УДК 575.224.22

Н.М. ЗАЙКОВА¹, С.Л. МОРОЗОВ^1, 2., М.П. САФОНОВА²

 ¹Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, г. Москва

²Научно-исследовательский клинический институт педиатрии и детской хирургии им. акад. Ю.Е. Вельтищева РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ, г. Москва

 Контактная информация:

Морозов Сергей Леонидович — к.м.н., ведущий научный сотрудник отдела наследственных и приобретенных болезней почек им. проф. М.С. Игнатовой, доцент кафедры госпитальной педиатрии № 2

Адрес: 125412, г. Москва, ул. Талдомская, 2, тел: ++7-903-138-77-32; е-mail: mser@list.ru

 Семейная гипомагниемия с гиперкальциурией и нефрокальцинозом (FHHNC) — редкое аутосомнорецессивное заболевание почечных канальцев, вызванное мутациями в генах CLDN16 или CLDN19, кодирующих белки клаудин16 и клаудин19. Эти белки играют ключевую роль в транспорте магния и кальция в толстой восходящей части петли Генле и обеспечивают основную часть канальцевой реабсорбции магния. FHHNC характеризуется гипомагниемией, гиперкальциурией, медуллярным нефрокальцинозом, нередко сочетается с поражением органа зрения и обычно прогрессирует до хронической почечной недостаточности, требующей диализа и трансплантации почки у молодых взрослых. В статье представлен клинический случай быстропрогрессирующего снижения функции почек у девочки с мутациями в гене CLDN19 без поражения органа зрения.

Ключевые слова: CLDN16, CLDN19, гипомагниемия, гиперкальциурия, нефрокальциноз

 

N.M. ZAIKOVA¹, S.L. MOROZOV^1, 2, M.P. SAFONOVA²

 ¹Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow

²Veltischev Research and Clinical Institute for Pediatrics and Pediatric Surgery of the Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow

 Familial hypomagnesemia with hypercalciuria and nephrocalcinosis associated with CLDN19 mutations

Contact details:

Morozov S.L. — PhD (Medicine), Leading Researcher of the Department of Hereditary and Acquired Kidney Diseases named after Prof. M.S. Ignatova, Associate Professor of the Department of Hospital Pediatrics No. 2

Address: 2 Taldomskaya St., 125412 Moscow, Russian Federation, tel.: +7-903-138-77-32, e-mail: mser@list.ru

Familial hypomagnesemia with hypercalciuria and nephrocalcinosis (FHHNC) is a rare autosomal recessive tubulopathy caused by mutations in the CLDN16 or CLDN19 genes encoding the tight junction proteins claudin16 and claudin19. These proteins play a pivotal role in paracellular magnesium and calcium transport in the thick ascending limb of the loop of Henle and are responsible for the majority of tubular magnesium reabsorption. FHHNC is characterized by hypomagnesemia, hypercalciuria, medullary nephrocalcinosis and often ocular involvement, and it usually progresses to chronic kidney disease requiring renal replacement therapy in young adulthood. We report a case of rapidly progressive decline in renal function in a girl with biallelic CLDN19 mutations and no ocular involvement.

Key words: CLDN16, CLDN19, hypomagnesemia, hypercalcemia, nephrocalcinosis

 

Семейная гипомагниемия с гиперкальциурией и нефрокальцинозом (familial hypomagnesemia with hypercalciuria and nephrocalcinosis, FHHNC) представляет собой редкое аутосомно-рецессивное заболевание почечных канальцев с распространенностью менее 1 на 1 млн населения. Патология характеризуется выраженной почечной потерей магния и кальция, формированием двустороннего нефрокальциноза и прогрессирующим снижением функции почек с развитием хронической почечной недостаточности (ХПН) [1].

Генетической основой заболевания являются патогенные варианты в генах CLDN16 и CLDN19, кодирующих белки плотных контактов — клаудин-16 и клаудин-19 соответственно. Данные белки являются трансмембранными компонентами tight junctions (плотные контакты) и играют ключевую роль в параклеточном транспорте ионов, в частности магния и кальция, в толстой восходящей части петли Генле. Нарушение их структуры и функции вследствие точечных мутаций приводит к дефекту реабсорбции двухвалентных катионов и, как следствие, к формированию характерного метаболического фенотипа FHHNC [1, 2].

