УДК 617.735-007.23-053.9

 Е.В. БОБЫКИН, С.А. КОРОТКИХ, Р.В. БУСЛАЕВ

Уральский государственный медицинский университет, 620028, г. Екатеринбург, ул. Репина, д. 3

 Контактная информация:

Бобыкин Евгений Валерьевич ― кандидат медицинских наук, доцент кафедры офтальмологии, тел. (343) 214-80-00, e-mail: oculist.ev@gmail.com

Коротких Сергей Александрович ― доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой офтальмологии, тел. (343) 214-86-67, e-mail: med@usma.ru

Буслаев Руслан Вячеславович ― клинический ординатор кафедры офтальмологии, тел. (343) 214-80-00, e-mail: r.buslaev@bk.ru

 В ходе 12-месячного мониторинга после переключения («switching») с ранибизумаба на афлиберцепт у пациентов исследуемой группы (n=21) выявлено статистически достоверное улучшение анатомических параметров макулы (уменьшение центральной толщины сетчатки с 325,3±20,2 до 263,2±17,1 мкм {p<0,05} и объема макулы с 7,77±0,28 до 6,93±0,24 мм³ {p<0,05}), а также тенденция к повышению максимальной корригированной остроты зрения (c 0,39±0,05 до 0,43±0,05; p>0,05). В 7 (33,3%) случаях по разным причинам применялась тактика возвращения к первоначальному препарату («switch back»). Смена терапии в формате однократных интравитреальных введений, выполняемых «по потребности», не привела к значимому изменению количества инъекций (снижение с 3,19±0,22 до 2,81±0,34; p>0,05) и уровня приверженности пациентов лечению (увеличение доли пациентов с нарушениями комплаенса с 43,8 до 50,0% пациентов; p>0,05) в сравнении с 12 месяцами, предшествовавшими исследованию.

Ключевые слова: неоваскулярная («влажная») возрастная макулярная дегенерация, ранибизумаб, афлиберцепт, переключение, возвращение.

E.V. BOBYKIN, S.A. KOROTKIKH, R.V. BUSLAEV

Ural State Medical University, 3 Repin St., Ekaterinburg, Russian Federation, 620028

 Results of a 12-month follow-up of neovascular age-related macular degeneration after switching an angiogenesis inhibitor in real clinical practice

 Bobykin E.V. ― Cand. Med. Sc., Assistant Professor, Assistant Professor of the Ophthalmology Department, tel. (343) 214-80-00, e-mail: oculist.ev@gmail.com

Korotkikh S.A. ― D. Med. Sc., Professor, Head of the Ophthalmology Department, tel. (343) 214-86-67, e-mail: med@usma.ru

Buslaev R.V. ― clinical resident of the Ophthalmology Department, tel. (343) 214-80-00, e-mail: r.buslaev@bk.ru

The 12-month monitoring after «switching» from ranibizumab to aflibercept in the study group (n=21) revealed a statistically significant improvement in the anatomic parameters of the macula (a decrease in the central thickness of the retina from 325.3±20.2 to 263.2±17.1 μm {p<0,05} and the volume of the macula from 7.77±0.28 to 6.93±0.24 mm³ (p<0.05}), as well as a tendency to increase the best corrected visual acuity (from 0.39±0.05 to 0.43±0.05, p> 0.05). In 7 (33.3%) cases, the tactic of returning to the original drug («switch back») was applied for various reasons. The change in therapy as a single intravitreal injection performed during recurrences of the disease activity, did not contribute to a significant change in the number of injections (decrease from 3.19±0.22 to 2.81±0.34, p> 0.05) and adherence of patients to treatment (an increase in the proportion of patients with low compliance from 43.8 to 50.0% of patients; p>0.05) as compared with the 12 months preceding the study.

Key words: neovascular («wet») age-related macular degeneration, ranibizumab, aflibercept switching, switch back.

Актуальность

Антиангиогенной терапии в течение последнего десятилетия отводится первостепенная роль в лечении неоваскулярной («влажной») формы возрастной макулярной дегенерации (нВМД). При этом направление не только активно изучается, но и интенсивно развивается. В частности, внедряются в практику новые препараты, исследуются различные режимы их применения, а также возможности сочетания различных анти-VEGF (от англ. vascular endothelial growth factor ― фактор роста эндотелия сосудов) агентов друг с другом и с другими способами лечения.

В Российской Федерации на сегодняшний день для антиангиогенной терапии нВМД зарегистрированы два лекарственных средства ― ранибизумаб (фрагмент гуманизированного антитела к VEGF-A; применяется с 2008 года) и афлиберцепт (растворимый рецептор-ловушка, связывающий VEGF-А и плацентарный фактор роста ― PIGF; появился на рынке в 2016 году). Наличие двух препаратов, различающихся по своим свойствам, с одной стороны, расширяет арсенал терапевтических средств, а с другой ― рождает целый ряд вопросов, требующих изучения. В частности, представляет интерес сравнение эффективности препаратов и ее зависимость от режимов лечения, а также возможность сочетанного применения ранибизумаба и афлиберцепта.

