УДК 616.132.2-002

Е.Н. ИВАНЦОВ, Н.Р. ХАСАНОВ, М.А. МАКАРОВ

Казанский государственный медицинский университет, г. Казань

 Контактная информация:

Иванцов Евгений Николаевич — к.м.н., ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней им. проф. С.С. Зимницкого

Адрес: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, 49, тел.: +7-958-620-44-86, e-mail: evgeniy.ivancov@kazangmu.ru

Сахарный диабет широко распространен в развитых странах и играет важную роль в патогенезе атеросклероза коронарных артерий, приводящего к ишемической болезни сердца. Выделяют множество маркеров генетического полиморфизма, определяющих предрасположенность к сахарному диабету второго типа, а их список растет.

Целью исследования было изучить влияние генетических факторов, отличающих пациентов с острым коронарным синдромом с сахарным диабетом и без сахарного диабета, на выраженность поражения коронарных артерий среди полиморфных вариантов rs699947 гена VEGF-A, rs9349379 гена PHACTR1, rs3825807 гена ADAMTS7, rs2891168 гена CDKN2B, rs3184504 гена SH2B3, rs1746048 гена CXCL12.

Материал и методы. В исследование были включены 238 пациентов, госпитализированных в отделения кардиологии ГАУЗ ГКБ № 7 г. Казани с острым коронарным синдромом (средний возраст составил 62,6 ± 11,1 года), среди которых 158 (66,4%) мужчин и 80 (33,6%) женщин. У 44 (18,5%) пациентов с сахарным диабетом в среднем на 12 баллов было большее значение по шкале Gensini, характеризующее более выраженное поражение коронарных артерий, отличающихся также большей частотой генотипа АА rs699947 гена VEGF (ОШ 2,8; 95% ДИ: 1,415–5,711) и генотипа СТ rs3825807 гена ADAMTS7 (ОШ 2,5; 95% ДИ: 1,207–4,622). Однако анализ среди пациентов с острым коронарным синдромом ассоциированных с сахарным диабетом полиморфных вариантов rs699947 гена VEGF и rs3825807 гена ADAMTS7 в модели линейной регрессий не выявил их существенного влияния на выраженность поражения коронарных артерий при оценке по шкале Gensini.

Ключевые слова: сахарный диабет, атеросклероз, острый коронарный синдром, rs699947 гена VEGF, rs3825807 гена ADAMTS7.

E.N. IVANTSOV, N.R. KHASANOV, M.A. MAKAROV

 Kazan State Medical University, Kazan

 Role of genetic factors in atherosclerosis lesions of coronary arteries in patients with acute coronary syndrome and diabetes mellitus

Contact details:

Ivantsov E.N. — PhD (medicine), Assistant Lecturer of the Department of Propaedeutics of Internal Diseases named after Prof. S.S. Zimnitskiy

Address: 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012, tel.: +7-958-620-44-86, e-mail: evgeniy.ivancov@kazangmu.ru

Diabetes mellitus is widespread in developed countries and plays an important role in the pathogenesis of coronary artery atherosclerosis leading to coronary heart disease. There are many markers of genetic polymorphism that determine the predisposition to type 2 diabetes mellitus, and their list is growing.

The purpose of the study was to research the effect of genetic factors characteristic for patients with acute coronary syndrome with and without diabetes mellitus on the severity of coronary artery disease among polymorphic variants of the rs699947 VEGF-A gene, rs9349379 of the PHACTR1 gene, rs3825807 of the ADAMTS7 gene, rs2891168 of the CDKN2B gene, rs3184504 of the gene SH2B3, and rs1746048 of the CXCL12 gene.

