УДК 618.2:616.94

З.Ш. МАЖИДОВА, И.И. МУСИН, А.Г. ЯЩУК, Э.А. БЕРГ, А.Г. ИМЕЛЬБАЕВА

Башкирский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Уфа

 Контактная информация:

Мажидова Заграт Шехмагомедовна — аспирант кафедры акушерства и гинекологии с курсом ИДПО

Адрес: 450080, г. Уфа, ул. Ленина, д. 3, тел.: +7-937-336-18-25, e—mail: ya.zagrat@mail.ru

Цель исследования — изучить роли полиморфизмов эндотелиальной синтазы оксида азота (еNOS3 G894T), трансформирующего фактора роста бета TGF-β (СА rs1800470) и ингибитора активатора плазминогена (SERPINE-1 5G (-675)4G) у беременных доношенного срока в развитии гнойно-септических осложнений после операции кесарево сечение в нижнем маточном сегменте.

Материал и методы. Проведен анализ акушерских осложнений после кесарева сечения в нижнем маточном сегменте. Проспективно за 81 родильницей после одноплодных родов путем кесарева сечения в нижнем маточном сегменте по экстренным показаниям произведено наблюдение и лечение с целью диагностики гнойно-септических осложнений и выполнения генетического анализа. Для статистической обработки полученных результатов был применен пакет программ Statistica 10.0 и Eviews 12.0.

Результаты. Установлена прямая корреляция между наличием у женщин гомозиготной мутации гена трансформирующего фактора роста-β1 (TGF-β (СА rs1800470)), а также наличием гомозиготной мутации гена эндотелиальной синтазы оксида азота eNOS3 (G894T) со значимыми факторами риска гнойно-септических осложнений после кесарева сечения в доношенном сроке беременности: с ожирением 3 степени (r_s = 0,467, p < 0,001; r_s = 0,461, р = 0,005), наличием патологической общей прибавки в весе за беременность (r_s = 0,660, p < 0,001; r_s = 0,385, р = 0,024).

Выводы. Данные генетического исследования позволяют сделать вывод о том, что гомозиготные полиморфизмы исследуемых генов трансформирующего фактора роста-β1 (TGF-β (СА rs1800470)), эндотелиальной синтазы оксида азота eNOS3 (G894T) ассоциированы как с наличием гнойно-септических заболеваний в послеродовом периоде после кесарева сечения в нижнем маточном сегменте, так и с метаболическими расстройствами, такими как ожирение 3 степени и наличие патологической общей прибавки в весе за беременность. Совокупность этих факторов значимо повышает риски акушерских гнойно-септических осложнений у женщин с данным генотипом.

Ключевые слова: гнойно-септические осложнения, кесарево сечение, послеродовый эндометрит, сепсис, ингибитор активатора плазминогена, эндотелиальная синтаза оксида азота, трансформирующий фактор роста-β1.

 

 Z.SH. MAZHIDOVA, I.I. MUSIN, A.G. YASHCHUK, E.A. BERG, A.G. IMELBAEVA

Bashkir State Medical University, Ufa

 Role of genetic factors in the development of purulent-septic complications in obstetrics

Contact details:

Mazhidova Z.Sh. — post-graduate student of the Department of Obstetrics and Gynecology

Address: 3 Lenin St., 450080 Ufa, tel.: +79373361825, e-mail: ya.zagrat@mail.ru

 The purpose to study the role of polymorphisms of endothelial nitric oxide synthase (eNOS3 G894T), transforming growth factor beta TGF-β (CA rs1800470) and plasminogen activator inhibitor (SERPINE-1 5G (-675)4G) in full-term pregnant women in the development of purulent-septic complications after cesarean section in the lower uterine segment.

Material and methods. The authors analyzed obstetric complications after cesarean section in the lower uterine segment. Prospectively, 81 maternity patients after single-fetus delivery by caesarean section in the lower uterine segment were monitored and treated for emergency indications in order to diagnose purulent-septic complications and perform genetic analysis. The Statistica 10.0 and Eviews 12.0 software packages were used for statistical processing of the obtained results.

Results. A direct correlation was established between the presence of a homozygous mutation of the transforming growth factor-β1 gene (TGF-β (CA rs1800470)), as well as the presence of a homozygous mutation of the endothelial nitric oxide synthase eNOS3 (G894T) gene, with significant risk factors for purulent-septic complications after cesarean section in full-term pregnancy: obesity 3-grade II (r_s = 0.467, p < 0.001; r_s = 0.461, p = 0.005) and pathological overall weight gain during pregnancy (rs = 0.660, p < 0.001; r_s = 0.385, p = 0.024).

