УДК 612.664:616-006.03

Л.И. МАЛЬЦЕВА, Ю.В. ГАРИФУЛЛОВА

Казанская государственная медицинская академия — филиал РМАНПО МЗ РФ, г. Казань

 Контактная информация:

Мальцева Лариса Ивановна — д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии

Адрес: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, 36, тел.: +7 (843) 236-46-41, е-mail: laramalc@mail.ru

Проведен анализ данных зарубежных и отечественных статей, опубликованных за последние 10 лет, посвященных проблемам гормонального баланса женщины при доброкачественных заболеваниях молочных желез (ДЗМЖ), среди которых доброкачественная дисплазия является доказанным независимым фактором риска рака молочной железы (РМЖ). К важнейшими звеньям патогенеза пролиферативных поражений молочных желез у женщин репродуктивного возраста относят гормональные факторы, такие как гиперэстрогения, гиперпролактинемия, инсулинорезистентность, дефицит витамина D. Последние исследования демонстрируют возможность и других гормональных систем — минералкортикоидных, глюкокортикоидных и андрогенных рецепторов в развитии и прогрессировании пролиферативных состояний молочных желез. Оценка нарушений гормонального баланса у женщин с патологией молочной железы может явиться одним из ключевых моментов разработки персонифицированной профилактики и лечения РМЖ.

Ключевые слова: доброкачественные заболевания молочных желез, факторы риска, рак молочной железы, половые гормоны, пролактин, витамин D.

 

L.I. MALTSEVA, YU.V. GARIFULLOVA

 Kazan State Medical Academy — Branch Campus of the FSBEI FPE RMACPE MOH Russia, Kazan

Role of hormonal imbalance in the development of benign breast diseases in women of reproductive age

Contact details:

Maltseva L.I. — MD, Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology

Address: 36 Butlerov St., 420012 Kazan, Russian Federation, tel.: +7 (843) 236-46-41, e-mail: laramalc@mail.ru

The authors analyzed data from foreign and Russian articles published over the past 10 years on the problems of hormonal balance in women with benign breast diseases (BBD), among which benign dysplasia is a proven independent risk factor for breast cancer (BC). The most important links in the pathogenesis of proliferative breast lesions in women of reproductive age include hormonal factors such as hyperestrogenism, hyperprolactinemia, insulin resistance, and vitamin D deficiency. Recent studies demonstrate the possibility of other hormonal systems — mineralcorticoid, glucocorticoid and androgen receptors in the development and progression of proliferative conditions in mammary glands. Assessing hormonal imbalance in women with breast pathology may be one of the key points in personalized prevention and treatment of breast cancer.

Key words: benign breast diseases, risk factors, breast cancer, sex hormones, prolactin, vitamin D.

 

 На сегодняшний день проблема доброкачественных заболеваний молочной железы (ДЗМЖ) сохраняет свою актуальность в связи с целым рядом факторов и прежде всего потому, что одна из назологий — доброкачественная дисплазия молочных желез (ДДМЖ) с 2018 г. официально внесена в категорию предрака. К значимым факторам риска РМЖ относят менопаузальный возраст женщин, семейный анамнез рака, раннюю менархе и позднюю менопаузу, поздний возраст первых родов, длительную менопаузальную гормональную терапию (МГТ) в сочетании с повышенной маммографической плотностью молочных желез, ожирение, инсулинорезистентность, генетические мутации BRCA 1 и BRCA2 [1–6].

Показательно, риск РМЖ у пациенток с ДДМЖ сохраняется длительное время, что определяет многолетнюю тактику диспансерного наблюдения. Исследование, проведенное в Испании и охватившее 778 306 женщин в возрасте от 50 до 69 лет, которые прошли скрининг молочных желез, хотя бы один раз в период с 1996 по 2015 г. в одном из 20 центров в Испании, четко показало, что повышенный риск рака груди у пациенток с ДДМЖ сохранялся не менее двух десятилетий. Полученные данные позволяют рекомендовать более частый скрининг женщинам с ДДМЖ, чтобы гарантировать раннюю диагностику РМЖ [7], столкнуться с которым может каждая восьмая женщина в течение жизни [8].

ДДМЖ связаны с низким качеством жизни и большой потребностью в получении медицинской помощи после постановки диагноза [9], что является экономическим бременем не только для каждой конкретной женщины, но и для государства в целом.

Несмотря на то, что ДДМЖ имеет наибольшую частоту распространенности в популяции женщин старше 40 лет, заболевание может развиться и в гораздо более молодом возрасте, при этом патогенетические пути формирования патологии имеют совершенно конкретные детерминанты в каждой возрастной группе. В целом доброкачественные заболевания молочных желез (ДЗМЖ) представлены различными вариантами: непролиферативных изменений, пролиферативными изменениями без атипии, атипической гиперплазией, доброкачественными опухолями, воспалительными и посттравматическими процессами [10].

Компоненты, обусловливающие патологическую пролиферацию тканей молочной железы, включают дисгормональные, воспалительные, генетические и эпигенетические факторы [11]. У пациенток репродуктивного возраста в основе развития ДДМЖ лежит нарушение гормональной регуляции пролиферативных процессов, формирующих доброкачественную дисплазию молочных желез, причем к главным факторам риска у молодых женщин следует отнести гормональные нарушения, которые приводят к хронической ановуляции. Любые изменения менструального цикла, связанные с эндокринной патологией, синдромом поликистозных яичников, гиперпролактинемией, дисфункцией яичников на фоне ожирения, метаболического синдрома и пролиферативных состояний матки, способствуют развитию ДДМЖ [12–15].

