i dopoln. [Hereditary syndromes and medical genetic counseling: Atlas-reference book. 3rd ed., Rev. and complementary]. Moscow: T-vonauchnykhizdaniy KMK; Avtorskaya akademiya, 2007. 448 p.
3. Coppin B.D., Temple I.K. Multiple lentigines syndrome (LEOPARD syndrome or progressive cardiomyopathic lentiginosis). J Med Genet., 1997, Jul; 34(7): 582-586.
4. Sarkozy A., Digilio M.C., Dallapiccola B. Leopardsyndrome. Orphanet Journal of Rare Diseases, 2008, 3:13, available at: http://www.ojrd.com/content/3/1/13
5. Nasledstvennye bolezni: natsional’noe rukovodstvo, pod red. Bochkova N.P., Gintera E.K., Puzyreva V.P. [Hereditary diseases: national leadership, ed. Bochkov N.P., Ginter E.K., Puzyrev V.P.]. Moscow: GEOTAR-Media, 2013. 936 p
6. FaAssen M.V. RAS-pathies: Noonan’s syndrome and other related diseases. Literature review. Problemy endokrinologii, 2014, no. 6, pp. 45-52 (in Russ.).
7. Dzemeshkevich S., Frolova Yu., Betekhtin M. et al. Clinical case of a 17-year-old male with LEOPARD syndrome. Journal of Cardiology Cases, issue 7, p.4 (2013) (in Russ.), available at: http://www.journalofcardiologycases.com/article/S1878-5409%2812%2900120-X»7
8. Korovkina E.A. Sindromal’nye sostoyaniya, soprovozhdayushchiesya nizkoroslost’yu (kliniko-geneticheskie aspekty): avtoref. kand med. nauk [Syndromic conditions accompanied by short stature (clinical and genetic aspects). Synopsis of dis. PhD med. sciences]. Moscow, 2008. 26 p.
9. Komolkin I.A., Afanas’ev A.P., Shchegolev D.V. The role of heredity in the origin of congenital chest deformities (literature review). Geniy ortopedii, 2012, no. 2, pp. 152-156 (in Russ.).
10. Galakhin K.A., Gordienko V.I. Pigmented neoplasms of the skin. Med. aspekty zdorov’ya zhenshchiny, 2007, no. 4, pp. 60-63 (in Russ.).
11. Goncharova Ya. Epidermal hypermelanosis and their cosmetic correction. Kosmetik international journal, 2012, no. 1, pp. 2-5 (in Russ.).
12. Sidorova L.D., Ton’shova L.N. Syndrome «LEOPARD» in a patient with sebocystomatosis. Klinicheskaya meditsina, 2001, no. 6, pp. 65-67 (in Russ.).
13. Gabrusenko S.A., Saidova M.A., Stukalova O.V. et al. LEOPARD syndrome. Kardiologiya. 2020, vol. 60, no. 3, pp. 137-141 (in Russ.).
14. Rizun L.I. Voronina T.S., Frolova Yu.V. et al. Progressive hypertrophic cardiomyopathy in LEOPARD syndrome. Khirurgiya, 2012, no. 12, pp. 56-61 (in Russ.).
15. Tural’chuk M.V., Novak G.A., Gudkova A.Ya. Hypertrophic cardiomyopathy in the structure of congenital multiple organ syndromes in early childhood patients. Voprosy sovremennoy pediatrii, iss. no. 3, 2011, vol. 10, pp. 166-169 (in Russ.).
16. Kurilo L.F., Andreeva M.V., Kolomiets O.L. et al. Genetic syndromes with developmental disorders of the reproductive system. Andrologiya i genital’naya khirurgiya, 2013, no. 4, pp. 17-27 (in Russ.).
17. Cetinkaya E., Gunal N., Sonmez N. et al. LEOPARD syndrome and hypertrofic obstructive cardiomyopathy: a case report. Turk. J. Peiatr., 2004, Oct-Dec;46(4): 373-6.