УДК 578.232:616-002.5

А.В. КРИКОВА¹, Н.Ю. КРУТИКОВА¹, А.В. ТЕЩЕНКОВ²

¹Смоленский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Смоленск

²Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова, г. Москва

Контактная информация:

Крикова Анна Вячеславовна – доктор фармацевтических наук, доцент, заведующий кафедрой управления и экономики фармации

Адрес: 214019, г. Смоленск, ул. Крупской, 28, е-mail: anna.krikova@mail.ru

Течение туберкулезной инфекции оказывает влияние на физическое развитие детей, метаболические процессы всего организма, а не только поражает органы-мишени. Однако не так часто обращается внимание на последствия перенесенной туберкулезной инфекции, проводится адекватная коррекция нанесенного организму ущерба. Также, к сожалению, не всегда регистрируются различные нежелательные реакции, возникающие на фоне применения специфических противотуберкулезных препаратов с лечебной и профилактической целью. Необходимо рационально подходить к назначению подобной специфической терапии, к выбору каждого конкретного препарата, учитывая характерные побочные эффекты. Стоит обратить особое внимание на слаженную совместную работу фтизиатров и педиатров по каждому конкретному пациенту для минимизации ятрогенных осложнений.

Ключевые слова: дети, туберкулезная инфекция, противотуберкулезные препараты, нежелательные явления.

A.V. KRIKOVA¹, N.YU. KRUTIKOVA¹, A.V. TESHCHENKOV²

 ¹Smolensk State Medical University, Smolensk, Russia

²Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov, Moscow, Russia

Risk of developing unwanted reactions during preventive intake of anti-tuberculosis drugs in children with latent infection

Contact details:

Krikova A.V. — Doctor of Pharmaceutics, Associate Professor, Head of the Department of Management and Economics of Pharmaceutics

Address: 28 Krupskaya St., Smolensk, Russian Federation, 214019, e-mail: anna.krikova@mail.ru

The course of tuberculosis infection affects not only the target organs but also the physical development of children and the metabolic processes of the body. Unfortunately, not much attention is paid to the consequences of tuberculosis infection, and adequate correction of the damage caused to the body. Also, various undesirable reactions that occur against the background of the use of specific anti-tuberculosis drugs for therapeutic and preventive purposes are not always registered. It is necessary to rationally approach the appointment of such specific therapy, correctly choose each specific drug, taking into account the characteristic side effects. Special attention must be paid to the coordinated joint work of phthisiatricians and pediatricians for each specific patient to minimize iatrogenic complications.

Key words: children, tuberculosis infection, anti-tuberculosis drugs, unwanted by-effects.

 Несмотря на положительные изменения в области борьбы с туберкулезной инфекцией в Российской Федерации, проблема остается актуальной, в связи с коморбидными состояниями, которые возникают при ее наличии [1]. В настоящее время известно, что туберкулезная инфекция воздействует на обменные процессы всего организма [2]. Особое значение эти отклонения приобретают в детском и подростковом возрасте, в период активного роста и развития, вовлекается в патологический процесс и костный обмен. На данный момент известно, что при туберкулезе дети имеют низкое физическое развитие, дисгармоничное развитие, у них выявляется целый ряд сопутствующих заболеваний, нарушается потребление и всасывание основных питательных веществ [3]. При нарушении роста и физического развития ребенка происходит астенизация телосложения, нарушаются функциональные показатели сердечно-сосудистой и дыхательной систем, позднее нарушаются механизмы вегетативных функций и обменных процессов организма [4].Туберкулез в различных возрастных категориях детского возраста также имеет определенные особенности, что соответственно способствует и формированию разной степени выраженности остаточных изменений после перенесенного заболевания [5].

Течение туберкулезного процесса связано, в первую очередь, со значительными нарушениями резистентности и метаболических процессов. При активном туберкулезе развивается полигиповитаминоз [6], нарушается обеспеченность организма витаминами С, группы В (В1, В2, В6, В15), РР, фолиевой кислоты. В процессе химиотерапии полигиповитаминоз не ликвидируется, а при наличии побочных реакций на противотуберкулезные препараты (ПТП) усугубляется, в особенности на начальном этапе химиотерапии, когда еще не ликвидирован интоксикационный синдром, а антивитаминный эффект ПТП уже проявляется [6, 7].