Conclusion. The genetic study data allow concluding that homozygous polymorphisms of the studied genes of transforming growth factor-β1 (TGF-β (CA rs1800470)) and endothelial nitric oxide synthase eNOS3 (G894T) are associated both with the presence of purulent-septic diseases in the postpartum period after cesarean section in the lower uterine segment, and with metabolic disorders such as obesity of the 3^rd degree and pathological overall weight gain during pregnancy. It is the combination of these factors that significantly increases the risks of obstetric purulent-septic complications in women with this genotype.

Key words: purulent-septic complications, caesarean section, postpartum endometritis, sepsis, plasminogen activator inhibitor, endothelial nitric oxide synthase, transforming growth factor-β1.

 

 Рост числа кесаревых сечений в России у исследователей вызывает опасения в аспекте увеличения частоты гнойно-септических заболеваний родильниц, тромбоэмболических осложнений [1, 2]. Отечественные и зарубежные авторы отмечают, что риск формирования гнойно-септических осложнений (ГСО) после кесарева сечения превышает таковые после родов через естественные родовые пути примерно в 20 раз. Более того, повышение частоты использования оперативного родоразрешения на 1% сопровождается увеличением частоты развития гнойно­септических осложнений в 2 раза, а материнской смертности — в 4 раза [3, 4]. Полиморфизм гена SERPINE1 характеризуется изменением количества повторов гуанина в промоторной области гена в позиции -675 в двух вариантах: 5G и 4G. Гомозиготный полиморфизм (4G/4G) сопровождается усилением базального синтеза ИАП-1 в плазме крови, приводя к увлечению риска развития тромбообразования кровеносных сосудов [5]. Молекула оксида азота, в свою очередь, является эндогенным агентом, который оказывает прямое воздействие на сосудистую систему, расслабляет кровеносные сосуды, повышает эндотелиальную проницаемость, снижает тромбоцитарную адгезию [6]. Трансформирующий фактор роста бета (TGF-β) играет центральную роль в репарации ран: ингибирует пролиферацию большинства клеток, стимулирует рост и миграции некоторых мезенхимальных клеток в области раны; обладает иммуносупрессорным эффектом; усиливает формирование межклеточного матрикса [7]. Все эти факторы могут иметь большое значение в развитии гнойно-септических осложнений у людей с недостаточной функцией этих генов.

Цель исследования — изучить роль полиморфизмов эндотелиальной синтазы оксида азота (еNOS3 G894T), трансформирующего фактора роста бета TGF-β (СА rs1800470) и ингибитора активатора плазминогена (SERPINE-1 5G (-675)4G) у беременных доношенного срока в развитии гнойно-септических осложнений (ГСО) после операции кесарево сечение в нижнем маточном сегменте.

Материал и методы

Был проведен анализ 81 историй родов пациенток с оперативным родоразрешением путем операции кесарево сечение, проведено проспективное наблюдение с целью диагностики послеродовых гнойно-септических осложнений. Клинический материал был собран с сентября 2019 г. по май 2021 г. в родильном доме клиники ФГБОУ ВО БГМУ. Критерии включения: возраст пациенток 18–49 лет; срочные роды (37–42 недели гестации); кесарево сечение произведено в нижнем сегменте матки по экстренным показаниям. Критерии исключения: врастание плаценты, подтвержденное гистологически; многоплодная беременность; тяжелые соматические, неврологические, психические заболевания матери; онкологические заболевания матери; выписка из стационара досрочно в связи с отказом от дальнейшей госпитализации.

Для выделения образцов ДНК и определения изучаемых генов использован метод ПЦР — для гена трансформирующего фактора роста-β1 (TGF-β (СА rs1800470)), гена эндотелиальной синтазы оксида азота eNOS3 (G894T) и гена ингибитора активатора плазминогена (SERPINE-1, 5G (-675)4G) (ЗАО «Синтол»).

Статистическая обработка данных произведена с помощью пакета статистических программ Statistica 10.0 и EViews 12.0, SPSS. Статистически значимым результат признан при значениях p-value менее 0,05. Для сравнения групп по количественному признаку в связи с отсутствием нормального распределения был использован критерий Манна — Уитни. Для оценки статистической значимости различий двух относительных независимых показателей был применен метод ꭓ2 Пирсона. Для расчета ассоциации использовалось отношение шансов (ОШ) и 95% доверительный интервал (ДИ). Для оценки ассоциаций анализируемых факторов с формированием ГСО использовали программу SPSS. Значение количественного показателя в ряду величин отображено как медиана с указанием 25 и 75 квартиля в виде Me (Q25; Q75).

