УДК 618.56-007.281

А.Ю. ЛАЗАРЕВА^{1, 2}, И.Б. ФАТКУЛЛИНА^{1, 3}, Э.А. САГАТДИНОВА², Т.Х. ДАЛАЕВА³

 ¹Башкирский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Уфа

²Республиканская клиническая больница им. Г.Г. Куватова, г. Уфа

³Республиканский клинический перинатальный центр, г. Уфа

Контактная информация:

Лазарева Анна Юрьевна — аспирант кафедры акушерства и гинекологии, врач акушер-гинеколог

Адрес: 450008, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Ленина, 3, тел.: +7-987-583-86-62, e—mail: lazarevaayu@mail.ru

Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты — крайне тяжелое осложнение беременности, которое характеризуется внезапностью и молниеносным развитием, а последствия данного состояния порой могут быть непоправимы. Отслойка плаценты относится к большим акушерским синдромам, наряду с преэклампсией и замедлением темпов роста плода, в основе патогенезе которых лежит так называемая ишемическая болезнь плаценты. Нарушения плацентации ассоциировано с эндотелиальной дисфункцией, а инсулинорезистентность является морфологическим субстратом данной патологии наряду с другими предикторами. Важно отметить, что нарушение толерантности к глюкозе — бич современности, поэтому данная тема особо актуальна.

Цель исследования — оценка инсулинорезистентности в качестве предиктора преждевременной отслойки плаценты.

Материал и методы. Обследованы 87 женщин, которые были разделены на две группы: основная группа — с отслойкой плаценты в анамнезе и контрольная — без таковой. Респондентки были обследованы на предмет инсулинорезистентности при помощи индекса HOMA-IR.

Результаты. У пациенток с отслойкой плаценты в анамнезе были выявлены маркеры инсулинорезистентности.

Выводы. Инсулинорезистентность может рассматриваться как один из предикторов преждевременной отслойки плаценты.

Ключевые слова: отслойка плаценты, беременность, инсулинорезистентность, предиктор.

 

A.YU. LAZAREVA^{1, 2}, I.B. FATKULLINA^{1, 3}, E.A. SAGATDINOVA², T.KH. DALAEVA³

 ¹Bashkir State Medical University, Ufa

²Republican Clinical Hospital named after G.G. Kuvatov, Ufa

³Republican Clinical Perineal Center, Ufa

Role of insulin resistance in predicting premature placental abruption

 Contact details:

Lazareva A.Yu. — postgraduate student of the Department of Obstetrics and Gynecology, obstetrician-gynecologist

Address: 3 Lenin St., 450008 Ufa, Russian Federation, tel.: 7-987-583-86-62, e-mail: lazarevaayu@mail.ru

 Premature detachment of a normally located placenta is an extremely severe complication of pregnancy, which is characterized by suddenness and peracute development, and the consequences of this condition can sometimes be irreparable. Placental abruption is one of the major obstetric syndromes, along with preeclampsia and fetal growth retardation, the pathogenesis of which is based on the so-called ischemic placental disease. Placentation disorders are associated with endothelial dysfunction, and insulin resistance is a morphological substrate of this pathology, along with other predictors. It is important to note that impaired glucose tolerance is the scourge of our time, so this topic is especially relevant.

The purpose — to evaluate insulin resistance as a predictor of premature detachment of the placenta.

Material and methods. 87 women were examined, who were divided into two groups: the main group with a history of placental abruption, and the control group without such history. The respondents were examined for insulin resistance using the HOMA-IR index.

Results. Insulin resistance markers were detected in patients with a history of placental abruption.

Conclusion. Insulin resistance can be considered as one of the predictors of premature detachment of the placenta.

Key words: placental abruption, pregnancy, insulin resistance, predictor.