Material and methods. The study included 238 patients hospitalized in the Cardiology Department of Municipal Clinical Hospital No. 7 of Kazan with acute coronary syndrome (mean age was 62.6±11.1 years), including 158 (66.4%) men and 80 (33.6%) women. In 44 (18.5%) patients with diabetes mellitus, on average, the Gensini scale value was 12 points higher, which characterizes a more severe coronary artery disease; they also had a higher frequency of occurrence of the AA rs699947 genotype of the VEGF gene (OR 2.8; 95 % CI: 1.415–5.711) and CT genotype rs3825807 of the ADAMTS7 gene (OR 2.5; 95% CI: 1.207–4.622). However, the analysis of polymorphic variants rs699947 of the VEGF gene and rs3825807 of the ADAMTS7 gene in patients with acute coronary syndrome associated with diabetes mellitus in a linear regression model did not reveal their significant effect on the severity of coronary artery lesions assessed by the Gensini scale.

Key words: diabetes mellitus, atherosclerosis, acute coronary syndrome, rs699947 of the VEGF gene, rs3825807 of the ADAMTS7 gene.

Сахарный диабет 2 (СД2) типа широко распространен в развитых странах, достигая 462 млн заболевших в мире и 4,4 млн пациентов в Российской Федерации [1, 2]. СД2 ассоциирован с ишемической болезнью сердца (ИБС), сосудистыми осложнениями, инвалидизацией, существенным повышением смертности среди лиц среднего и пожилого возраста [1, 2]. В патогенезе ИБС одну из основных ролей играет атеросклероз коронарных артерий (КА), который у пациентов с СД2 часто более выражен, чем у пациентов без него. Среди пациентов с СД2 по патоморфологическим и ангиографическим данным, в сравнении с пациентами без диабета, более часто встречаются трехсосудистое, диффузное многосегментарное, а также дистальное атеросклеротическое поражение КА с более выраженной кальцификацией сосудов и менее развитым коллатеральным кровотоком [3]. Известно о факторах сердечно-сосудистого риска, ассоциированных с развитием атеросклероза КА, таких как повышение уровня общего холестерина (ОХ), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов, низкое содержание липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), которые при должном контроле уровня глюкозы плазмы крови не различаются у пациентов с сахарным диабетом и без него [4]. Однако сахарный диабет 2 типа характерен длительным латентным течением, когда пациент не знает о наличии у него заболевания и живет с повышенным уровнем глюкозы крови, сопряженным с дислипидемией и более выраженным развитием атерослеротического поражения КА [1]. Существуют ряд маркеров генетического полиморфизма, определяющих предрасположенность к СД 2 типа [5], и список этот регулярно обновляется.

Полиморфные варианты rs699947 гена VEGF-A, rs9349379 гена PHACTR1, rs3825807 гена ADAMTS7, rs2891168 гена CDKN2B, rs3184504 гена SH2B3, rs1746048 гена CXCL12 ассоциированы с ИБС в европейской популяции по данным Genome-wide association studies (GWAS), но их роль в формировании атеросклеротического поражения КА у пациентов с сахарным диабетом не изучалась.

Цель исследования — изучить влияние генетических факторов, отличающих пациентов с острым коронарным синдромом с сахарным диабетом и без сахарного диабета, на выраженность поражения коронарных артерий среди полиморфных вариантов rs699947 гена VEGF-A, rs9349379 гена PHACTR1, rs3825807 гена ADAMTS7, rs2891168 гена CDKN2B, rs3184504 гена SH2B3, rs1746048 гена CXCL12.

Материал и методы

В исследование включены 238 пациентов, госпитализированных в отделения кардиологии ГАУЗ ГКБ № 7 г. Казани с острым коронарным синдромом (ОКС) (средний возраст составил 62,6 ± 11,1 года), среди которых 158 (66,4%) мужчин и 80 (33,6%) женщин, которым была проведена коронарная ангиография (КАГ) и выявлено сужение по крайней мере одного сосуда на ≥ 70%. КАГ проводилась по показаниям всем пациентам с ОКС с подъемом сегмента STэлектрокардиограммы (ЭКГ), пациентам при ОКС без подъема сегмента STЭКГ при определении их в группу не низкого риска, согласно действующим рекомендациям [6]. У 139 (58,8%) пациентов был инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ, у 73 (30,2%) пациентов был инфаркт миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ и у 26 (10,9%) пациентов исходом ОКС была нестабильная стенокардия. Инфаркт миокарда верифицировался на основании критериев четвертого универсального определения инфаркта миокарда [7]. Пациенты были разделены на две группы: 1-ю составили пациенты без СД2 (n = 194, 81,5%), в 2 группу были включены пациенты с СД2 (n = 44, 18,5%). Выраженность поражения коронарных артерий оценивалась с применением шкалы Gensini. Генотипирование для определения полиморфных вариантов rs699947 гена VEGF-A, rs9349379 гена PHACTR1, rs3825807 гена ADAMTS7, rs2891168 гена CDKN2B, rs3184504 гена SH2B3, rs1746048 гена CXCL12 проводилось методом полимеразной цепной реакции. Характеристика исследуемых групп по клиническим, антропометрическим и лабораторным данным представлена в табл. 1.