Результаты

ГСО были диагностированы у 12 женщин, частота составила 14,8% у женщин после кесарева сечения в нижнем маточном сегменте, проведенного по экстренным показаниям. Данные, полученные после выполнения генетического исследования, выявили следующее. Гомозиготный вариант (А/А) мутации гена трансформирующего фактора роста-β1 (TGF-β (СА rs1800470)) был выявлен у 26 женщин (32,1%). Гетерозиготный вариант мутации этого же гена (С/А) был выявлен также у 26 пациенток (32,1%).

Анализ частоты гомозиготной аллели гена (Т/Т) эндотелиальной синтазы оксида азота eNOS3 (G894T) продемонстрировал, что этот вариант был идентифицирован у 14 женщин (17,3%). Гетерозиготный полиморфизм по этому гену (G/Т) был выявлен у 24 женщин, включенных в исследование (29,6%).

Анализ полиморфизмов гена ингибитора активатора плазминогена продемонстрировал, что гомозиготный полиморфизм гена (4G/4G) был обнаружен у 20 женщин (24,7%), а гетерозиготный полиморфизм гена ингибитора активатора плазминогена (5G/4G) имел место у 36 женщин (44,4%).

Патологическую общую прибавку в весе за беременность имела каждая 2-я женщина (41/81, 50,6%), вошедшая в исследование.

Выявлена прямая корреляционная взаимосвязь между носительством гомозиготной мутации гена трансформирующего фактора роста-β1 и наличием патологической общей прибавки в весе за беременность (p < 0,001).

У 20 женщин с патологической общей прибавкой в весе за беременность была верифицирована гомозиготная мутация гена трансформирующего фактора роста-β1 (TGF-β (САrs1800470)) (20/41, 48,8%), тогда как у пациенток без отягощения этим фактом акушерского анамнеза данный генотип был обнаружен у 6 женщин (6/40, 15,0%).

У 16 женщин с ожирением 3 степени был выявлен гомозиготный полиморфизм гена трансформирующего фактора роста-β1 (TGF-β (САrs1800470)) (16/26, 61,5%), тогда как у женщин, не страдающим данным заболеванием, этот вариант мутации гена был идентифицирован у 10 пациенток (10/55, 18,2%). Коэффициент корреляции Спирмена 0,467 при уровне значимости равной менее 0,001 свидетельствует о наличии прямой положительной связи между гомозиготным полиморфизмом гена трансформирующего фактора роста-β1 и ожирением 3 степени.

Гомозиготная мутация гена ингибитора активатора плазминогена (SERPINE-1, 5G (-675)4G) была обнаружена у 10 женщин с патологической общей прибавкой в весе за беременность (10/41, 24,4%), а также у 10 женщин, чей акушерский анамнез не был осложнен данной патологией (10/40, 25,0%). Коэффициент корреляции гомозиготной аллели гена SERPINE-1, 5G (-675)4G с наличием патологической общей прибавки в весе за беременность составил 0,314 при уровне значимости р = 0,036, что cтатистически значимо.

Обсуждение

Данные генетического тестирования показали, что наиболее часто у женщин проспективного этапа диссертационного исследования был выявлен гетерозиготный вариант мутации гена ингибитора активатора плазминогена, эндотелиальной синтазы оксида азота, а также гомозиготный полиморфизм гена трансформирующего фактора роста-β1.

Был проведен корреляционный анализ взаимосвязи вариантов полиморфизмов исследуемых генов с частотой ГСО в послеродовом периоде, а также с метаболическими нарушениями.

Выполнение генетического тестирования на мутации аллели гена трансформирующего фактора роста-β1 (TGF-β (САrs1800470)), гена эндотелиальной синтазы оксида азота eNOS3 (G894T), гена ингибитора активатора плазминогена (SERPINE-1, 5G (-675)4G) в экстренном порядке для стратификации риска ГСО перед операцией кесарево сечение считаем нецелесообразным, так как клиническими маркерами, значимыми для возникновения ГСО полиморфизмов генов, являются ожирение 3 степени и наличие патологической общей прибавки в весе за беременность.

Выводы

Проблема гнойно-септических осложнений в акушерстве является крайне актуальной, так как до сих пор приводит к органоуносящим операциям у женщин, а также материнской заболеваемости и смертности. Данные генетического исследования позволяют сделать вывод о том, что гомозиготные полиморфизмы исследуемых генов трансформирующего фактора роста-β1 (TGF-β (СА rs1800470)), эндотелиальной синтазы оксида азота eNOS3 (G894T) ассоциированы как с наличием гнойно-септических заболеваний в послеродовом периоде после кесарева сечения в нижнем маточном сегменте, так и с метаболическими расстройствами, такими как ожирение 3 степени и наличие патологической общей прибавки в весе за беременность, именно совокупность этих факторов значимо повышает риски акушерских гнойно-септических осложнений у женщин с данным генотипом.