Ключевую роль в контроле пролиферации тканей молочной железы женщины репродуктивного возраста играют 4 гормона: эстроген, прогестерон, пролактин и витамин D. Однако исследования последних лет несколько изменили соотношение пролиферативного потенциала вышеуказанных гормонов. Если ранее основным гормоном, вызывающим пролиферацию эпителия в молочной железе, являлся эстроген, то накопленные экспериментальные и клинические данные все больше демонстрируют, что прогестерон оказывает такой же мощный эффект на пролиферацию ткани молочной железы, как, собственно, и эстроген. Именно повышение активности сигнальных путей прогестерона определяет проонкогенный эффект эстрадиола [16].

Наглядными клиническими доказательствами значимого влияния прогестерона на ткань молочной железы являются самые низкие риски РМЖ при менопаузальной гормональной терапии только при монотерапии эстрогенами и отсутствие повышения этого риска у женщин после проведения программ вспомогательных репродуктивных технологий, сопровождающихся стимуляций суперовуляции и протекающих на фоне значительно повышенного уровня эндогенного эстрадиола [17].

Структурные изменения у женщин репродуктивного возраста затрагивают в первую очередь эпителиальный компонент молочной железы, проявляющийся развитием протоковой или дольковой гиперплазии [18]. Протоковая гиперплазия отражает степень пролиферации эпителия, выстилающего протоки молочной железы, (в норме представлен 2 слоями клеток), при легкой степени появляются 4 слоя клеток, при умеренной-эпителий частично заполняет просвет протока, в случаях дальнейшего прогрессирования полностью закрывает проток молочной железы. Также вариантом пролиферативных протоковых поражений является внутрипротоковая папиллома, одна из наиболее частых причин выделений из сосков [19].

Значение гормонального фактора в развитии ДДМЖ и РМЖ четко продемонстрировало шведское исследование, включившее 61 617 женщин в возрасте маммографического скрининга от 40 до 69 лет. Текущее и длительное (≥8 лет) применение оральных контрацептивов было связано со снижением риска фиброаденомы и протоковой пролиферации в пременопаузе (HR, 0,65; 95% ДИ, 0,47–0,90), тогда как заместительная гормональная терапия повышала риск пролиферации эпителия с атипией (EPA; HR, 1,81; 95% ДИ, 1,07–3,07 (HR, 1,60; 95% ДИ, 1,03–2,48), фиброзно-кистозных изменений и кист в постменопаузе (HR, 1,98; 95% ДИ, 1,40–2,81). Другое исследование, охватившее 46 тыс. женщин, также подтвердило снижение риска фиброзно-кистозной мастопатии на 30%, фиброаденом молочных желез на 60% и клинически обнаруженных образований в молочных железах на 40% [20–23].

И хотя общепринятым мнением на сегодняшний день является незначительное повышение относительного риска РМЖ у женщин, длительно принимающих комбинированные оральные контрацептивы( КОК), возможным механизмом реализации протективного эффекта (у принимающих менее 8 лет) является блокировка овуляции, которая в естественном физиологическом цикле у здоровой женщины характеризуется значимым насыщением эстрогенами: 20–50 и 50–80 пг/мл в течение ранней и средней фолликулярной фазы, до 250 пг/мл — в пик овуляции и около 120 пг/мл — в течение лютеиновой фазы [17]. Закономерным итогом являются большие значения индекса пролиферации (ИП), определяемого как число Ki-67-положительных ядер на 1000 эпителиальных клеток в лютеиновую фаз по сравнению с фолликулярной [24]. В то же время у женщин с дисфункцией яичников, сопровождающейся ановуляцией, прием КОК обеспечивает стабильный гормональный профиль в течение всего индуцированного цикла, купируя явление относительной гиперэстрогении.

Важным патогенетическим гормональным звеном в патологии молочной железы является гиперпролактинемия, реализующая сразу несколько биологических эффектов: стимуляцию пролиферации эпителиальных клеток и ангиогенеза, иммуномодуляцию в виде активации иммунокомпетентных клеток и выброса биологически активных веществ, таких как цитокины и простагландины, а также повышение активности стволовых клеток молочной железы [25], многократно усиливающих риск рака. Повышение уровня экспрессии эстрогеновых рецепторов — один из основных механизмов проканцерогенного эффекта пролактина [26]. Однако способность пролактина стимулировать пул стволовых клеток молочной железы является основным механизмом в индукции неопластических процессов молочной железы в условиях глубокого эстрогенного дефицита на фоне хронической ановуляции.

Стволовые клетки рака молочной железы впервые были открыты в 2003 г. и, как в последующем показали исследования, их пул формируется из нормальных стволовых клеток молочной железы под воздействием онкогенов [27, 28]. Принципиальным отличием раковых стволовых клеток является способность уклоняться от противоопухолевого иммунитета [29], а их биохимические маркеры в сыворотке крови являются маркерами прогноза РМЖ. И, наконец, пролактин-ассоциированная стимуляция эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП), повышение экспрессии виментина и снижение экспрессии Е-катгерина в эпителиальных клетках молочной железы под воздействием гормона свидетельствуют о многофакторном проканцерогенном эффекте пролактина, что безусловно необходимо учитывать при лечении пациенток с ДДМЖ [30]. Помимо указанных механизмов, в реализации биологических эффектов пролактина не меньшее значение играют собственно рецепторы пролактина в ткани молочной железы. Так, в мембране клетки представлено несколько изоформ рецепторов пролактина: длинная форма, промежуточная, короткие изоформы, изоформа ΔS1 [31]. Гомомерные комплексы длинной изоформы PRLr способствуют дифференцировке молочной железы, в то время как гетеромерные комплексы промежуточной и длинной изоформ PRLr запускают онкогенез молочной железы. На сегодняшний день подтверждено не только взаимодействие физиологических уровней пролактина с генными сетями эстрогена, но и модулирующее действие пролактина на чувствительность к лекарствам и прометастатические эффекты гормона при раке молочной железы [32].