Таблица 1. Характеристика пациентов с острым коронарным синдромом в группах исследования

Table 1. Characteristic of patients with acute coronary syndrome in study groups

Статистический анализ проводился с использованием программы StatTech v. 2.8.8 (разработчик — ООО «Статтех», Россия). Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро — Уилка (при числе наблюдений менее 50) или критерия Колмогорова — Смирнова (при числе наблюдений более 50). При нормальном распределении, данные описывались с помощью средних арифметических величин и стандартных отклонений с указанием границ 95% доверительного интервала по форме M ± SD (95% ДИ). В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывались с помощью медианы и нижнего и верхнего квартилей в виде Me (Q1–Q3). Категориальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей.

Сравнение двух групп по количественному показателю, имеющему нормальное распределение, при условии равенства дисперсий, выполнялось с помощью t-критерия Стьюдента, а при распределении, отличном от нормального, сравнение выполнялось с помощью U-критерия Манна — Уитни.

Сравнение процентных долей при анализе многопольных таблиц сопряженности выполнялось с помощью критерия хи-квадрат Пирсона. При выявлении значимых различий многопольного сравнения, процентные доли сопоставлялись методом анализа четырехпольных таблиц сопряженности при помощи критерия хи-квадрат Пирсона (при значениях ожидаемого явления более 10), точного критерия Фишера (при значениях ожидаемого явления менее 10).

Прогностическая модель, характеризующая зависимость количественной переменной от факторов, разрабатывалась с помощью метода линейной регрессии.

Результаты

Среди пациентов 2 группы, в отличие от пациентов 1 группы, было достоверно больше женщин (61,4% против 27,3%, p < 0,001), меньше курильщиков (22,7% против 50,5%, p < 0,001), чаще наблюдалась гиперлипидемия (38,6% против 19,6%, p = 0,007), что в целом соответствует литературным данным [10]. У пациентов с СД2 был выше на 3 кг/ индекс массы тела, а также на 12 баллов больше значение по шкале Gensini, характеризующее более выраженное поражение КА среди больных СД2 (р < 0,05).

У пациентов с ОКС были определены генотипы rs699947 гена VEGF-A, rs9349379 гена PHACTR1, rs3825807 гена ADAMTS7, rs2891168 гена CDKN2B, rs3184504 гена SH2B3, rs1746048 гена CXCL12 и изучена частота их встречаемости у пациентов с СД2 и без него. Данные представлены в табл. 2. Пациенты с СД2 отличаются большей в 2,8 раза частотой встречаемости генотипа АА rs699947 гена VEGF (95% ДИ: 1,415–5,711). Для rs3825807 гена ADAMTS7 характерна большая в 2,4 раза частота встречаемости СТ генотипа среди пациентов с ОКС при наличии у них сахарного диабета, в отличие от пациентов без него (95% ДИ: 1,207–4,622). Частота встречаемости различных генотипов rs9349379 гена PHACTR1, rs2891168 гена CDKN2B, rs3184504 гена SH2B3, rs1746048 гена CXCL12 у пациентов с острым коронарным синдромом с сахарным диабетом и без сахарного диабета значимо не различалась.