Prot-Bertoye C. (2020) описал более 70 различных мутаций в гене CLDN16 и свыше 24 — в гене CLDN19 [3]. Большинство выявленных вариантов представляют собой миссенс-мутации, однако также описаны нонсенс-мутации и крупные делеции [3]. Для CLDN19 характерно преобладание мутаций в гомозиготном или компаунд-гетерозиготном состоянии (до 2/3 случаев). Географическое распределение мутаций неоднородно: в популяциях Северной Европы и Северной Африки чаще встречаются варианты в гене CLDN16, тогда как мутации CLDN19 преимущественно описаны у пациентов из Европы, особенно в Испании и Франции [4].

Клинические проявления заболевания включают полиурию, гиперкальциурию, гипомагниемию, медуллярный нефрокальциноз, а также прогрессирующее снижение скорости клубочковой фильтрации с развитием терминальной ХПН, нередко уже в молодом возрасте [5]. Для пациентов с патогенными вариантами CLDN19 характерно сочетание нефропатии с офтальмологическими нарушениями, включая макулярную колобому, пигментный ретинит, нистагм и другие изменения сетчатки, которые выявляются примерно у 60% больных [4].

Несмотря на относительную однородность генетического дефекта, клинический фенотип FHHNC демонстрирует значительную вариабельность. Описаны различия в тяжести течения заболевания даже среди сибсов с идентичными мутациями, включая вариабельность степени почечной дисфункции и поражения органа зрения, что указывает на возможную роль модифицирующих генетических факторов и эпигенетических влияний окружающей среды [6]. В ретроспективном многоцентровом исследовании, включавшем 30 детей из Испании с мутациями CLDN19, отмечено более быстрое прогрессирование до терминальной ХПН у пациентов женского пола по сравнению с мужским, а также выраженная внутрисемейная гетерогенность течения заболевания [2, 4].

Ниже приводим клиническое наблюдение ребенка с FHHNC, характеризующимся прогрессирующим снижением функции почек при отсутствии офтальмологических проявлений. Описание клинического случая выполнено в соответствии с принципами Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации об этических принципах медицинских исследований с участием человека в качестве субъекта и одобрен локальным этическим комитетом НИКИ педиатрии и детской хирургии им. акад. Ю.Е. Вельтищева (Москва, Россия). От законных представителей пациента получено информированное согласие.

Клинический случай

Девочка, 2019 г. р., от третьей беременности, третьих срочных самопроизвольных родов на 38-й неделе гестации. При рождении: масса тела 3400 г, длина тела 56 см. Родители не состояли в близкородственном браке. Семейный анамнез по заболеваниям почек отягощен: у отца выявлена одиночная киста левой почки.

В раннем неонатальном периоде в условиях родильного дома отмечались эпизоды субфебрилитета без лабораторных признаков воспаления; данных о концентрации сывороточных электролитов в этот период не сохранилось.

В возрасте 3 месяцев по данным ультразвукового исследования почек (УЗИ) выявлены множественные гиперэхогенные включения в паренхиме обеих почек (симптом «белых пирамид»), мочевой синдром был представлен абактериальной лейкоцитурией. Имело место снижение функции почек: расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) составила 67,6 мл/мин/1,73 м² (по уравнению CKiD U25).

В 4‑месячном возрасте на фоне перевода на искусственное вскармливание появились полиурия и полидипсия с постепенным увеличением суточного диуреза, что стало клинически заметно к 6–7 месяцам жизни.

В 2 года ребенок впервые обследован в отделении нефрологии НИИ педиатрии и детской хирургии им. Ю.Е. Вельтищева в связи с полиурией, полидипсией, эпизодами субфебрильной температуры, изменениями мочевого осадка и данными ультразвукового исследования, свидетельствующими о нефрокальцинозе.

При клиническом осмотре обращало на себя внимание физическое развитие ниже среднего: рост в интервале 3–10‑го ‰, масса тела <3‑го ‰, выявлялась вальгусная деформация нижних конечностей.

По лабораторным данным впервые выявлена гипомагниемия (Mg 0,64 ммоль/л). Мочевой синдром был представлен абактериальной лейкоцитурией (до 45 лейкоцитов в поле зрения), отмечалась непостоянная гиперкальциурия. рСКФ по формуле CKiD U25 составила 59,9 мл/мин/1,73 м², что соответствовало дальнейшему снижению функции почек по сравнению с предыдущими данными.