Блокада дофаминергического блока при гиперпролактинемии приводит к повышению аппетита и, как следствие, повышению массы тела и ожирению [33]. Фундаментальной характеристикой ожирения и метаболических нарушений на биохимическом уровне является формирование провоспалительного статуса на фоне повышенного периферического синтеза эстрогенов. Эта комбинация является доказанным фактором риска РМЖ, нередко приводящая к развитию специфичных доброкачественных поражений, таких как очаговый фиброз молочной железы при сахарном диабете [34].

Влияние ожирения на течение развившегося РМЖ также доказано. Исследование 3767 женщин с РМЖ продемонстрировало, что пациентки в пременопаузе с ИМТ ≥30 кг/м² характеризуются более редкой частотой люминального подтипа РМЖ, более высокой стадией опухоли и более высокой степенью злокачественности по сравнению с пациентками с ИМТ <25 кг/м². При этом трижды негативный РМЖ встречался значительно чаще у пациенток в пременопаузе с ИМТ ≥30 кг/м² по сравнению с ИМТ <30 кг/м² [35]. Также было показано, что коррекция инсулинорезистентности при с фиброзно-кистозной мастопатии метформином в дозе 1500 мг в сут приводит к купированию масталгии и нормализации ультразвуковых показателей паренхимы молочной железы [36].

Интересными являются данные гистологических исследований, показавших, что повышение соотношения циркулирующего инсулиноподобного фактора роста 1 (по структуре и функциям похожего на инсулин) и протеина-3, связывающего инсулиноподобный фактор роста, приводит с снижению инволюции ткани молочной железы. При этом наиболее выражены эти ассоциации были у женщин с повышенной маммографической плотностью молочных желез [37]. Очевидно, что гиперпролактинемические состояния включают в себя все многообразие звеньев патогенеза РМЖ.

Другим важным метаболическим гормоном, реализующим биологические эффекты путем контроля пролиферации, дифференцировки и апоптоза клеток, является витамин D. Впервые возможность связи обеспеченности витамином D (VD) и риском РМЖ была продемонстрирована широкомасштабными эпидемиологическими исследованиями, проведенными на территории США и Республик Советского союза [38].

Выявленная четкая закономерность повышенного риска РМЖ в регионах со сниженной инсоляцией явилась основой для изучения связи уровня VD в плазме крови с риском РМЖ. Уже в 2009 г. публикуются данные, что обеспеченность VD в диапазоне 40–60 нг/мл позволяет снизить риск РМЖ на 50% [39].

Витамин D экспрессируется во всех тканях молочной железы — в базальных, эпителиальных и стромальных клетках. При этом в молочной железе представлены ферменты метаболизма витамина D, позволяющие локально регулировать тканевой уровень гормона. Иммуногистохимические исследования показали, что при доброкачественных поражениях молочной железы, так же как и в нормальной ткани, сохраняется высокой уровень экспрессии рецепторов витамина D (VDR) — 93,5 и 100% соответственно, в то время как в карциноме происходит двукратное снижение экспрессии рецептора до 47%, при одновременном повышении экспрессии фермента, ответственного за катаболизм гормона [40]. Таким образом, нарушение путей метаболизма VD является одним из основных патогенетических путей формирования патологии молочной железы.

Было также доказано, что обеспеченность VD напрямую связана с уровнем пролактина, второго важного фактора риска высокой плотности молочной железы у пациенток с доброкачественной дисплазией молочных желез [41].

Наши собственные исследования продемонстрировали, что пациентки с доброкачественной патологией молочных желез, такими как фиброаденомы и диффузная дисплазия молочных желез, характеризуются высокой частотой дефицита витамина D: более половины находятся в зоне дефицита, у 10% диагностируется глубокий дефицит, в отличие от здоровых женщин, основная масса которых находится в зоне недостаточности VD, и каждая 4 имеет нормальный уровень гормона (рис. 1) [42].

Рисунок 1. Характеристика частоты разной обеспеченности VD у пациенток с диффузной дисплазией молочных желез и здоровых женщин: 1 — здоровые женщины; 2 — диффузная дисплазия молочных желез

Figure 1. Characteristics of the frequency of different VD provision in patients with diffuse breast dysplasia and healthy women: 1 — healthy women; 2 — diffuse breast dysplasia

Было установлено, что для женщин с ДДМЖ характерно отсутствие влияния фактора инсоляции на уровень VD, в отличие от здоровых, имеющих максимальное значение VD в период высокой инсоляции. Возрастной критерий также не оказывает значимого влияния на обеспеченность витамином D. Клинический анализ показал, что у пациенток с ДДМЖ дефицит VD коррелировал с частотой пролиферативных доброкачественных заболеваний матки (Р = 3,566е-10), степенью выраженности болевого синдрома (р = 0,01) и плотностью молочной железы по данным маммографии (Р = 4,047е-05). Наши исследования подтвердили прямую связь между обеспеченностью VD и уровнем пролактина [43]: женщины с дефицитом VD имели самый высокий уровень пролактина (рис. 2).