Установлено, что широкое применение глюкокортикоидов при туберкулезных процессах, связанных с экссудативной реакцией, для предупреждения развития выраженных фиброзных изменений на фоне химиотерапии ухудшает баланс витаминов С, В1, фолиевой кислоты [8]. Действие витамина С на метаболизм костной ткани обусловлено прежде всего влиянием на процессы биосинтеза коллагена [9]. Аскорбиновая кислота необходима для осуществления реакции гидроксилирования пролина и лизина. При недостаточности витамина С остеобласты не синтезируют «нормальный» коллаген, что приводит к нарушениям процессов обызвествления костной ткани. Недостаток витамина С вызывает также изменения в синтезе гликозаминогликанов: содержание гиалуроновой кислоты в кости увеличивается в несколько раз, тогда как синтез хондроитинсульфатов замедляется [10]. На долю коллагена — фибриллярного белка, составляющего основу соединительной ткани и обеспечивающего ее прочность, приходится почти 30% от всей массы белков в организме человека. Его синтез и деградация регулируются коллагеназами (MMPs) и их ингибиторами (TIMPs). На содержание и тех и других влияют многие другие вещества, продуцируемые макрофагами, мононуклеарами, моноцитами и т. д., например это рецепторные белки, цитокины [11, 12]. Сам возбудитель туберкулеза способен запускать экспрессию MMPs. Высокая экспрессия MMP-1 приводит к повышенному разрушению ткани с последующим фиброзом [11]. Исследования по данному вопросу у детей с активным туберкулезом продолжаются. Несмотря на высокий интерес учёных к изучению данной проблемы у детей с латентной формой туберкулеза, информации в литературе практически нет.

Латентная туберкулезная инфекция (ЛТИ) — «это процесс, когда микобактерии, находясь в организме ребенка, обуславливают положительные тесты (реакция Манту), при этом отсутствуют какие-либо клинические и ренгенологические изменения в организме» [13, 14]. Важным моментом для врача является прогнозирование степени риска развития локального туберкулеза у ребенка при ЛТИ с целью своевременного определения объема необходимых профилактических противотуберкулезных мероприятий для его предотвращения. При проведении превентивной химиотерапии ЛТИ необходимо оценить потенциальную пользу от лечения и риск развития побочных и нежелательных реакций на препараты. Медицинские профилактические мероприятия проводят с целью уменьшить риск инфицирования микобактериями здоровых людей, ограничить распространение туберкулезной инфекции, предупредить заболевание туберкулезом у инфицированных лиц, рано выявить его у заболевших [15, 16].

При назначении химиопрофилактики важно учитывать наличие имеющихся противотуберкулезных препаратов [17, 25]. В настоящее время в России лечение туберкулеза у взрослых и детей регламентируется клиническими рекомендациями, подготовленными экспертами на основе принципов доказательной медицины [18, 24]. Рекомендации, с одной стороны, препятствуют принятию врачом спонтанного, неадекватного решения и способствуют повышению качества медицинской помощи, с другой, не позволяют проводить индивидуальную терапию, не закрепленную в рекомендациях.

При рациональном выборе ЛС необходимо помнить, что профиль пациента (диагноз, возраст, сопутствующие заболевания, аллергологический анамнез и др.) должен совпадать с профилем ЛС (фармакологическое действие, фармакокинетика, показания и противопоказания применения, межлекарственное взаимодействие). Значение клинических, лабораторных и инструментальных методов исследования как средств объективного контроля противотуберкулезной терапии не вызывает сомнений.

НПР (нежелательные побочные реакции) регистрируются в 8,4–83,5% случаев при использовании противотуберкулезных средств первого ряда [19], в 92% случаев — на фоне применения резервных ЛС [20]. Врач должен четко различать типы НПР. Определив тип НПР, можно прогнозировать их развитие, разработать алгоритм профилактики и методы коррекции.