Таблица 2. Частота генотипов rs699947 гена VEGF-A, rs9349379 гена PHACTR1, rs3825807 гена ADAMTS7, rs2891168 гена CDKN2B, rs3184504 гена SH2B3, rs1746048 гена CXCL12 у пациентов с острым коронарным синдромом с сахарным диабетом и без сахарного диабета

Table 2. Frequency of genotypes rs699947 of gene VEGF-A, rs9349379 of gene PHACTR1, rs3825807 of gene ADAMTS7, rs2891168 of gene CDKN2B, rs3184504 of gene SH2B3, rs1746048 of gene CXCL12 in patients with acute coronary syndrome with and without diabetes mellitus

На следующем этапе изучалось влияние генетических факторов rs699947 гена VEGF и rs3825807 гена ADAMTS7, частота генотипов которых значимо различалась у пациентов с ОКС при наличии и отсутствии у них СД2, на выраженность поражения КА, оцененной по шкале Gensini методом линейной регрессии. Методом пошагового включения факторов в модель линейной регрессии, а именно носительства определенных генотипов rs699947 гена VEGF и rs3825807 гена ADAMTS7 в закодированном виде, присваивали единицу носителям анализируемого генотипа. Данные анализа линейной регрессии представлены в табл. 3.

Таблица 3. Анализ влияния носительства различных генотипов rs699947 гена VEGF и rs3825807 гена ADAMTS7 на выраженность поражения коронарных артерий по шкале Gensini

Table 3. Analysis of the impact of carrying various genotypes rs699947 of VEGF gene and rs3825807 of ADAMTS7 gene on the severity of coronary arteries lesion by Gensini scale

Среди значимых факторов выделены генотипы СС, АС и АА rs699947 гена VEGF, а носительство изучавшихся генотипов гена ADAMTS7 значимо не влияло на сумму баллов по шкале Gensini. Константа с коэффициентом В, равным 27,8 баллам по шкале Gensini, определяет ожидаемую выраженность поражения коронарных артерий у пациентов с ОКС без учета носительства определенного генотипа rs699947 гена VEGF. В свою очередь, носительство определенного генотипа гена VEGF уточняет прогнозируемую сумму баллов в соответствии с вычисленным коэффициентом В. Зависимость выраженности поражения КА, оценивающейся по сумме баллов по шкале Gensini у пациентов с ОКС, от носительства различных генотипов rs699947 гена VEGF представлена формулой 1.

Y_Gensini = 27,838 + 11,960X_СС + 7,690X_АС + 8,188X_АА.

В представленной формуле Y_Gensini — это предполагаемая расчетная сумма баллов по шкале Gensini, 27,838 — константа, 11,960X_СС, 7,690X_АС, 8,188X_АА — это обозначение коэффициентов, на который необходимо умножить единицу при носительстве пациентом генотипа СС, АС или АА rs699947 гена VEGF соответственно.

Полученная регрессионная модель характеризуется коэффициентом корреляции r = 0,069, что соответствует отсутствию связи по шкале Чеддока. Модель не была статистически значимой (p = 0,575) и объясняет 0,5% наблюдаемой дисперсии суммы баллов по шкале Gensini.

Результаты проведенного анализа свидетельствуют об ассоциации полиморфных маркеров rs699947 гена VEGF и rs3825807 гена ADAMTS7 с сахарным диабетом у пациентов с острым коронарным синдромом. Однако, несмотря на ассоциацию СД2 с более выраженным поражением КА как по данным литературы [1–3, 6], так и в исследуемой группе пациентов представленного исследования (табл. 1), значительного влияния на выраженность поражения КА носительство разных генотипов rs699947 гена VEGF и rs3825807 гена ADAMTS7 не оказывает.