Рисунок 2. Показатели пролактина у обследуемых женщин в зависимости от уровня обеспеченности витамином D. Достоверность различий групп VD < 20 нг/мл и VD ≥ 30 нг/мл — р = 0,0087 (критерий Вилкоксона с поправкой на множественность сравнений)

Figure 2. Prolactin levels in the surveyed women, depending on the level of vitamin D provision. The significance of the differences between the groups VD < 20 ng/ml and VD ≥ 30 ng/ml is p = 0.0087 (Wilcoxon criterion adjusted for the multiple comparisons)

Одним из важных механизмов VD, обеспечивающих снижение риска РМЖ, является влияние на маммографическую плотность. Исследования подтвердили эффективность монотерапии витамином D при повышении его уровня в крови более 45 нг/мл для снижения высокой маммографической плотности молочных желез через 6 месяцев лечения (рис. 3) [42].

Рисунок 3. Динамика маммографической плотности через 6 месяцев монотерапии витамином D. На снимке продемонстрирована эффективность монотерапии VD у пациентки с исходно высокой плотностью молочной железы — ACR D. В динамике молочная железа представлена железисто-фиброзной и жировой тканью — ACR B

Figure 3. Dynamics of mammographic density after 6 months of vitamin D monotherapy. The picture shows the effectiveness of VD monotherapy in a patient with an initially high breast density, ACR D. In dynamics, the mammary gland is represented by glandular fibrous and adipose tissue — ACR B

Фундаментальные исследования последних лет раскрывают новые грани патогенеза формирования патологии молочных желез от доброкачественных поражений до инвазивных карцином. Так, иммуногистохимический анализ 159 образцов ткани молочных желез: нормальной ткани молочной железы, атипической протоковой гиперплазии (ADH), карциномы in situ (DCIS), инвазивной протоковой карциномы (IDC-NST) показал значимую связь экспрессии минеркортикоидных рецепторов (MR), глюкокортикоидного рецептора (GR) и 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 1/2 типа (HSD) при различных пролиферативных поражениях молочной железы. Уровень MR был значительно ниже при ADH, чем в DCIS или IDC-NST, и связан с индексом маркировки Ki-67 в прогестерон-положительных случаях IDC-NST. Более высокая иммунореактивность MR была обнаружена в IDC-NST пациентов с неблагоприятными клиническими исходами, в том числе с высокой частотой DCIS и метастазированием в лимфатические узлы. В целом исследования показали, что статус MR и GR в сочетании с 11βHSD коррелирует с развитием пролиферативных нарушений в молочных железах [44].

До сих пор остается открытым вопрос значения андрогеновых рецепторов (AR) и самих андрогенов в развитии патологии молочной железы. Есть данные, что AR присутствуют в 90% опухолей молочных желез у человека и взаимодействуют с сигнальными путями эстрогеновых рецепторов, что, возможно, является еще одним из механизмов прогрессирования пролиферативных процессов молочных желез [45]. Однако роль андрогенов в развитии как доброкачественных, так и злокачественных поражений молочных желез остается неясной и требует дальнейшего изучения.

В настоящее время существенно расширяются диагностические возможности опухолевой патологии молочных желез. Применение новейших комбинированных методик визуализации, таких как ультразвуковая диффузная оптическая томография, основанная на просвечивании ткани груди близким инфракрасным светом с одновременной ультразвуковой локализацией патологического процесса, позволяет получить карту распределения концентрации гемоглобина и уровня кислородной сатурации крови в ткани образования, что практически на четверть снижает частоту инвазивных биопсий образований молочных желез [46]. Перспективным является внедрение искусственного интеллекта в анализе ультразвуковых изображений для дифференциальной диагностики узловых образований. Исследования 2026 г. продемонстрировали, что точность применения систем глубокого обучения достигает ~91–92%, существенно превзойдя уровень опытных радиологов [47]. Однако ввиду выраженной гетерогенности пациенток с ДЗМЖ стратегия ведения их продолжает оставаться проблемой в сфере принятия клинических решений и выбора тактики терапии. Соблюдение баланса онконастороженности и минимизации проведения инвазивных диагностических процедур остается точкой преткновения, решить которую возможно только путем анализа всех факторов патогенеза развития заболевания с учетом гистологических данных и гормонального статуса пациенток разного возраста. Коррекция возможных гормональных нарушений, таких как ановуляция, гиперпролактинемия, инсулинорезистентность, дефицит витамина D, позволит не только купировать масталгию как главный клинический симтом ДДМЖ, но и профилактировать дальнейший прогресс пролиферативных изменений молочных желез. Огромное значение имеет возможность объективной оценки эффективности проводимой терапии путем динамического анализа структуры и архитектоники молочной железы по данным ультразвукового исследования или цифровой маммографии.

Персонифицированная оценка значимости гормональных параметров и индивидуальных факторов риска развития ДДМЖ и РМЖ в каждом конкретном случае является главным приоритетом в повышения эффективности профилактических мер и снижения в конечном итоге риска РМЖ.

Мальцева Л.И.

0000-0003-0999-4374

Гарифуллова Ю.В.