  

Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (ПОНРП) — самое опасное осложнение беременности, которое отличается внезапностью, быстрым течением и влечет за собой грозные осложнения как для матери, так и для плода. ПОНРП — явление достаточно редкое в популяции, по данным современной научной литературы, частота преждевременной отслойки плаценты в Российской Федерации составляет 0,3–0,4%, в Соединенных Штатах Америки — до 1% всех родов [1, 2]. ПОНРП представляет собой отделение последа до рождения плода, клинически проявляется вагинальным кровотечением, абдоминальным болевым синдромом, аномальными паттернами частоты сердечных сокращений плода по данным кардиотокографии [3]. В основе патогенеза ПОНРП лежат как хронические процессы, которые берут начало с периода инвазии трофобласта, так и острые триггеры. Хронические процессы, предрасполагающие к преждевременной отслойке, включают тромбоз, воспаление, инфекцию, децидуальную и маточно-плацентарную васкулопатию. Эти процессы приводят к плацентарной гипоперфузии и дефектному ремоделированию спиральных артерий матки, плацентарной и поверхностной инвазии трофобласта. Эти механизмы лежат в основе больших акушерских синдромов, таких как преэклампсия и замедление темпов роста плода. К острым триггерам относят травму живота, быструю декомпрессию матки при многоводии, многоплодной беременности и макросомии плода [1, 3].

Сегодня в акушерском сообществе все чаще говорится о роли инсулинорезистентности (ИР) в формировании ишемической болезни плаценты и, как следствие, возникновения больших акушерских синдромов. ИР — бич современности, поскольку метаболический синдром и ожирение признаны неинфекционной пандемией XXI в. [4]. Под ИР понимают состояние, характеризующиеся снижением ответной реакции клеток-мишеней периферических тканей к биологическому действию гормона инсулина [5].

В генезе отслойки плаценты ИР играет немаловажную роль, поскольку патогенетические аспекты многогранны. Доказано, что ИР лежит в основе недостаточности лютеиновой фазы (НЛФ) менструального цикла. При НЛФ ввиду отсутствия адекватного созревания эндометрия нарушается первая волна инвазии трофобласта, что, в свою очередь, приводит к неадекватной плацентации. Важно отметить, что, согласно данным Радзинского В.Е., у 60% женщин при НЛФ гистологически определяется недостаточность плацентарного ложа [6]. Кроме того, при ИР значительно снижается продукция фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и протеаз, что вкупе приводит к нарушению адекватного проникновения цитотрофобласта в спиральные артерии матки, что препятствует их гестационной перестройке, таким образом, рецепторный аппарат артерий остается чувствителен к прессорным агентам. Для ИР характерна генерализованная эндотелиальная дисфункция ввиду липотоксичности, системной воспалительной реакции, а также повреждающего действия гликолизированных белков, в частности фибронектина [7]. Если говорить о системе гемостаза, то при ИР определяется тенденция к гиперкоагуляции, что приводит к тромбозам сосудов плацентарной площадки. Влияние ИР на гемостаз опосредовано несколькими механизмами. Зачастую ИР сопряжена с ожирением, доказано, что адипоциты висцеральной жировой ткани секретируют прокоагулянтные вещества, а именно эндотелиальный ингибитор активатора плазминогена PAI-1 [8]. На фоне ИР ввиду липотоксичности происходят изменения в мембранах тромбоцитов, что приводит к высвобождению тромбоксана и мобилизации ионов кальция, при этом тромбоциты становятся более чувствительны, что усиливает процессы агрегации и адгезии. К тому же имеет место дислипидемия в виде роста липопротеидов очень низкой плотности, что также активизирует тромбоциты [7]. ИР приводит к снижению синтеза оксида азота (NO), доказано, что NO представляет собой блокатор агрегации и адгезии тромбоцитов. Кроме того, NO — мощный вазодилататор и его дефицит усугубляет эндотелиальную дисфункцию [9].

Исходя из вышеизложенного, ИР является предиктором ПОНРП, поскольку нарушение процессов плацентации и гестационной перестройки спиральных артерий, эндотелиальная дисфункция и гиперкогуляция — это морфологический, молекулярный субстрат патогенеза преждевременной отслойки плаценты.