Рентгенография костей кистей и голеней признаков остеопороза не выявила. По данным УЗИ почек: паренхима утолщена, дифференцирована; эхогенность коркового слоя не изменена. Почечные пирамиды гиперэхогенны, увеличены, за ними определяются акустические тени; структура пирамид неоднородна за счет множественных гиперэхогенных участков до 0,2 см. По данным цветового допплеровского картирования нарушений почечного кровотока не выявлено (рис. 1).

Рисунок 1. Ультразвуковая картина почек у пациентки Х, 3 лет

Figure 1. Ultrasound image of the kidneys in patient Kh., 3 y. o.

С учетом характерного симптомокомплекса (полиурия, полидипсия, стойкая гипомагниемия, нефрокальциноз и снижение функции почек) пациентке было выполнено молекулярно‑генетическое исследование с прицельным анализом генов, ассоциированных с семейной гипомагниемией, гиперкальциурией и нефрокальцинозом. В результате у девочки выявлена гомозиготная патогенная мутация в гене CLDN19, обусловливающая развитие семейной гипомагниемии с гиперкальциурией и нефрокальцинозом с поражением органа зрения (FHHNC с поражением органа зрения, FHHNCOI). Для подтверждения наследственного характера заболевания было проведено секвенирование по Сэнгеру в формате «трио», по данным которого у обоих родителей пробанда обнаружены идентичные гетерозиготные варианты в гене CLDN19, что соответствует аутосомно‑рецессивному типу наследования. Таким образом, на основании клинико‑лабораторных данных и результатов молекулярно‑генетического тестирования у девочки верифицирован диагноз FHHNC, связанный с мутацией CLDN19. В связи с тем, что патогенные варианты CLDN19 ассоциированы с офтальмологическими нарушениями, пациентка была направлена на углубленное офтальмологическое обследование, по результатам которого патологии органов зрения не выявлено, что в данном случае свидетельствует о неполной пенетрантности глазного фенотипа. Результаты генетического исследования представлены в табл. 1.

Таблица 1. Результаты молекулярно-генетического исследования больной Х., 3 лет

Table 1. Results of molecular genetic examination of patient Kh., 3 y. o.

Ген	Ассоциированное заболевание (Номер OMIM; Тип наследования*)	Изменение ДНК (hg19) Изменение транскрипта Изменение белка	Зиготность	Частота	Классификация патогенности
CLDN19	Почечная гипомагнезиемия с нарушениями со стороны глаз, тип 5 (248190; AR)	chr1:g.43204239G>A ENST00000296387.1: c.241C>T ENSP00000296387.1: p.Arg81Trp	Гомозигота	0.001%	Патогенный

 С учетом персистирующей гипомагниемии пациентке проводится длительная пероральная магний заместительная терапия с подбором препарата и дозы с целью поддержания концентрации магния в сыворотке в нижней границе референсного диапазона и уменьшения клинических проявлений дефицита магния. На фоне нефрокальциноза и повышенного риска прогрессирования отложений кальция в паренхиме почек назначена антикристаллобразующая терапия, включающая цитрат‑содержащие препараты для повышения цитратурии и снижения пересыщения мочи кальциевыми солями, а также рекомендации по адекватному потреблению жидкости и коррекции диеты.

В динамике наблюдения осуществляется контроль артериального давления, наблюдение за минеральнокостным обменом, регулярный мониторинг рСКФ, суточной экскреции кальция и магния, а также ультразвуковой картины нефрокальциноза.

Обсуждение

Семейная гипомагниемия с гиперкальциурией и нефрокальцинозом представляет собой редкую тубулопатию с аутосомно‑рецессивным типом наследования. Заболевание обусловлено дефектом параклеточной реабсорбции двухвалентных катионов и характеризуется выраженными потерями магния и кальция с мочой с развитием гипомагниемии, гиперкальциурии, нефрокальциноза и прогрессирующей ХБП [7].

Клаудины16 и 19, кодируемые генами CLDN16 и CLDN19, являются трансмембранными белками плотных контактов (tight junctions) эпителиальных клеток, локализованных преимущественно в толстой восходящей части петли Генле. Эти белки формируют селективно проницаемые барьеры, регулирующие параклеточный транспорт ионов и небольших метаболитов через эпителиальный пласт, а также участвуют в поддержании полярности эпителиоцитов, ограничивая латеральное перемещение белков и липидов между апикальной и базолатеральной мембранами (рис. 2).