Очевидна важность совместного решения фтизиатров и педиатров, касающегося назначения профилактики химиотерапии латентной туберкулезной инфекции. Снижение риска развития заболевания проводится путем превентивной химиотерапии ЛТИ [16, 17]. Для этого разработаны стандартные режимы лечения латентной туберкулезной инфекции, различающиеся количеством препаратов (от одного до двух) и длительностью лечения (от 3 до 6 месяцев) в зависимости от возраста, результатов пробы с диаскинтестом, наличия факторов риска и уровня чувствительности к туберкулину, способствуют повышению эффективности профилактики туберкулеза в 3,5 раза [18]. В Клинических рекомендациях 2015 г. указано, что по жизненным показаниям препараты могут назначаться независимо от возраста пациента. При этом обязательным являются особые указания в инструкции по применению препарата, а также необходимо согласие родителей ребенка или его законного представителя.

Сегодня фтизиатрия рассматривается с позиции междисциплинарного подхода как к лечению, так и профилактики. Для химиопрофилактики тубинфицированных детей применяют четыре противотуберкулезных препарата (ПТП). В случае отсутствия факторов риска, а также сочетание одного фактора и сомнительной чувствительности на пробу с ДСТ — препараты назначаются в течение 3 месяцев. Если имеет место сочетание двух и больше факторов риска и положительной реакции с ДСТ, то на срок шесть месяцев. Для детей при проведении профилактик используется изониазид, возможно его сочетание с пиразинамидом, этамбутолом, реже с рифампицином [18, 19].

Изониазид — производное гидразида изоникотиновой кислоты угнетает процесс синтезирования миколевой кислоты в стенке микобактирии туберкулеза. Изониозид оказывает бактерицидное воздействие на микобактерию туберкулеза непосредственно на стадии размножения, а также оказывает бактериостатическое влияние на микобактерии в состоянии покоящейся фазы [20, 21]. Благодаря высокой эффективности изониозид применяется не только с целью лечения туберкулеза, но и для профилактики его развития. Для профилактики туберкулеза у детей курс приема составляет 3–6 месяцев в дозе 5–10 мг/кг/сут., для лечения 10–20 мг/кг/сут. Применяется с рождения у детей в зависимости от формы выпуска (сироп, таблетка). Лекарственный препарат (ЛП) пиразинамид по международному непатентованному наименованию (МНН) (синонимы: изамид, пизина, макрозид, тизамид, линамид, пирафат) относится к другим синтетическим антибактериальным средствам, противотуберкулезный препарат, назначается в дозах от 15 до 40 мг/кг/сут. [19, 22]. Лекарственный препарат рифампицин по МНН (синонимы: рифапекс, пентакокс) относится к фармакологической группе — ансамицины, антибиотик. Может назначаться детям старше 12 лет в дозе 10 мг/кг 2–3 раза в неделю согласно инструкции по применению. Лекарственный препарат этамбутол по МНН (синонимы: апбутол, екокс, ЕМБ-фатол, комбутол, ли-бутол, этамбусин) относится к другим синтетическим антибактериальным средствам в комбинациях [19, 20]. Данный ЛП назначается детям до 13 лет по решению врачебной комиссии согласно режиму химиотерапии. ЛС этионамид по МНН (синонимы: тионид, трекатор, амидазин, этионизина, иридозин, низотин, ригеницид, тианид, трескатил, миобид) – противотуберкулезное средство, блокирует ферменты (каталаза, дегидрогеназы, дезоксирибонуклеаза и др.) и нарушает процессы метаболизма микобактерий. Препарат назначается детям по решению врачебной комиссии согласно режиму химиотерапии в дозе 15–20 мг/ кг/сут. [8, 20, 21].