Цель исследования — оценка инсулинорезистентности в качестве предиктора преждевременной отслойки плаценты.

Материал и методы

Мультицентровое исследование проведено на базе двух якорных акушерских стационаров третьего уровня Республики Башкортостан, а именно Перинатальный центр Республиканской клинической больницы им. Г.Г. Куватова (Уфа) и Республиканский клинический перинатальный центр (Уфа). В ходе данного исследования ретроспективно и проспективно обследованы 87 женщин, из них 46 пациенток с ПОНРП в анамнезе составили основную группу и 41 — без такового диагноза — контрольную. Ретроспективно изучены данные анамнеза и особенности течения гестационного процесса, проспективно проведены антропометрические исследования, также обследованы на предмет инсулинорезистентности. В качестве маркера инсулинорезистентности был использован индекс HOMA-IR — Homeostasis model assessment of insulin resistance, для его оценки натощак после 12 ч голодания производили забор венозной крови, на биохимическом анализаторе Beckman Coulter Chemistru Analyzer AU-480 (Beckman Coulter, США) количественно оценивали уровень глюкозы, исследование уровня инсулина производили на автоматическом иммуноферментном анализаторе АИРФ-01 УНИПЛАН (RUS). Расчет индекса инсулинорезистентности HOMA-IR производили по формуле: инсулин натощак (мкЕд/мл) * глюкоза натощак (ммоль/л) / 22,5.

Статистический анализ данных проводили с помощью программного обеспечения STATISTICA 10.0 (Stat-Soft Inc., США). При анализе межгрупповых различий использовались как параметрические, так и непараметрические методы статистического анализа. Первоначально сравниваемые параметры проходили проверку на «нормальность» по критерию Колмогорова — Смирнова. Если их можно было рассматривать как модификацию «нормального» распределения Гаусса, сравнение осуществлялось с применением t-критерия Стьюдента для независимых выборок. В противном случае использовался непараметрический ранговый критерий Манна — Уитни. При сравнении частоты встречаемости номинальных признаков использовался критерий сравнения процентных долей Фишера.

Результаты и их обсуждение

В ходе исследования было выявлено, что средний возраст в основной группе с ПОНРП в анамнезе составил 30,5 ± 6,7 лет (19–47 лет, 65% до 35 лет), а в контрольной — 31 ± 5,5 лет (18–45 лет, 71% до 35 лет) и статистически значимо не различался (p > 0,61).

При сравнении исследуемых групп по антропометрическим показателям было выявлено, что росту статистически значимых различий нет, а вот масса тела и, соответственно, индекс массы тела (ИМТ) были выше в основной группе. Так, средний уровень массы тела в основной группе составил 80,2 ± 13,2 кг, в контрольной — 72,6 ± 15 кг (р < 0,03), а ИМТ 30,3 ± 3,9 и 27,2 ± 5,2 (р < 0,02) соответственно.

В основной группе чаще встречался диагноз ожирения, по сравнению с контрольной группой (рис. 1). Так, в основной группе ожирение первой степени встречалось в 32,6% случаев, во второй — 6,5%, третьей — 2%, в контрольной группе первая степень — в 10% случаев, вторая — 5%, третьей степени ожирения зафиксировано не было (р < 0,05, p > 0,76, p > 0,36).

Рисунок 1. Частота ожирения в основной и контрольной группах

Figure 1. Frequency of obesity in the main and control groups

При изучении гинекологической заболеваемости были выявлены следующие закономерности. При сравнении частоты гинекологической патологии статистически значимые межгрупповые различия были зарегистрированы у двух нозологий, это воспалительные заболевания органов малого таза (21,7% в основной группе против 5% в контрольной (р < 0,03)), и синдром поликистозных яичников (19,6, 2,4% соответственно, (р < 0,02)).