0000-0002-4336-7828

Литература

1. Kolak A., Kamińska M., Sygit K. et al. Primary and secondary prevention of breast cancer // Ann. Agric. Environ. Med. — 2017. — V. 24 (4). — P. 549–553. DOI: 10.26444/aaem/75943
2. O’Driscoll J., Burton A., Maskarinec G. et al. Reproductive factors and mammographic density within the International Consortium of Mammographic Density: A cross-sectional study // Breast Cancer Res. — 2024. — V. 26 (1). — P. 139. DOI: 10.1186/s13058-024-01890-x
3. Engin A. Obesity-Associated Breast Cancer: Analysis of Risk Factors and Current Clinical Evaluation // Adv. Exp. Med. Biol. — 2024. — V. 1460. — P. 767–819. DOI: 10.1007/978-3-031-63657-8_26
4. NAMS POSITION STATEMENT The 2022 hormone therapy position statement of The North American Menopause Society Menopause // J. North Am. Menopause Soc. — 2022. — V. 29 (7). — P. 767–794.
5. Fournier A., Berrino F., Clavel-Chapelon F. Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3N cohort study Breast Cancer Res Treat. 2008 Jan;107(1):103-11. doi: 10.1007/s10549-007-9523-x.
6. Yuk J.S. Relationship between menopausal hormone therapy and breast cancer: A nationwide population-based cohort study // Int. J. Gynaecol. Obstet. — 2024. — V. 166 (2). — P. 735–744. DOI: 10.1002/ijgo.15461
7. EBCC 2022: Women with benign breast disease face higher risk of breast cancer in the long term. 18 Nov 2022.
8. Manna E.D.F., Serrano D., Aurilio G. et al. Chemoprevention and Lifestyle Modifications for Risk Reduction in Sporadic and Hereditary Breast Cancer // Healthcare (Basel). — 2023. — V. 11 (16). — P. 2360. DOI: 10.3390/healthcare11162360
9. Keyzer-Dekker C.M., van Esch L., Schreurs W.H. et al. Health care utilization one year following the diagnosis benign breast disease or breast cancer // Breast. — 2012. — V. 21 (6). — P. 746–750.
10. Experts share new recommendations for managing benign breast lesions. — URL: https://radiologybusiness.com/topics/medical-imaging/womens-imaging/experts-share-new-recommendations-managing-benign-breast-lesions
11. Lisanti M.R, Tsirigos A., Pavlides S. et al. JNK1 stress signaling is hyper-activated in high breast density andthe tumor stroma: connecting fibrosis, inflammation. and sternness for cancer prevention // Cell Cycle. — 2014. — V. 13 (4). — P. 580–599. DOI: 10.4161/cc.27379
12. Ашрафян Л.А., Киселев В.И., Муйжнек Е.Л. Патогенетическая профилактика рака репродуктивных органов. — М.: Изд. Димитрейд График Групп, 2009. — 171 с.
13. Коган И.Ю. Мастопатия: новые подходы к диагностике и патогенетической терапии // Журнал акушерства и женских болезней. — 2010. — Т. LIX, вып. 1. — С. 66–70.
14. Подзолкова Н.М., Сумятина Л.В., Мохова Ю.А. Пролактин и молочные железы. Новые данные рандомизированных исследований // Акушерство и гинекология. — 2015. — № 12. — С. 46–50.
15. Wassan Nori, Muna Abdul Ghani Zghair, Shaymaa Khalid Abdulqader, Reia Jaber Mastalgia in Fibrocystic Changes; From the Diagnosis Bench to Innovative Therapy: A Narrative // Open Med. Chem. J. — 2025. DOI: 10.2174/0118741045371715250404073206
16. Chung-Che Tsai, Yung-Ning Yang, Kuan Wang et al. Progesterone modulates cell growth via integrin αvβ3-dependent pathway in progesterone receptor-negative MDA-MB-231 cells // Heliyon, — 2024. — V. 10 (13). — P. e34006. DOI: 10.1016/j.heliyon.2024.e34006
17. Kim J., Munster P.N. Estrogens and breast cancer // Ann. Oncol. — 2025. — V. 36 (2). — P. 134–148.
18. Жирнова А.С., Шевлюк Н.Н., Курлаев П.П. Морфологические особенности тканей молочной железы у женщин различных возрастных групп в норме и при мастопатии // Журнал анатомии и гистопатологии. — 2015. — Т. 4, № 4. — C. 34–38.
19. Qian Pu, Peng Li, Minghui Su, Dezong Gao. Analysis of the clinicopathological and imaging features in breast intraductal papillary lesions with or without pathological nipple discharge // Sci. Rep. — 2025. — V. 15. Art. 2478.
20. Brinton L.A., Vessey M.P., Flavel R., Yeates D. Risk factors for benign breast disease // Am. J. Epidemiol. — 1981. — V. 113 (3). — P. 203–214. DOI: 10.1093/oxfordjournals.aje.a113089
21. Adolf E. Schindler Non-Contraceptive Benefits of Oral Hormonal Contraceptives // Int. J. Endocrinol. Metab. — 2012. — V. 11 (1). — P. 41–47. DOI: 10.5812/ijem.4158
22. Charreau I., Plu-Bureau G., Bachelot A. et al. Oral contraceptive use and risk of benign breast disease in a French case-control study of young women // Eur. J. Cancer Prev. — 1993. — V. 2 (2). — P. 147–154.
23. Royal College of General Practitioners’ Oral Contraception Study. Effect on hypertension and benign breast disease of progestogen component in combined oral contraceptives // Lancet. — 1977. — V. 1 (8012). — P. 624.
24. Navarrete M.A., Maier C.M., Falzoni R. et al. Assessment of the proliferative, apoptotic and cellular renovation indices of the human mammary epithelium during the follicular and luteal phases of the menstrual cycle // Breast Cancer Res. — 2005. — V. 7 (3). — P. R306–313.