При применении данных препаратов возможно возникновение нежелательных побочных реакций (НПР), которые классифицируют по типам. К типу А относятся предсказуемые реакции, напрямую зависящие от дозировок ЛП. К типу B относятся непредсказуемые реакции, которые не зависят от дозы ЛП, в частности это может быть лекарственная аллергия. К типу C относятся так называемые «химические» реакции, среди которых выделяют физическую и психическую зависимости, а также синдром отмены. Тип D по классификации экспертов включает отсроченные реакции, которые возникают после отмены ЛС, в частности можно выделить тератогенное, мутагенное, канцерогенное действия, а также нарушения репродуктивной функции. Тип E — эффекты, возникающие после прекращения приема ЛП, иначе — синдром отмены. К типу F эксперты ВОЗ относят непредсказуемую неэффективность лечения [20, 23]. Медицинская помощь должна четко классифицировать нежелательные побочные реакции. Особенно это важно при назначении противотуберкулезных препаратов детям. Это поможет врачу спрогнозировать дальнейшее нарушения и разработать алгоритм профилактики и методы коррекции. В настоящее время используют несколько препаратов, параллельно с противотуберкулезными средствами, для профилактики или купирования побочных реакций: пиридоксина гидрохлорид (витамин В6) назначают в возрастной дозировке на всем протяжении превентивного лечения, гепатопротекторы назначают в возрастной дозировке курсами или на всем протяжении превентивного лечения (карсил, урсосан, Лив-52, др.), антигистаминные препараты [18].

Учитывая имеющиеся вышепредставленные побочные эффекты от противотуберкулезных препаратов на обменные процессы в организме, необходимо учитывать их влияние на состояние костного метаболизма, как одного из главных процессов в растущем организме [24]. Если при активном туберкулезе на костный метаболизм влияет как сам возбудитель, так и воспалительные явления и противотуберкулезные препараты, то при латентной форме туберкулезной инфекции, кроме наличия возбудителя в организме, большое влияние оказывают те противотуберкулезные препараты, которые получает ребенок. Важно учитывать состояние костной ткани и костного метаболизма при ЛТИ, с последующим динамическим контролем их. В настоящее время отсутствуют литературные данные о распространенности поражения костного метаболизма среди детей с латентным течением туберкулеза.

Крутикова Н.Ю.

https://orcid.org/0000-0003-0900-078X

Крикова А.В.

https://orcid.org/0000-0002-5288-0447

Тещенков А.В.