Учитывая тематику нашего исследования, особый интерес представляет синдром поликистозных яичников, поскольку инсулинорезистентность является одним из звеньев патогенеза данной патологии. Согласно данным Дубровиной С.О., механизмы инсулинорезистентность у пациенток с СПКЯ характеризуются специфическими молекулярными дефектами, имеющими особенности в различных тканях: в жировой ткани у женщин с СПКЯ с ожирением и без него отмечено значительное снижение утилизации глюкозы независимо от наличия ожирения, метаболических нарушений, топографии жировой ткани и уровня яичниковых гормонов. Количество и аффинность инсулиновых рецепторов в адипоцитах и рецепторная активность нормальные, однако отмечаются повреждение инсулинозависимого аутофосфорилирования и снижение уровня субстрата-1 инсулиновых рецепторов фосфорилирования тирозина [10].

В ходе изучения частоты сахарного диабета (СД) были зафиксированы интересные закономерности. В основной группе почти в каждом третьем случае имел место гестационный сахарный диабет (ГСД), причем в четыре раза чаще, чем в контрольной (30,4% в основной группе и 7% в контрольной (р < 0,008)). Уровень СД 1 и 2 типов также был выше в основной группе (рис. 2). Так, СД 1 типа в основной группе встречался в 6,5% случаев, а СД 2 типа — 2,2%, в контрольной группе доля пациенток с СД 1 типа составила 2,4%, а пациенток с СД 2 типа зафиксировано не было.

Рисунок 2. Частота сахарного диабета в основной и контрольной группах

Figure 2. Frequency of diabetes mellitus in the main and control groups

Было проведено исследование на предмет диабетической фетопатии (ДФ) плодов во втором и третьем триместрах. Под ДФ понимают симптомокомплекс морфофункциональных изменений у плода ввиду хронической гипергликемии матери. ДФ — фактор риска развития гипогликемии новорожденного, грозного осложнения неонатального периода [11].

Для оценки использовались следующие ультразвуковые дескрипторы ДФ: макросомия плода в рамках 95 перцентиля и выше, увеличение толщины подкожно — жировой клетчатки на уровне шеи, груди и живота плода, увеличение буккального индекса, гепатомегалия и кардиомиопатия плода. В основной группе ультразвуковые дескрипторы ДФ встречались в 24,3% случаев, в контрольной — 7,3% (р < 0,05).

При анализе течения гестационного процесса в основной группе чаще превалировали гипертензивные расстройства и явления плацентарной недостаточности с замедлением темпов роста плода.

Рисунок 3. Частота гипертензивных расстройств в основной и контрольной группах

Figure 3. Frequency of hypertensive disorders in the main and control groups

Как видно на рис. 3, в основной группе чаще встречается преэклампсия тяжелой степени (17%), а в контрольной группе данного осложнения не было зафиксировано (р < 0,007), в контрольной — гестационная артериальная гипертензия (2,4%), которой не было зафиксировано в основной группе (р > 0,29). Умеренная преэклампсия осложняла 13% гестаций в основной группе и 5% — в контрольной (р > 0,20). В основной группе отмечается высокий уровень замедления темпов роста плода — 33%, в сравнении с контрольной группой, где данное осложнение гестации составляет 7% (р < 0,04). В контрольной же группе чаще встречались плоды, маловесные к сроку гестации (9% в контрольной и 5% в основной, (р > 0,15)), а в основной — замедление темпов роста плода, как правило, было ассоциировано с тяжелыми плацентарными нарушениями (42 против 7%, (р > 0,0004)).

На ранних сроках беременности в основной группе в 74% фиксировалось такое осложнение, как ретрохориальная гематома, в контрольной значимо реже — 2,5% (р < 0,04).

По истечении позднего послеродового периода, чтобы нивелировать физиологические механизмы гестационного нарушения толерантности к глюкозе, мы приступили ко второму этапу исследования, женщины и основной, и контрольной групп были обследованы на наличие патологической ИР.