Рисунок 2. Экспрессия клаудина-16 и клаудина-19 в толстой кортикальной восходящей петли Генле при иммунофлуоресценции у мышей [3]

Figure 2. Expression of claudin 16 and claudin 19 in the thick cortical ascending loop of Henle by immunofluorescence in mice [3]

Нарушение структуры или функции клаудина-16/19 вследствие мутаций приводит к снижению параклеточной реабсорбции магния и кальция, повышению их экскреции с мочой и формированию клинического фенотипа FHHNC [8].

Ген CLDN19 локализован в области хромосомы 1p34.2 и включает пять экзонов, кодирующих белок клаудин‑19, состоящий из 224 аминокислот [3, 9]. Ген CLDN16, кодирующий парацеллин‑1, экспрессируется в плотных контактах эпителиальных клеток толстой восходящей части петли Генле и играет ключевую роль в параклеточной реабсорбции двухвалентных катионов, прежде всего магния и кальция, при сохранной реабсорбции хлорида натрия в этом сегменте нефрона [10]. В настоящее время наследственные формы гипомагниемий предлагается классифицировать на несколько основных групп с учетом патогенетических механизмов. К гиперкальциурическим гипомагниемиям относят состояния, связанные с патогенными вариантами генов CLDN16, CLDN19, CASR, CLCNKB и ряде других генов, нарушающих канальцевую реабсорбцию магния и кальция. Отдельную группу составляют гипомагниемии гительманоподобного типа, наблюдаемые при дефектах генов CLCNKB, SLC12A3, BSND, KCNJ10, FXYD2, HNF1B, PCBD1 и характеризующиеся сочетанием гипомагниемии с гипокалиемическим метаболическим алкалозом и/или потеряй натрия и хлора [11].

Prot‑Bertoye C. и соавт. (2021) показали, что мутации CLDN16 ассоциированы преимущественно с первичной почечной гипомагниемией и гиперкальциурическим нефрокальцинозом, тогда как дефекты CLDN19 приводят к сходной тубулопатии, но сопровождаются характерным поражением органов зрения вследствие экстраренальной экспрессии этого гена [12].

В исследовании Vall‑Palomar M. и соавт. (2011) существенных отличий в почечном фенотипе между пациентами с патогенными вариантами CLDN16 и CLDN19 не выявлено: в обеих группах отмечались гипомагниемия, гиперкальциурия, нефрокальциноз и прогрессирующее снижение функции почек. При этом у носителей патогенных вариантов CLDN19 авторы описали тяжелые офтальмологические нарушения (миопия magna, макулярные колобомы, пигментная ретинопатия, нистагм и др.), что связывают с выраженной внепочечной экспрессией CLDN19 в нервной системе и сетчатке и подчеркивают роль этого белка в развитии как почечного, так и офтальмологического фенотипа FHHNC [13].

Магний (Mg²⁺) является жизненно важным катионом, выступающим кофактором для множества ферментативных реакций, участвующим в регуляции нервномышечной передачи, сердечного ритма и энергетического обмена. Он не синтезируется в организме человека и должен поступать извне, преимущественно с пищей, питьевой водой и поваренной солью. После всасывания в кишечнике магний распределяется в организме неравномерно: около 60% общего пула локализуется в костной ткани, примерно 20% — в скелетных мышцах, около 19% — в других мягких тканях, менее 1% приходится на внеклеточное пространство [14].

При адекватном поступлении Mg²⁺ гомеостаз поддерживается за счет кишечной абсорбции, обмена с костным депо и регулируемой почечной экскреции, при этом ключевую роль в почечной регуляции играют толстая восходящая часть петли Генле и дистальный извитой каналец. В толстой восходящей части петли Генле реализуются две основные функции: активная реабсорбция NaCl с формированием кортикомедуллярного осмотического градиента и парацеллюлярная реабсорбция магния и кальция под действием положительного потенциала в просвете канальца.

Транспорт магния и кальция в этом сегменте осуществляется двумя путями: через трансцеллюлярный активный транспорт (для ряда ионов) и пассивно, парацеллюлярно, через селективные каналы плотных контактов, формируемые комплексами клаудин16 и клаудин19 [15].

Белки CLDN16 и CLDN19 образуют катион‑селективный парацеллюлярный канал, обеспечивающий преимущественную реабсорбцию двухвалентных катионов и поддержание люмен‑положительного потенциала в толстой восходящей части петли Генле. При FHHNC с патогенными вариантами в CLDN16 или CLDN19 нарушают катионную селективность плотных контактов толстой восходящей части петли Генле, уменьшают положительный потенциал в просвете канальца и, тем самым, снижают движущую силу для парацеллюлярной абсорбции Mg²⁺ и Ca²⁺. Это приводит к неадекватно высокой фракционной экскреции магния и кальция с мочой, развитию гипомагниемии и гиперкальциурии, а дефицит Mg²⁺ клинически может проявляться повышенной нервно‑мышечной возбудимостью, судорогами и нарушениями сердечного ритма [16].