https://orcid.org/0000-0002-5259-7449

 ЛИТЕРАТУРА

1. Аксенова В.А., Барышникова Л.А., Севостьянова Т.А., Клевно Н.И. Туберкулез у детей в России и задачи фтизиатрической и общей педиатрической службы по профилактике и раннему выявлению заболевания // Туберкулез и болезни легких. — 2014. — № 3. — С.40–46.
2. Schwenk A., Macallan D.C. Tuberculosis, malnutrition and wasting // Curr Opin Clin Nutr Metab Care. — 2000, Jul 3. — Vol. 4. — Р. 285–291.
3. Крутикова Н.Ю., Булохова А.С. Костная прочность у детей с туберкулезной инфекцией // Академический журнал Западной Сибири. — 2013. — Т. 9, № 6 (49). — С. 59–60.
4. Чирятьева Т.В., Путина Н.Ю. Особенности физического развития тубинфицированных детей // Медицинская наука и образование Урала. — 2012. — Т. 13, № 1 (69). — С. 83-85.
5. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 29.12.2014 № 951 «Об утверждении методических рекомендаций по совершенствованию диагностики и лечения туберкулеза органов дыхания».
6. Яблонский П.К. Фтизиатрия. Национальные клинические рекомендации. — ГЭОТАР-Медиа, 2016. — 20 с.
7. Виноградова А.Г. Статус остеотропных микронутриентов у детей с туберкулезной инфекцией // Вопросы детской диетологии. — 2018. — № 16. — С. 43–48.
8. Всемирная организация здравоохранения. Руководство по ведению пациентов с латентной туберкулезной инфекцией. — Женева, 2015.
9. Дыдыкина И.С., Дыдыкина П.С., Наумов А.В. От знаний о структуре костной ткани к выбору средств влияния на нее // РМЖ. — 2015. — № 23. — С. 388–390.
10. Bianchi M.L. [HAP.]. Bonehealth in children and adolescents with chronic diseases that may affect the skeleton // Journal of Clinical Densitometry. — 2014. — № 2 (17). — Р. 281–294.
11. Ambroszkiewicz J. [HAP.]. Assessment of Biochemical Bone Turnover Markers and Bone Mineral Density in Thin and Normal-Weight Children // Cartilage. — 2018. — № 3 (9). — Р. 255–262.
12. Bachrach L.K. Acquisition of optimal bone mass in childhood and adolescence, Trends Endocrinol // Metab. — 2001. — № 12 (1). — P. 22–28.
13. Nuermberger E., Bishai W.R., Grosset J.H. Latent tuberculosis infection // Seminars in Resp. and Critic. — 2004. — Vol. 25. — № 3. — P. 317–336.
14. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению латентной туберкулезной инфекции у детей // М.: РООИ Здоровье человека, 2016. — 36 с.
15. Аксенова В.А. Туберкулез у детей и подростков: учебное пособие. — ГЭОТАР-Медиа, 2007. — С. 37–43.
16. Аксенова В.А., Барышникова Л.А., Медведев С.Ю., Карпова О.В., Довгалюк И.Ф. Лечение детей и подростков с латентной туберкулезной инфекцией // Новая медицинская технология № ФС-2007/137. — 2009. — 32 с.
17. Барышникова Л.А. Особенности туберкулезной инфекции у детей и подростков в современных условиях (эпидемиология, клинические проявления, профилактика): дисс…. докт. мед. наук. — 2011. — 275 с.
18. Обновленные рекомендации ВОЗ по ведению латентной туберкулезной инфекцию.-2018 г. / [Электронный ресурс].
19. Степанова Н.А., Стрельцова Е.Н., Галимзянов Х.М., Кантемирова Б.И. Нежелательные побочные реакции на противотуберкулезные препараты основного ряда // Туберкулез и болезни легких. — 2016. — № 5. — С. 42–45.
20. Государственный реестр лекарственных средств // grls.rosminzdrav.ru (дата обращения 28.05.2019).
21. http://www.antibiotic.ru/ab/065-75.shtml
22. Сычев Д.А., Долженкова Л.С., Прозорова В.К. Клиническая фармакология. Общие вопросы клинической фармакологии: практикум. Учебное пособие / под ред. В.Г. Кукеса. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013.
23. Современное состояние вопроса заболеваемости детей туберкулезом, препараты для профилактики и диагностики инфекции / В.А. Аксенова, Д.Т. Леви, Н.В. Александрова, Д.А. Кудлай // Биопрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. — 2017. —Т. 17, № 3 (63). — С. 145–151.
24. Перельман М.И. Фтизиатрия: национальное руководство // ГЭОТАР-Медиа, 2007. — С. 374–383.