Были оценены фенотипические проявления ИР, такие как негроидный акантоз и папилломатозные разрастания.

Негроидный акантоз (acanthosis nigricans, черный акантоз) — пигментно-сосочковая дистрофия кожи, которая относится к гетерогенной группе бородавчатых кератозов и характеризуется ворсинчато-бородавчатыми разрастаниями и гиперпигментацией кожи в складках кожи, местах трения. Была выявлена взаимосвязь с высокой концентрацией инсулина в крови, которая ведет к активации кератиноцитов и вытеснению инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1) из инсулиноподобных рецепторов. Увеличение циркулирующего инсулиноподобного фактора роста может привести к пролиферации фибробластов дермального слоя, так как в норме IGF-1 участвует в процессах апоптоза [12].

Папилломатозные разрастания возникают ввиду того, что IGF-1 связывается с рецепторами в кератиноцитах, вызывая эпидермальную гиперплазию. Клинически это проявляется новообразованиями кожи, которые представляют собой опухоли мягкоэластичной консистенции, различного размера, на ножке. Чаще множественные, однако бывают случаи и единичного поражения. Шея, подмышечные впадины и пах являются наиболее распространенными областями поражения, однако поражаться могут веки и подгрудные складки [13].

Так, в нашем исследовании негроидный акантоз в основной группе встречался примерно в 6 раз чаще, чем в контрольной — 32,6 против 5% (p < 0,002). Практически тоже самое имело место в отношении папилломатозных разрастаний — 30,4% в контрольной группе против 5,6% — в контрольной (p < 0,004).

Для лабораторной детекции ИР мы оценивали уровень гликированного гемоглобина, который отражает среднюю гликемию за длительный период, примерно 3–4 месяца. Кроме того, производился забор глюкозы и инсулина, на основании которых был рассчитан индекс ИР HOMA-IR.

В табл. 1 наглядно отображено, что в основной группе зарегистрированы более высокие уровни инсулина и глюкозы, что, в свою очередь, ведет к более высокому индексу ИР, по сравнению с контрольной группой. Уровень гликированного гемоглобина также выше в основной группе относительно контрольной.

 Таблица 1. Лабораторные показатели инсулинорезистентности

Table 1. Laboratory indicators of insulin resistance

	Основная группа	Контрольная группа	р
Гликированный гемоглобин (%)	Me = 5 (Q1 = 4,9, Q3 = 6,8)	Me = 4,5 (Q1 = 4,2, Q3 = 5)	< 0,00001
Инсулин (мкЕД/мл)	Me = 9 (Q1 = 7, Q3 = 25)	Me = 7 (Q1 = 6, Q3 = 8)	< 0,0007
Глюкоза (ммоль/л)	Me = 5,1 (Q1 = 4,9, Q3 = 7)	Me = 4,7 (Q1 = 4,2, Q3 = 5)	< 0,00003
Индекс инсулинорезистентности HOMA-IR	Me = 2,1 (Q1 = 1,5, Q3 = 7,8)	Me = 1,4 (Q1 = 1,2, Q3 = 1,7)	< 0,00004

Выводы

В ходе данного исследования было выявлено, что у женщин, перенесших преждевременную отслойку плаценты, чаще, чем в популяции, определяются маркеры инсулинорезистентности, такие как избыточная масса тела, наличие в анамнезе синдрома поликистозных яичников, сахарного диабета 1 и 2 типов, осложнение беременности в виде гестационного сахарного диабета с явлениями диабетической фетопатии, а также чаще регистрируются визуальные проявления инсулинорезистентности, выше уровень гликированного гемоглобина и индекса инсулинорезистентности. Кроме того, у данной когорты женщин беременность часто осложнятся большими акушерскими синдромами, что наводит на мысль, что инсулинорезистентность вносит непосредственный вклад в развитие ишемической болезни плаценты. Таким образом, инсулинорезистентность может рассматриваться как один из предикторов преждевременной отслойки плаценты.