Наиболее частым осложнением FHHNC является двусторонний медуллярный нефрокальциноз, часто сочетающийся с нефролитиазом, кистозными изменениями почек, рахитоподобными изменениями скелета и задержкой физического развития. У значительной части пациентов уже до развития тХПН выявляется повышение уровня паратиреоидного гормона, которое может быть несоразмерно стадии ХБП и ассоциировано с более тяжелым течением заболевания по сравнению с пациентами с ХБП иного генеза [1].

По данным наблюдательных исследований, более чем у трети пациентов с FHHNC отмечаются неврологические симптомы, не всегда коррелирующие со степенью гипомагниемии: шаткость походки, тремор, нарушение мелкой моторики, эпилептиформные судороги. Нервно‑мышечные расстройства (непереносимость физической нагрузки, чувство скованности конечностей, мышечные спазмы или судороги) описаны у части пациентов даже после трансплантации почки и нормализации сывороточного уровня магния, что указывает на возможное длительное или необратимое поражение нервно‑мышечной системы. Дополнительные клинические проявления включают абдоминальные боли, эпизоды рвоты, трудности с кормлением, ночной и дневной энурез; у примерно половины пациентов отмечаются жалобы на полиурию и полидипсию, а также гиперурикемию и персистирующую лейкоцитурию при стерильных посевах мочи [6, 17].

Считается, что более чем у 50% больных FHHNC хроническая болезнь почек прогрессирует до 5 стадии ко второму-третьему десятилетию жизни. При этом у части пациентов, преимущественно с патогенными вариантами CLDN19, необходимость в начале заместительной почечной терапии (диализ или трансплантация почки) возникает уже в первом десятилетии жизни [6].

В литературе описаны тяжелые врожденные аномалии органа зрения примерно у 80–90% пациентов с патогенными вариантами CLDN19, включая миопию высокой степени, горизонтальный нистагм и характерное макулярное поражение по типу колобомы или дисплазии, часто с выраженным снижением остроты зрения. Менее типичными находками являются пигментный ретинит, косоглазие, астигматизм, рубцовые изменения в области желтого пятна, макулярная дегенерация, анизокория, ретинохориоидит. Экспрессия CLDN19 в пигментном эпителии сетчатки и структурах нервной системы рассматривается как ключевое звено, связывающее дисфункцию этого белка с фенотипом нарушения зрения при FHHNC, обусловленном мутациями CLDN19 [4].

Сводные данные о частоте основных клинических проявлений FHHNC, включая почечные, скелетные, неврологические и офтальмологические симптомы, представлены в работе Mònica Vall‑Palomar и соавт. (2021) и обобщены в табл. 2 [1].

 Таблица 2. Частота основных клинических проявлений FHHNC по данным когорты VallPalomar М. et al. [1]

Table 2. Frequency of the main clinical manifestations of FHHNC in the cohort reported by Vall‑Palomar М. et al.

Клинический признак	Частота, %	Комментарий
Двусторонний медуллярный нефрокальциноз	90–100	Обязательный признак к моменту диагностики
Нефролитиаз	30–40	Чаще на фоне выраженной гиперкальциурии
Хроническая болезнь почек (любой стадии)	>80	Прогрессирующее снижение рСКФ уже в детстве
Терминальная ХПН ко 2–3 десятилетию жизни	50–60	У части пациентов (особенно с CLDN19) — в 1е десятилетие жизни
Полиурия, полидипсия	≈50	Один из ранних симптомов
Гипомагниемия	>90	Ключевой лабораторный признак
Гиперкальциурия	>80	Может быть интермиттирующей
Гиперурикемия	30–40	По данным отдельных когорт
Персистирующая стерильная лейкоцитурия	40–50	При отсутствии бактериурии
Рахит / костные деформации, задержка роста	30–40	Включая вальгусные деформации и низкорослость
Вторичный гиперпаратиреоз	40–60	Часто не соответствует стадии ХБП
Неврологические симптомы	≥30	Шаткость походки, тремор, судороги, нарушение мелкой моторики
Нервномышечные расстройства	20–30	Скованность, непереносимость нагрузки, судороги, иногда сохраняются после трансплантации
Боль в животе, рвота	20–30	Преимущественно у детей раннего возраста
Энурез	20–30	На фоне полиурии и нарушений концентрационной функции
Офтальмологические нарушения при CLDN19	80–90	Миопия высокой степени, нистагм, макулярная колобома и др