25. Linda A. Schuler, Kathleen A. Oleary. Prolactin: The Third Hormone in Breast Cancer // Front. Endocrinol. (Lausanne). — 2022. — V. 13. 910978.
26. Gutzman J.H., Miller K.K., Schuler L.A. Endogenous human prolactin and not exogenous human prolactin induces estrogen receptor alpha and prolactin receptor expression and increases estrogen responsiveness in breast cancer cells // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. — 2004. — V. 88 (1). — P. 69–77. DOI: 10.1016/j.jsbmb.2003.10.008
27. Al-Hajj M., Wicha M.S., Benito-Hernandez A. et al. Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2003. — V. 100. — P. 3983–3988.
28. Мелихова В.С. Создание функциональной ткани молочной железы из одной стволовой клетки // Гены и клетки. — 2006. — Т. 1, № 1. — С. 21–22.
29. Tsuchiya H., Shiota G. Immune evasion by cancer stem cells // Regen Ther. — 2021. — V. 17. — P. 20–33. DOI: 10.1016/j.reth.2021.02.006
30. Hammer A., Diakonova M. Prolactin-induced tyrosyl phosphorylation of PAK1 facilitates epithelial-mesenchymal transition // Micro Publ. Biol. — 2024. — V. 2024. DOI: 10.17912/micropub.biology.001136.
31. Szukiewicz D. Current Insights in Prolactin Signaling and Ovulatory Function // Int. J. Mol. Sci. — 2024. — V. 25 (4). — P. 1976.
32. Сharles V. Cleveger, Hallgeir Rui. Breast Cancer and Prolactin — New Mechanisms and Models // Rev. Endocrinol. — 2022. — V. 163 (10).
33. Strader A.D., Buntin J.D. Changes in agouti-related peptide during the ring dove breeding cycle in relation to prolactin and parental hyperphagia // J. Neuroendocrinol. — 2003. — V. 15 (11). — P. 1046–1053. DOI: 10.1046/j.1365-2826.2003.01092
34. Mariano L., Nicosia L., Scolari S. et al. Diabetic Mastopathy: A Monocentric Study to Explore This Uncommon Breast Disease // Diagnostics (Basel). — 2024. — V. 14 (23). — P. 2749.
35. Sahin S., Erdem G.U., Karatas F. The association between body mass index and immunohistochemical subtypes in breast cancer // Breast. — 2017. — V. 32. — P. 227–236. DOI: 10.1016/j.breast.2016.09.019
36. Мусина Е.В., Коган И.Ю. Возможности применения бигуанидов при фиброзно-кистозной болезни у женщин репродуктивного возраста // Архив. — 2019. — Т. 68, № 3. — С. 35–40. DOI: 10.17816/JOWD68335-40
37. Horne H.N., Sherman M.E., Pfeiffer R.M. et al. Circulating insulin-like growth factor-I, insulin-like growth factor binding protein-3 and terminal duct lobular unit involution of the breast: a cross-sectional study of women with benign breast disease // Breast Cancer Res. — 2016. — V. 18 (1). — P. 24. DOI: 10.1186/s13058-016-0678-4
38. Garland C.F., Gorham E.D., Mohr S.B. et al. Vitamin D and prevention of breast cancer: Pooled analysis // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. — 2007. — V. 103. — P. 708–711.
39. Garland C.F., Gorham E.D., Mohr S.B. et al. Vitamin D for Cancer Prevention: Global Perspective // Ann. Epidemiol. — 2009. — V. 19. — P. 468–483.
40. Lopes N., Sousa B., Martins D. et al. Alterations in Vitamin D signalling and metabolic pathways in breast cancer progression: a study of VDR, CYP27B1 and CYP24A1 expression in benign and malignant breast lesions // BMC Cancer. — 2010. — V. 10. — P. 483. DOI: 10.1186/1471-2407-10-483
41. Niu D., Li C., Yan X. et al. The relationship between antidepressants and breast cancer: evidence from Mendelian randomization // Cancer Causes Control. — 2024. — V. 35 (1). — P. 55–62. DOI: 10.1007/s10552-023-01766-z
42. Мальцева Л.И., Гарифуллова Ю.В., Калинкина М.Г. Роль витамина D в снижении плотности молочных желез у женщин с диффузной формой мастопатии // Акушерство и гинекология. Практическая медицина. — 2018. — T. 16, № 6 (18).
43. Гарифуллова Ю.В. Особенности гормонального статуса пациенток с доброкачественными заболеваниями молочных желез при различных типах гинекологической патологии // Акушерство и гинекология. Практическая медицина. — 2018. — T. 16, № 6 (18).
44. Mingzhen Cai, Keely McNamara, Yuto Yamazaki. The role of mineralocorticoids and glucocorticoids under the impact of 11β hydroxysteroid dehydrogenase in human breast lesions // Med. Mol. Morphol. — 2022. — V. 55. — P. 110–122.
45. Vidović V., Davidov I., Ružić Z. et al. Androgen Receptors in Human Breast Cancer and Female Canine Mammary Tumors // Molecules. — 2025. — V. 30 (7). — P. 1411. DOI: 10.3390/molecules30071411
46. Zhu Q., Bennett D., Hagemann I.S. et al. Ultrasound-guided diffuse optical tomography: an adjunct to ultrasound that can reduce unnecessary breast biopsies // Breast Cancer Res. — 2025. — V. 28 (1). — P. 31. DOI: 10.1186/s13058-025-02206-3
47. Li J., Zhao B., Chen Y. et al. Research on the establishment of a four-classification model for breast mass ultrasound images based on transfer learning // PLoS One. — 2026. — V. 21 (1). — P. e0340111. DOI: 10.1371/journal.pone.0340111