Выводы

1. У пациентов с острым коронарным синдромом и сахарным диабетом генотип АА rs699947 гена VEGF встречается чаще в 2,8 раза (ОШ 2,8; 95% ДИ: 1,415–5,711), а генотип СТ rs3825807 гена ADAMTS7 в 2,4 раза чаще (ОШ 2,5; 95% ДИ: 1,207–4,622), чем у пациентов без сахарного диабета.
2. Ассоциированные с сахарным диабетом у пациентов с острым коронарным синдромом полиморфные варианты rs699947 гена VEGF и rs3825807 гена ADAMTS7 не оказывают значимого влияния на выраженность поражения коронарных артерий при оценке по шкале Gensini.

Литература

1. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К., Железнякова А.В., Исаков М.А. Эпидемиологические характеристики сахарного диабета в Российской Федерации: клинико-статистический анализ по данным регистра сахарного диабета на 01.01.2021 // Сахарный диабет. — 2021. — Т. 24, № — С. 204–221.
2. Khan A.B., Hashim M.J., King J.K., Govender R.D., Mustafa H., Al Kaab J. Epidemiology of Type 2 Diabetes — Global Burden of Disease and Forecasted Trends // J Epidemiol Glob Health. — 2020. — Vol. 10 (1). — P. 107–111.
3. Bettamer Z., Elkadiki A.H., Alsaeiti K.D. Coronary angiographic characteristics of type 2 DM compared with nondiabetic patients in Benghazi-Libya. A cross-sectional study // Libyan J Med Sci. — 2021. — Vol. 5 (3). — P. 125–127.
4. Reddy D.B., Kumar C., Mudgal S. Fasting Lipid Profile in Type 2 Diabetes – Necessity or Redundancy. // J Assoc Physicians India. — 2022. — Vol. 70 (4). — P. 11–12.
5. Ширинкина А.С., Максимов А.Ю. Генетические факторы предрасположенности к сахарному диабету 2-го типа // Вестник Пермского федерального исследовательского центра. — 2020. — № — С. 66–74.
6. Барбараш О.Л., Дупляков Д.В., Затейщиков Д.А. Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST электрокардиограммы. Клинические рекомендации 2020 // Российский кардиологический журнал. — 2021. — Т. 26, № — С. 149–202.
7. Thygesen K., Alpert J.S., Jaffe S.A. Четвертое универсальное определение инфаркта миокарда (2018) // Российский кардиологический журнал. — 2019. — № — С. 107–138.

REFERENCES

1. Dedov I.I., Shestakova M.V., Vikulova O.K., Zheleznyakova A.V., Isakov M.A. Epidemiological characteristics of diabetes mellitus in the Russian Federation: clinical and statistical analysis according to the data of the diabetes registry as of 01.01.2021. Sakharnyy diabet, 2021, vol. 24, no. 3, pp. 204–221 (in Russ.).
2. Khan M.A.B., Hashim M.J., King J.K., Govender R.D., Mustafa H., Al Kaab J. Epidemiology of Type 2 Diabetes — Global Burden of Disease and Forecasted Trends. J Epidemiol Glob Health, 2020, vol. 10 (1), pp. 107–111.
3. Bettamer Z., Elkadiki A.H., Alsaeiti K.D. Coronary angiographic characteristics of type 2 DM compared with nondiabetic patients in Benghazi-Libya. A cross-sectional study. Libyan J Med Sci, 2021, vol. 5 (3), pp. 125–127.
4. Reddy D.B., Kumar C., Mudgal S. Fasting Lipid Profile in Type 2 Diabetes – Necessity or Redundancy. J Assoc Physicians India, 2022, vol. 70 (4), pp. 11–12.
5. Shirinkina A.S., Maksimov A.Yu. Genetic factors predisposing to type 2 diabetes mellitus. Vestnik Permskogo federal’nogo issledovatel’skogo tsentra, 2020, no. 2, pp. 66–74 (in Russ.).
6. Barbarash O.L., Duplyakov D.V., Zateyshchikov D.A. Acute coronary syndrome without ST segment elevation electrocardiogram. Clinical guidelines 2020. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal, 2021, vol. 26, no. 4, pp. 149–202 (in Russ.).
7. Thygesen K., Alpert J.S., Jaffe S.A. The fourth universal definition of myocardial infarction (2018). Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal, 2019, no. 3, pp. 107–138.