Мусин И.И.

https://orcid.org/0000-0001-9280-8055

Ящук А.Г.

https://orcid.org/0000-0001-9466-4016

Берг Э.А.

https://orcid.org/0000-0002-0082-3600

Имельбаева А.Г.

https://orcid.org/0000-0002-0558-1364

 Литература

1. Логутова Л.С., Буянова С.Н., Гридчик А.Л. и др. Вагинальные роды или кесарево сечение — осознанный выбор акушера // Акушерство и гинекология. — 2020. — № 7. — С. 135–142. DOI: 10.18565/aig.2020.7.135-142
2. Баринов С.В., Блауман Е.С., Тирская Ю.И. и др. Факторы риска развития и особенности течения послеродового эндометрита // Мать и дитя в Кузбассе. — 2017. — № 2 (69). — С. 22–28.
3. Самчук П.М., Ищенко А.И., Розалиева Ю.Ю. Органосохраняющие технологии при гнойных воспалительных осложнениях кесарева сечения // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2020. — Т. 19, № 2. — С. 96–103. DOI: 10.20953/1726-1678-2020-2-96-103
4. Щукина Н.А., Буянова С.Н., Чечнева М.А. и др. Причины формирования несостоятельного рубца на матке после кесарева сечения, роль дисплазии соединительной ткани // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2018. — Т. 18, № 5. — С. 4–11. DOI: 10.17116/rosakush2018180514
5. Perés Wingeyer S., Aranda F., Udry S., Latino J., de Larrañaga G. Inherited thrombophilia and pregnancy loss. Study of an Argentinian cohort // Med Clin (Barc). — 2019. — Vol. 152 (7). — P. 249–254. English, Spanish. DOI: 10.1016/j.medcli.2017.12.019 Epub 2018 Mar 6. PMID: 29523337.
6. Pautz A., Li H., Kleinert H. Regulation of NOS expression in vascular diseases // Front Biosci (Landmark Ed). — 2021. — Vol. 26 (5). — P. 85–101. DOI: 10.52586/4926 PMID: 34027652.
7. Morikawa M., Derynck R., Miyazono K. TGF-β and the TGF-β Family: Context-Dependent Roles in Cell and Tissue Physiology // Cold Spring Harb Perspect Biol. — 2016. — Vol. 8 (5). — P. a021873. DOI: 10.1101/cshperspect.a021873 PMID: 27141051; PMCID: PMC4852809.

REFERENCES

1. Logutova L.S., Buyanova S.N., Gridchik A.L. et al. Vaginal delivery or caesarean section — a conscious choice of an obstetrician. Akusherstvo i ginekologiya, 2020, no. 7, pp. 135–142 (in Russ.). DOI: 10.18565/aig.2020.7.135-142
2. Barinov S.V., Blauman E.S., Tirskaya Yu.I. et al. Risk factors for the development and course of postpartum endometritis. Mat’ i ditya v Kuzbasse, 2017, no. 2 (69), pp. 22–28 (in Russ.).
3. Samchuk P.M., Ishchenko A.I., Rozalieva Yu.Yu. Organ-preserving technologies for purulent inflammatory complications of caesarean section. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii, 2020, vol. 19, no. 2, pp. 96–103 (in Russ.). DOI: 10.20953/1726-1678-2020-2-96-103
4. Shchukina N.A., Buyanova S.N., Chechneva M.A. et al. Causes of the formation of an inconsistent scar on the uterus after cesarean section, the role of connective tissue dysplasia. Rossiyskiy vestnik akushera-ginekologa, 2018, vol. 18, no. 5, pp. 4–11 (in Russ.). DOI: 10.17116/rosakush2018180514
5. Perés Wingeyer S., Aranda F., Udry S., Latino J., de Larrañaga G. Inherited thrombophilia and pregnancy loss. Study of an Argentinian cohort. Med Clin (Barc), 2019, vol. 152 (7), pp. 249–254. English, Spanish. DOI: 10.1016/j.medcli.2017.12.019 Epub 2018 Mar 6. PMID: 29523337.
6. Pautz A., Li H., Kleinert H. Regulation of NOS expression in vascular diseases. Front Biosci (Landmark Ed), 2021, vol. 26 (5), pp. 85–101. DOI: 10.52586/4926 PMID: 34027652.
7. Morikawa M., Derynck R., Miyazono K. TGF-β and the TGF-β Family: Context-Dependent Roles in Cell and Tissue Physiology. Cold Spring Harb Perspect Biol, 2016, vol. 8 (5), p. a021873. DOI: 10.1101/cshperspect.a021873 PMID: 27141051; PMCID: PMC4852809.