REFERENCES

1. Kolak A., Kamińska M., Sygit K. et al. Primary and secondary prevention of breast cancer. Ann. Agric. Environ. Med, 2017, vol. 24 (4), pp. 549–553. DOI: 10.26444/aaem/75943
2. O’Driscoll J., Burton A., Maskarinec G. et al. Reproductive factors and mammographic density within the International Consortium of Mammographic Density: A cross-sectional study. Breast Cancer Res, 2024, vol. 26 (1), pp. 139. DOI: 10.1186/s13058-024-01890-x
3. Engin A. Obesity-Associated Breast Cancer: Analysis of Risk Factors and Current Clinical Evaluation. Adv. Exp. Med. Biol, 2024, vol. 1460, pp. 767–819. DOI: 10.1007/978-3-031-63657-8_26
4. NAMS POSITION STATEMENT The 2022 hormone therapy position statement of The North American Menopause Society Menopause. J. North Am. Menopause Soc, 2022, vol. 29 (7), pp. 767–794.
5. Fournier A., Berrino F., Clavel-Chapelon F. Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3N cohort study. Breast Cancer Res Treat. 2008, Jan; 107(1):103-11. doi: 10.1007/s10549-007-9523-x.
6. Yuk J.S. Relationship between menopausal hormone therapy and breast cancer: A nationwide population-based cohort study. Int. J. Gynaecol. Obstet, 2024, vol. 166 (2), pp. 735–744. DOI: 10.1002/ijgo.15461
7. EBCC 2022: Women with benign breast disease face higher risk of breast cancer in the long term. 18 Nov 2022.
8. Manna E.D.F., Serrano D., Aurilio G. et al. Chemoprevention and Lifestyle Modifications for Risk Reduction in Sporadic and Hereditary Breast Cancer. Healthcare (Basel), 2023, vol. 11 (16), p. 2360. DOI: 10.3390/healthcare11162360
9. Keyzer-Dekker C.M., van Esch L., Schreurs W.H. et al. Health care utilization one year following the diagnosis benign breast disease or breast cancer. Breast, 2012, vol. 21 (6), pp. 746–750.
10. Experts share new recommendations for managing benign breast lesions, available at: https://radiologybusiness.com/topics/medical-imaging/womens-imaging/experts-share-new-recommendations-managing-benign-breast-lesions
11. Lisanti M.R, Tsirigos A., Pavlides S. et al. JNK1 stress signaling is hyper-activated in high breast density andthe tumor stroma: connecting fibrosis, inflammation. and sternness for cancer prevention. Cell Cycle, 2014, vol. 13 (4), pp. 580–599. DOI: 10.4161/cc.27379
12. Ashrafyan L.A., Kiselev V.I., Muyzhnek E.L. Patogeneticheskaya profilaktika raka reproduktivnykh organov [Pathogenetic prevention of reproductive organ cancer]. Moscow: Izd. Dimitreyd Grafik Grupp, 2009. 171 p.
13. Kogan I.Yu. Mastopathy: new approaches to diagnostics and pathogenetic therapy. Zhurnal akusherstva i zhenskikh bolezney, 2010, vol. LIX, iss. 1, pp. 66–70 (in Russ.).
14. Podzolkova N.M., Sumyatina L.V., Mokhova Yu.A. Prolactin and mammary glands. New data from randomized trials. Akusherstvo i ginekologiya, 2015, no. 12, pp. 46–50 (in Russ.).
15. Wassan Nori, Muna Abdul Ghani Zghair, Shaymaa Khalid Abdulqader, Reia Jaber Mastalgia in Fibrocystic Changes; From the Diagnosis Bench to Innovative Therapy: A Narrative. Open Med. Chem. J, 2025. DOI: 10.2174/0118741045371715250404073206
16. Chung-Che Tsai, Yung-Ning Yang, Kuan Wang et al. Progesterone modulates cell growth via integrin αvβ3-dependent pathway in progesterone receptor-negative MDA-MB-231 cells. Heliyon, 2024, vol. 10 (13), pp. e34006. DOI: 10.1016/j.heliyon.2024.e34006
17. Kim J., Munster P.N. Estrogens and breast cancer. Ann. Oncol, 2025, vol. 36 (2), pp. 134–148.
18. Zhirnova A.S., Shevlyuk N.N., Kurlayev P.P. Morphological features of mammary gland tissue in women of different age groups under normal conditions and with mastopathy. Zhurnal anatomii i gistopatologii, 2015, vol. 4, no. 4, pp. 34–38 (in Russ.).
19. Qian Pu, Peng Li, Minghui Su, Dezong Gao. Analysis of the clinicopathological and imaging features in breast intraductal papillary lesions with or without pathological nipple discharge. Sci. Rep, 2025, vol. 15. Art. 2478.
20. Brinton L.A., Vessey M.P., Flavel R., Yeates D. Risk factors for benign breast disease. Am. J. Epidemiol, 1981, vol. 113 (3), pp. 203–214. DOI: 10.1093/oxfordjournals.aje.a113089
21. Adolf E. Schindler Non-Contraceptive Benefits of Oral Hormonal Contraceptives. Int. J. Endocrinol. Metab, 2012, vol. 11 (1), pp. 41–47. DOI: 10.5812/ijem.4158
22. Charreau I., Plu-Bureau G., Bachelot A. et al. Oral contraceptive use and risk of benign breast disease in a French case-control study of young women. Eur. J. Cancer Prev, 1993, vol. 2 (2), pp. 147–154.
23. Royal College of General Practitioners’ Oral Contraception Study. Effect on hypertension and benign breast disease of progestogen component in combined oral contraceptives. Lancet, 1977, vol. 1 (8012), p. 624.