 Выводы

В настоящее время не разработано патогенетической или специфической терапии FHHNC, лечение остается преимущественно симптоматическим и нефропротективным. Тем не менее идентификация патогенных вариантов в генах, участвующих в транспорте магния, прежде всего CLDN16 и CLDN19, существенно углубила понимание механизмов магниевого гомеостаза, парацеллюлярного транспорта двухвалентных катионов и патофизиологии прогрессирующего поражения почек при FHHNC.

Наиболее широко применяемый подход к ведению таких пациентов включает поддерживающее лечение с обеспечением достаточного потребления жидкости, диетическими рекомендациями (ограничение избыточного поступления натрия и при необходимости кальция), а также назначением пероральных солей магния, тиазидных диуретиков для снижения гиперкальциурии и цитрат‑содержащих препаратов в качестве антикристаллобразующей терапии. Эти меры направлены на уменьшение потерь магния и кальция с мочой, снижение степени нефрокальциноза и максимально возможное замедление прогрессирования хронической болезни почек, хотя полностью предотвратить развитие терминальной почечной недостаточности, как правило, не удается. При достижении тХПН единственным эффективным методом лечения остается заместительная почечная терапия, при этом трансплантация почки рассматривается как предпочтительный вариант, поскольку обеспечивает коррекцию тубулопатии на уровне трансплантата и предотвращает рецидив FHHNC.

В описанном клиническом случае у ребенка с подтвержденным диагнозом FHHNC, обусловленным мутацией CLDN19, уже в раннем возрасте отмечалось прогрессирующее снижение функции почек, однако при офтальмологическом обследовании в 3‑летнем возрасте патологических изменений выявлено не было. Это контрастирует с литературными данными, согласно которым у большинства пациентов с патогенными вариантами CLDN19 развиваются тяжелые врожденные аномалии органа зрения (миопия высокой степени, нистагм, макулярная колобома и др.), и подчеркивает возможную неполную пенетрантность и фенотипическую вариабельность глазных проявлений при этой форме заболевания. Учитывая высокий риск отсроченного или субклинического поражения сетчатки и зрительных функций, пациентам с CLDN19‑ассоциированным FHHNC показано регулярное динамическое наблюдение офтальмолога с проведением расширенного диагностического обследования (оценка остроты зрения, офтальмоскопия, оптическая когерентная томография и при необходимости электроретинография) на протяжении детского и подросткового возрастов.

Зайкова Н.М.

https://orcid.org/0000-0002-8166-2449

Морозов С.Л.

https://orcid.org/0000-0002-0942-0103

Сафонова М.П.