Лазарева А.Ю.

https://orcid.org/0000-0002-8299-0268

Фаткуллина И.Б.

https://orcid.org/0000-0001-5723-2062

Сагатдинова Э.А.

https://orcid.org/0009-0005-7995-4847

Далаева Т.Х.

https://orcid.org/0009-0009-9523-7722

Литература

1. Лазарева А.Ю., Фаткуллина И.Б. Современные возможности предикции преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты (аналитический обзор) // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2023. — Т. 23, № 5. — С. 50–55.
2. Anant S.V., Lavery Ya.A., Vincileos A.M., Skupski D.U., Varner M., Saade G. Severe placental abruption: clinical definition and associations with maternal complications // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2016. — Vol. 214 (2). — P. e1–272.e9. DOI: 10.1016/j.ajog.2015.09.069
3. Brandt J.S., Ananth C.V. Placental abruption at near-term and term gestations: pathophysiology, epidemiology, diagnosis, and management // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2023. — Vol. 228 (5S). — P. S1313–S1329. DOI: 10.1016/j.ajog.2022.06.059
4. Папышева О.В., Котайш Г.А., Оразмурадов А.А., Аракелян Г.А., Савенкова И.В. Осложнения беременности у женщин с метаболическим синдромом // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. — 2018. — Т. 6, № 3. Приложение. — С. 18–22.
5. Голивец Т.П., Ликризон С.В., Дубоносова Д.Г. Инсулинорезистентность как предиктор полиморбидности. Патогенетическая терапия (обзор литературы) // Актуальные проблемы медицины. — 2022. — № 45 (1). — С. 5–19. DOI: 10.52575/2687-0940-2022-45-1-5-19
6. Неразвивающаяся беременность: методические рекомендации МАРС (Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины) / автор-сост. В.Е. Радзинский [и др.]. — М.: StatusPraesens, 2015. — 48 с.
7. Пашенцева А.В., Вербовой А.Ф., Шаронова Л.А. Инсулинорезистентность в терапевтической клинике // Ожирение и метаболизм. — 2017. — № 14 (2). — С. 9. DOI: 14341/OMET201729-17
8. Кастуева Н.Д., Цидаева Т.И., Беликова З.Ф., Майсурадзе Л.В. Патогенетические аспекты метаболического синдрома у женщин репродуктивного возраста (обзор литературы) // Кубанский научный медицинский вестник. — 2019. — № 26 (2). — С. 162–172. DOI: 10.25207/1608-6228-2019-26-2-162-172
9. Башмакова Н.В., Третьякова Т.Б., Фролухина О.Б., Дерябина Е.Г. Гестационный сахарный диабет — генетические аспекты // Проблемы репродукции. — 2019. — № 25 (6). — С. 22. DOI: 10.17116/repro20192506122
10. Дубровина С.О., Дубровина С.О. Синдром поликистозных яичников: стратегия обследования и лечения // Проблемы репродукции. — — № 6. — С. 10‑16.
11. ЛысенкоС.Н., Чечнева М.А., Петрухин В.А., Бурумкулова Ф.Ф. Оценка степени тяжести диабетической фетопатии // Российский вестник акушера-гинеколога. — — № 20 (1). — С. 61–67. DOI: 10.17116/rosakush20202001161
12. Снарская Е.С., Кочубеева П.А. Черный акантоз // Российский журнал кожных и венерических болезней. — 2015. — № 18 (5). — С. 13–15.
13. DiNicolantonio J.J., Bhutani J., OKeefe J.H., Crofts C. Postprandial insulin assay as the earliest biomarker for diagnosing pre-diabetes, type 2 diabetes and increased cardiovascular risk // Open Heart. — — Vol. 4 (2). — e000656. DOI: 10.1136/openhrt-2017-000656