24. Navarrete M.A., Maier C.M., Falzoni R. et al. Assessment of the proliferative, apoptotic and cellular renovation indices of the human mammary epithelium during the follicular and luteal phases of the menstrual cycle. Breast Cancer Res, 2005, vol. 7 (3), pp. R306–313.
25. Linda A. Schuler, Kathleen A. Oleary. Prolactin: The Third Hormone in Breast Cancer. Front. Endocrinol. (Lausanne), 2022, vol. 13. 910978.
26. Gutzman J.H., Miller K.K., Schuler L.A. Endogenous human prolactin and not exogenous human prolactin induces estrogen receptor alpha and prolactin receptor expression and increases estrogen responsiveness in breast cancer cells. J. Steroid. Biochem. Mol. Biol, 2004, vol. 88 (1), pp. 69–77. DOI: 10.1016/j.jsbmb.2003.10.008
27. Al-Hajj M., Wicha M.S., Benito-Hernandez A. et al. Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2003, vol. 100, pp. 3983–3988.
28. Melikhova V.S. Creation of functional breast tissue from a single stem cell. Geny i kletki, 2006, vol. 1, no. 1, pp. 21–22 (in Russ.).
29. Tsuchiya H., Shiota G. Immune evasion by cancer stem cells. Regen Ther, 2021, vol. 17, pp. 20–33. DOI: 10.1016/j.reth.2021.02.006
30. Hammer A., Diakonova M. Prolactin-induced tyrosyl phosphorylation of PAK1 facilitates epithelial-mesenchymal transition. Micro Publ. Biol, 2024, vol. 2024. DOI: 10.17912/micropub.biology.001136.
31. Szukiewicz D. Current Insights in Prolactin Signaling and Ovulatory Function. Int. J. Mol. Sci, 2024, vol. 25 (4), p. 1976.
32. Sharles V. Cleveger, Hallgeir Rui. Breast Cancer and Prolactin — New Mechanisms and Models. Rev. Endocrinol, 2022, vol. 163 (10).
33. Strader A.D., Buntin J.D. Changes in agouti-related peptide during the ring dove breeding cycle in relation to prolactin and parental hyperphagia. J. Neuroendocrinol, 2003, vol. 15 (11), pp. 1046–1053. DOI: 10.1046/j.1365-2826.2003.01092
34. Mariano L., Nicosia L., Scolari S. et al. Diabetic Mastopathy: A Monocentric Study to Explore This Uncommon Breast Disease. Diagnostics (Basel), 2024, vol. 14 (23), p. 2749.
35. Sahin S., Erdem G.U., Karatas F. The association between body mass index and immunohistochemical subtypes in breast cancer. Breast, 2017, vol. 32, pp. 227–236. DOI: 10.1016/j.breast.2016.09.019
36. Musina E.V., Kogan I.Yu. Possibilities of using biguanides in fibrocystic disease in women of reproductive age. Arkhiv, 2019, vol. 68, no. 3, pp. 35–40 (in Russ.). DOI: 10.17816/JOWD68335-40
37. Horne H.N., Sherman M.E., Pfeiffer R.M. et al. Circulating insulin-like growth factor-I, insulin-like growth factor binding protein-3 and terminal duct lobular unit involution of the breast: a cross-sectional study of women with benign breast disease. Breast Cancer Res, 2016, vol. 18 (1), p. 24. DOI: 10.1186/s13058-016-0678-4
38. Garland C.F., Gorham E.D., Mohr S.B. et al. Vitamin D and prevention of breast cancer: Pooled analysis. J. Steroid Biochem. Mol. Biol, 2007, vol. 103, pp. 708–711.
39. Garland C.F., Gorham E.D., Mohr S.B. et al. Vitamin D for Cancer Prevention: Global Perspective. Ann. Epidemiol, 2009, vol. 19, pp. 468–483.
40. Lopes N., Sousa B., Martins D. et al. Alterations in Vitamin D signalling and metabolic pathways in breast cancer progression: a study of VDR, CYP27B1 and CYP24A1 expression in benign and malignant breast lesions. BMC Cancer, 2010, vol. 10, p. 483. DOI: 10.1186/1471-2407-10-483
41. Niu D., Li C., Yan X. et al. The relationship between antidepressants and breast cancer: evidence from Mendelian randomization. Cancer Causes Control, 2024, vol. 35 (1), pp. 55–62. DOI: 10.1007/s10552-023-01766-z
42. Mal′tseva L.I., Garifullova Yu.V., Kalinkina M.G. The Role of Vitamin D in Reducing Breast Density in Women with Diffuse Mastopathy. Akusherstvo i ginekologiya. Prakticheskaya meditsina, 2018, vol. 16, no. 6 (18) (in Russ.).
43. Garifullova Yu.V. Features of the Hormonal Status of Patients with Benign Breast Diseases and Various Types of Gynecological Pathology. Akusherstvo i ginekologiya. Prakticheskaya meditsina, 2018, vol. 16, no. 6 (18) (in Russ.).
44. Mingzhen Cai, Keely McNamara, Yuto Yamazaki. The role of mineralocorticoids and glucocorticoids under the impact of 11β hydroxysteroid dehydrogenase in human breast lesions. Med. Mol. Morphol, 2022, vol. 55, pp. 110–122.
45. Vidović V., Davidov I., Ružić Z. et al. Androgen Receptors in Human Breast Cancer and Female Canine Mammary Tumors. Molecules, 2025, vol. 30 (7), p. 1411. DOI: 10.3390/molecules30071411
46. Zhu Q., Bennett D., Hagemann I.S. et al. Ultrasound-guided diffuse optical tomography: an adjunct to ultrasound that can reduce unnecessary breast biopsies. Breast Cancer Res, 2025, vol. 28 (1), p. 31. DOI: 10.1186/s13058-025-02206-3
47. Li J., Zhao B., Chen Y. et al. Research on the establishment of a four-classification model for breast mass ultrasound images based on transfer learning. PLoS One, 2026, vol. 21 (1), p. e0340111. DOI: 10.1371/journal.pone.0340111