https://orcid.org/0000-0001-9779-9899

Литература

1. Vall-Palomar M., Madariaga L., Ariceta G. Familial hypomagnesemia with hypercalciuria and nephrocalcinosis. Pediatr Nephrol. — 2021. — V. 36. — P. 3045–3055. DOI :10.1007/s00467-021-04968-2
2. Vall-Palomar M., Burballa C., Claverie-Martín F., Meseguer A., Ariceta G. Heterogeneity is a common ground in familial hypomagnesemia with hypercalciuria and nephrocalcinosis caused by CLDN19 gene mutations // J. Nephrol. — 2021. — V. 34. — P. 2053–2062. DOI: 10.1007/s40620-021-01054-6
3. Prot-Bertoye C., Houillier P. Claudins in renal physiology and pathology // Genes. — 2020. — V. 11. — P. 290. DOI: 10.3390/genes11030290
4. Claverie-Martín F., García-Nieto V., Loris C., Ariceta G., Nadal I., Espinosa L. et al. Claudin-19 mutations and clinical phenotype in Spanish patients with familial hypomagnesemia with hypercalciuria and nephrocalcinosis // PLoS ONE. — 2013. — V. 8. e53151. DOI: 10.1371/journal.pone.0053151
5. Wang S.-B., Xu T., Peng S., Singh D., Ghiassi-Nejad M., Adelman R.A., Rizzolo L.J. Disease-associated mutations of Claudin-19 disrupt retinal neurogenesis and visual function // Commun. Biol. — 2019. — V. 2. — P. 113. DOI: 10.1038/s42003-019-0355-0
6. Lu J., Zhao X., Paiardini A., Lang Y., Bottillo I., Shao L. Familial hypomagnesaemia, hypercalciuria and nephrocalcinosis associated with a novel mutation of the highly conserved leucine residue 116 of Claudin 16 in a Chinese patient with a delayed diagnosis: a case report // BMC Nephrol. — 2018. — V. 19. — P. 181. DOI: 10.1186/s12882-018-0979-1
7. Tonny R.T., Mumu F.A., Sharmim S., Huque S.S. Familial hypomagnesemia with hypercalciuria and nephrocalcinosis in a 7‐year‐old girl: a case report // Clin. Case Rep. — 2025. — V. 13. e71612. DOI: 10.1002/ccr3.71612
8. Godron A., Harambat J., Boccio V., Mensire A., May A., Rigothier C. et al. Familial hypomagnesemia with hypercalciuria and nephrocalcinosis: phenotype–genotype correlation and outcome in 32 patients with CLDN16 or CLDN19 mutations // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. — 2012. — V. 7. — P. 801–809. DOI: 10.2215/CJN.12841211
9. Konrad M., Schaller A., Seelow D., Pandey A.V., Waldegger S., Lesslauer A. et al. Mutations in the tight-junction gene Claudin 19 (CLDN19) are associated with renal magnesium wasting, renal failure, and severe ocular involvement // Am. J. Hum. Genet. — 2006. — V. 79. — P. 949–957. DOI: 10.1086/508617
10. Günzel D., Yu A.S.L. Function and regulation of Claudins in the thick ascending limb of henle // Pflugers Arch. — 2009. — V. 458. — P. 77–88. DOI: 10.1007/s00424-008-0589-z
11. Walder R.Y., Landau D., Meyer P., Shalev H., Tsolia M., Borochowitz Z. et al. Mutation of TRPM6 causes familial hypomagnesemia with secondary hypocalcemia // Nat. Genet. — 2002. — V. 31. — P. 171–174. DOI: 10.1038/ng901
12. Prot-Bertoye C., Griveau C., Skjødt K., Cheval L., Brideau G., Lievre L. et al. et al. Differential localization patterns of Claudin 10, 16, and 19 in human, mouse, and rat renal tubular epithelia // Am. J. Physiol. Renal Physiol. — 2021. — V. 321. — P. F207–F224. DOI: 10.1152/ajprenal.00579.2020
13. Faguer S., Chauveau D., Cintas P., Tack I., Cointault O., Rostaing L. et al. Renal, Ocular, and neuromuscular involvements in patients with CLDN19 mutations // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. — 2011. — V. 6. — P. 355–360. DOI: 10.2215/CJN.02870310
14. Jahnen-Dechent W., Ketteler M. Magnesium basics // Clin. Kidney J. — 2012. — V. 5. — P. i3–i14. DOI: 10.1093/ndtplus/sfr163
15. Seo J.W., Park T.J. Magnesium metabolism // Electrolyte Blood Press. — 2008. — V. 6. — P. 86–95. DOI: 10.5049/EBP.2008.6.2.86
16. Hou J., Renigunta A., Konrad M., Gomes A.S., Schneeberger E.E., Paul D.L. et al. Claudin-16 and Claudin-19 Interact and form a cation-selective tight junction complex // J. Clin. Invest. — 2008. JCI33970. DOI: 10.1172/JCI33970
17. Margabandhu S., Doshi M. Familial hypomagnesemia, hypercalciuria and nephrocalcinosis with novel mutation // Indian J. Nephrol. — 2019. — V. 29. — P. 57–61. DOI: 10.4103/ijn.IJN_323_17