REFERENCES

1. Lazareva A.Yu., Fatkullina I.B. Current Possibilities of Predicting Premature Placental Abruption (Analytical Review). Rossiyskiy vestnik akushera-ginekologa, 2023, vol. 23, no. 5, pp. 50–55 (in Russ.).
2. Anant S.V., Lavery Ya.A., Vincileos A.M., Skupski D.U., Varner M., Saade G. Severe placental abruption: clinical definition and associations with maternal complications. Am. J. Obstet. Gynecol, 2016, vol. 214 (2), pp. 272.e1–272.e9. DOI: 10.1016/j.ajog.2015.09.069
3. Brandt J.S., Ananth C.V. Placental abruption at near-term and term gestations: pathophysiology, epidemiology, diagnosis, and management. Am. J. Obstet. Gynecol, 2023, vol. 228 (5S), pp. S1313–S1329. DOI: 10.1016/j.ajog.2022.06.059
4. Papysheva O.V., Kotaysh G.A., Orazmuradov A.A., Arakelyan G.A., Savenkova I.V. Pregnancy complications in women with metabolic syndrome. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie, 2018, vol. 6, no. 3. appl, pp. 18–22 (in Russ.).
5. Golivets T.P., Likrizon S.V., Dubonosova D.G. IInsulin resistance as a predictor of polymorbidity. Pathogenetic therapy (literature review). Aktual’nye problemy meditsiny, 2022, no. 45 (1), pp. 5–19 (in Russ.). DOI: 10.52575/2687-0940-2022-45-1-5-19
6. Radzinskiy V.E. et al. Nerazvivayushchayasya beremennost’: metodicheskie rekomendatsii MARS (Mezhdistsiplinarnoy assotsiatsii spetsialistov reproduktivnoy meditsiny) [Non-developing pregnancy: guidelines of MARS (Interdisciplinary Association of Reproductive Medicine Specialists)]. Moscow: StatusPraesens, 2015. 48 p.
7. Pashentseva A.V., Verbovoy A.F., Sharonova L.A. Insulin resistance in a therapeutic clinic. Ozhirenie i metabolizm, 2017, no. 14 (2), p. 9 (in Russ.). DOI: 10.14341/OMET201729-17
8. Kastueva N.D., Tsidaeva T.I., Belikova Z.F., Maysuradze L.V. Pathogenetic aspects of metabolic syndrome in women of reproductive age (literature review). Kubanskiy nauchnyy meditsinskiy vestnik, 2019, no. 26 (2), pp. 162–172 (in Russ.). DOI: 10.25207/1608-6228-2019-26-2-162-172
9. Bashmakova N.V., Tret’yakova T.B., Frolukhina O.B., Deryabina E.G. Gestational diabetes mellitus — genetic aspects. Problemy reproduktsii, 2019, no. 25 (6), pp. 22 (in Russ.). DOI: 10.17116/repro20192506122
10. Dubrovina S.O., Dubrovina S.O. Polycystic ovary syndrome: examination and treatment strategy. Problemy reproduktsii, 2014, no. 6, pp. 10 16 (in Russ.).
11. Lysenko S.N., Chechneva M.A., Petrukhin V.A., Burumkulova F.F. Assessment of the severity of diabetic fetopathy. Rossiyskiy vestnik akushera-ginekologa, 2020, no. 20 (1), pp. 61–67 (in Russ.). DOI: 10.17116/rosakush20202001161
12. Snarskaya E.S., Kochubeeva P.A. Black acanthosis. Rossiyskiy zhurnal kozhnykh i venericheskikh bolezney, 2015, no. 18 (5), pp. 13–15 (in Russ.).
13. Di Nicolantonio J.J., Bhutani J., OKeefe J.H., Crofts C. Postprandial insulin assay as the earliest biomarker for diagnosing pre-diabetes, type 2 diabetes and increased cardiovascular risk. Open Heart, 2017, vol. 4 (2), e000656. DOI: 10.1136/openhrt-2017-00065