REFERENCES

1. Aksenova V.A., Baryshnikova L.A., Sevost’yanova T.A., Klevno N.I. Tuberculosis in children in Russia and the tasks of phthisiatric and general pediatric services for the prevention and early detection of the disease. Tuberkulez i bolezni legkikh, 2014, no. 3, pp. 40–46 (in Russ.).
2. Schwenk A., Macallan D.C. Tuberculosis, malnutrition and wasting. Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 2000, Jul 3, vol. 4, rr. 285–291.
3. Krutikova N.Yu., Bulokhova A.S. Bone strength in children with tuberculosis infection. Akademicheskiy zhurnal Zapadnoy Sibiri, 2013, vol. 9, no. 6 (49), pp. 59–60 (in Russ.).
4. Chiryat’eva T.V., Putina N.Yu. Features of the physical development of tubinfected children. Meditsinskaya nauka i obrazovanie Urala, 2012, vol. 13, no. 1 (69), pp. 83-85 (in Russ.).
5. Prikaz Ministerstva zdravookhraneniya RF ot 29.12.2014 no. 951 «Ob utverzhdenii metodicheskikh rekomendatsiy po sovershenstvovaniyu diagnostiki i lecheniya tuberkuleza organov dykhaniya» [Order of the Ministry of Health of the Russian Federation of December 29, 2014 No. 951 «On the approval of guidelines for improving the diagnosis and treatment of respiratory tuberculosis»].
6. Yablonskiy P.K. Ftiziatriya. Natsional’nye klinicheskie rekomendatsii [Phthisiology. National clinical guidelines]. GEOTAR-Media, 2016. 20 p.
7. Vinogradova A.G. The status of osteotropic micronutrients in children with tuberculosis infection. Voprosy detskoy dietologii, 2018, no. 16, pp. 43–48 (in Russ.).
8. Vsemirnaya organizatsiya zdravookhraneniya. Rukovodstvo po vedeniyu patsientov s latentnoy tuberkuleznoy infektsiey [World Health Organization. Guidelines for the management of patients with latent tuberculosis infection]. Zheneva, 2015.
9. Dydykina I.S., Dydykina P.S., Naumov A.V. From knowledge about the structure of bone tissue to the choice of means of influence on it. RMZh, 2015, no. 23, pp. 388–390 (in Russ.).
10. Bianchi M.L. [HAP]. Bonehealth in children and adolescents with chronic diseases that may affect the skeleton. Journal of Clinical Densitometry, 2014, no. 2 (17), rr. 281–294.
11. Ambroszkiewicz J. [HAP]. Assessment of Biochemical Bone Turnover Markers and Bone Mineral Density in Thin and Normal-Weight Children. Cartilage, 2018, no. 3 (9), rr. 255–262.
12. Bachrach L.K. Acquisition of optimal bone mass in childhood and adolescence, Trends Endocrinol. Metab, 2001, no. 12 (1), pp. 22–28.
13. Nuermberger E., Bishai W.R., Grosset J.H. Latent tuberculosis infection. Seminars in Resp. and Critic, 2004, vol. 25, no. 3, pp. 317–336.
14. Federal’nye klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu latentnoy tuberkuleznoy infektsii u detey [Federal clinical guidelines for the diagnosis and treatment of latent tuberculosis infection in children]. Moscow: ROOI Zdorov’e cheloveka, 2016. 36 p.
15. Aksenova V.A. Tuberkulez u detey i podrostkov: uchebnoe posobie [Tuberculosis in children and adolescents: a textbook]. GEOTAR-Media, 2007. Pp. 37–43.
16. Aksenova V.A., Baryshnikova L.A., Medvedev S.Yu., Karpova O.V., Dovgalyuk I.F. Lechenie detey i podrostkov s latentnoy tuberkuleznoy infektsiey [Treatment of children and adolescents with latent tuberculosis infection]. Novaya meditsinskaya tekhnologiya no. FS-2007/137, 2009. 32 p.
17. Baryshnikova L.A. Osobennosti tuberkuleznoy infektsii u detey i podrostkov v sovremennykh usloviyakh (epidemiologiya, klinicheskie proyavleniya, profilaktika): dis… dokt. med. nauk [Features of tuberculosis infection in children and adolescents in modern conditions (epidemiology, clinical manifestations, prevention). Dis. Dr med. sciences], 2011. 275 p.
18. Obnovlennye rekomendatsii VOZ po vedeniyu latentnoy tuberkuleznoy infektsiyu. 2018 g. [Updated WHO recommendations for the management of latent tuberculosis infection. 2018].
19. Stepanova N.A., Strel’tsova E.N., Galimzyanov Kh.M., Kantemirova B.I. Adverse reactions to anti-tuberculosis drugs of the main line. Tuberkulez i bolezni legkikh, 2016, no. 5, pp. 42–45 (in Russ.).
20. Gosudarstvennyy reestr lekarstvennykh sredstv [State Register of Medicines], available at: grls.rosminzdrav.ru (accessed on: 28.05.2019).
21. http://www.antibiotic.ru/ab/065-75.shtml
22. Sychev D.A., Dolzhenkova L.S., Prozorova V.K. Klinicheskaya farmakologiya. Obshchie voprosy klinicheskoy farmakologii: praktikum. Uchebnoe posobie [Clinical pharmacology. General questions of clinical pharmacology: workshop. Textbook]. Moscow: GEOTAR-Media, 2013.
23. Aksenova V.A., Levi D.T., Aleksandrova N.V., Kudlay D.A. The current state of the issue of tuberculosis morbidity in children, drugs for the prevention and diagnosis of infection. Biopreparaty. Profilaktika, diagnostika, lechenie, 2017, vol. 17, no. 3 (63), pp. 145–151 (in Russ.).
24. Perel’man M.I. Ftiziatriya: natsional’noe rukovodstvo [Phthisiology: national leadership]. Moscow: GEOTAR-Media, 2007. Pp. 374–383.