REFERENCES

1. Vall-Palomar M., Madariaga L., Ariceta G. Familial hypomagnesemia with hypercalciuria and nephrocalcinosis. Pediatr Nephrol, 2021, vol. 36, pp. 3045–3055. DOI :10.1007/s00467-021-04968-2
2. Vall-Palomar M., Burballa C., Claverie-Martín F., Meseguer A., Ariceta G. Heterogeneity is a common ground in familial hypomagnesemia with hypercalciuria and nephrocalcinosis caused by CLDN19 gene mutations. J. Nephrol, 2021, vol. 34, pp. 2053–2062. DOI: 10.1007/s40620-021-01054-6
3. Prot-Bertoye C., Houillier P. Claudins in renal physiology and pathology. Genes, 2020, vol. 11, p. 290. DOI: 10.3390/genes11030290
4. Claverie-Martín F., García-Nieto V., Loris C., Ariceta G., Nadal I., Espinosa L. et al. Claudin-19 mutations and clinical phenotype in Spanish patients with familial hypomagnesemia with hypercalciuria and nephrocalcinosis. PLoS ONE, 2013, vol. 8. e53151. DOI: 10.1371/journal.pone.0053151
5. Wang S.-B., Xu T., Peng S., Singh D., Ghiassi-Nejad M., Adelman R.A., Rizzolo L.J. Disease-associated mutations of Claudin-19 disrupt retinal neurogenesis and visual function. Commun. Biol, 2019, vol. 2, p. 113. DOI: 10.1038/s42003-019-0355-0
6. Lu J., Zhao X., Paiardini A., Lang Y., Bottillo I., Shao L. Familial hypomagnesaemia, hypercalciuria and nephrocalcinosis associated with a novel mutation of the highly conserved leucine residue 116 of Claudin 16 in a Chinese patient with a delayed diagnosis: a case report. BMC Nephrol, 2018, vol. 19, p. 181. DOI: 10.1186/s12882-018-0979-1
7. Tonny R.T., Mumu F.A., Sharmim S., Huque S.S. Familial hypomagnesemia with hypercalciuria and nephrocalcinosis in a 7‐year‐old girl: a case report. Clin. Case Rep, 2025, vol. 13. e71612. DOI: 10.1002/ccr3.71612
8. Godron A., Harambat J., Boccio V., Mensire A., May A., Rigothier C. et al. Familial hypomagnesemia with hypercalciuria and nephrocalcinosis: phenotype–genotype correlation and outcome in 32 patients with CLDN16 or CLDN19 mutations. Clin. J. Am. Soc. Nephrol, 2012, vol. 7, pp. 801–809. DOI: 10.2215/CJN.12841211
9. Konrad M., Schaller A., Seelow D., Pandey A.V., Waldegger S., Lesslauer A. et al. Mutations in the tight-junction gene Claudin 19 (CLDN19) are associated with renal magnesium wasting, renal failure, and severe ocular involvement. Am. J. Hum. Genet, 2006, vol. 79, pp. 949–957. DOI: 10.1086/508617
10. Günzel D., Yu A.S.L. Function and regulation of Claudins in the thick ascending limb of henle. Pflugers Arch, 2009, vol. 458, pp. 77–88. DOI: 10.1007/s00424-008-0589-z
11. Walder R.Y., Landau D., Meyer P., Shalev H., Tsolia M., Borochowitz Z. et al. Mutation of TRPM6 causes familial hypomagnesemia with secondary hypocalcemia. Nat. Genet., 2002, vol. 31, pp. 171–174. DOI: 10.1038/ng901
12. Prot-Bertoye C., Griveau C., Skjødt K., Cheval L., Brideau G., Lievre L. et al. et al. Differential localization patterns of Claudin 10, 16, and 19 in human, mouse, and rat renal tubular epithelia. Am. J. Physiol. Renal Physiol, 2021, vol. 321, p. F207–F224. DOI: 10.1152/ajprenal.00579.2020
13. Faguer S., Chauveau D., Cintas P., Tack I., Cointault O., Rostaing L. et al. Renal, Ocular, and neuromuscular involvements in patients with CLDN19 mutations. Clin. J. Am. Soc. Nephrol, 2011, vol. 6, pp. 355–360. DOI: 10.2215/CJN.02870310
14. Jahnen-Dechent W., Ketteler M. Magnesium basics. Clin. Kidney J, 2012, vol. 5, pp. i3–i14. DOI: 10.1093/ndtplus/sfr163
15. Seo J.W., Park T.J. Magnesium metabolism. Electrolyte Blood Press, 2008, vol. 6, pp. 86–95. DOI: 10.5049/EBP.2008.6.2.86
16. Hou J., Renigunta A., Konrad M., Gomes A.S., Schneeberger E.E., Paul D.L. et al. Claudin-16 and Claudin-19 Interact and form a cation-selective tight junction complex. J. Clin. Invest, 2008. JCI33970. DOI: 10.1172/JCI33970
17. Margabandhu S., Doshi M. Familial hypomagnesemia, hypercalciuria and nephrocalcinosis with novel mutation. Indian J. Nephrol, 2019, vol. 29, pp. 57–61. DOI: 10.4103/ijn.IJN_323_17