Крупные международные исследования VIEW 1 и VIEW 2 продемонстрировали сопоставимую клиническую эффективность и безопасность применения обоих препаратов у пациентов с нВМД [1, 2]. Позднее в литературе появились работы, в которых оценивались результаты последовательного применения разных анти-VEGF препаратов у одного пациента, как правило, при недостаточной эффективности терапии вследствие различных причин [3, 4, 5]. Практика замены антиангиогенного средства (например, ранибизумаба на афлиберцепт) получила название «Switching» (от англ. Switch ― «переключение»), а возврат к первоначально использовавшемуся препарату определяется как «Switch back» или «Re-switch» (с англ. ― «возвращение»). В большинстве работ (включая обзоры исследований) отмечена умеренная положительная динамика ― уменьшение центральной толщины сетчатки (ЦТС) в сочетании со стабилизацией или даже некоторым улучшением максимальной корригированной остроты зрения (МКОЗ) ― после перевода пациентов на афлиберцепт, позволяющая оценивать такое переключение с регулярным мониторингом как подходящий вариант для пациентов, устойчивых к предшествующей терапии [6-9]. Менее оптимистичные результаты были получены при переключении на афлиберцепт пациентов с персистирующей отслойкой пигментного эпителия: несмотря на уменьшение высоты отслойки и снижение ЦТС, выявлено прогрессирующее снижение остроты зрения [10]. Возвращение к первоначальной терапии, применяемое реже, может быть успешным у пациентов с нВМД, которые не показали хорошего эффекта от первоначального переключения [11, 12]. Таким образом, в современных условиях различные варианты смены антиангиогенных препаратов являются перспективным направлением совершенствования метода и требуют дальнейшего активного изучения.

Кроме того, известно, что результаты клинических исследований и реальная практика не вполне соответствуют друг другу. Так, в повседневных условиях пациенты получают меньшее количество инъекций антиангиогенных препаратов, имеют более низкий уровень комплаенса и худшую динамику остроты зрения, чем в клинических испытаниях [13, 14]. Поэтому не принижая значимости рандомизированных исследований, результаты мониторинга и лечения пациентов в условиях рутинной практики представляют существенный научный и практический интерес.

 Цель исследования ― оценить результаты антиангиогенной терапии неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации в сроки 12 месяцев с момента перевода пациентов с ранибизумаба на афлиберцепт в условиях реальной клинической практики.

 Материал и методы исследования

Проведено открытое проспективное контролируемое исследование результатов лечения нВМД в условиях реальной клинической практики. Начали исследование 23 пациента (16 женщин, 7 мужчин в возрасте от 50 до 89 лет, средний 70,5±2,3 года) предварительно получавшие лечение ранибизумабом в режиме PRN (лат. «pro re nata» ― «по потребности»), включавшем 3 последовательные «нагрузочные» интравитреальные введения (ИВВ) препарата с последующим ежемесячным мониторингом состояния хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ) и возобновлением терапии в виде однократных дополнительных ИВВ при рецидивах ее экссудативной активности. Средняя продолжительность предшествовавшей антиангиогенной терапии составила 24,1±3,5 (в диапазоне от 5 до 57) месяцев, а количество процедур варьировало от 4 до 21 (в среднем 8,7±1,1). На фоне лечения ранибизумабом все пациенты демонстрировали положительную динамику зрительных функций и анатомии макулярной области как в фазе инициации, так и в фазе поддерживающего лечения. Во всех случаях течение заболевания сопровождалось рецидивами активности ХНВ, выражавшимися в снижении остроты зрения и увеличении толщины сетчатки за счет суб- и/или интраретинальных скоплений жидкости. Переключение антиангиогенного препарата с ранибизумба на афлиберцепт проводилось с целью повысить эффективность терапии или уменьшить количество инъекций (возможно, с повышением уровня приверженности пациентов лечению).

На первом этапе исследования, результаты которого были опубликованы ранее [9], мы провели анализ ближайших результатов смены анти-VEGF агента (до первого рецидива активности ХНВ, выявленного в среднем через 2,91±0,17 месяца после ИВВ афлиберцепта).

Продолжением работы стало изучение результатов лечения исследуемой группы в течение 12 месяцев с момента первой инъекции афлиберцепта. Во всех случаях пациентам была предложена антиангиогенная терапия в режиме PRN с ежемесячным мониторингом состояния макулы и возобновлением лечения в формате однократных ИВВ при рецидивах экссудативной активности субретинальной неоваскулярной мембраны. ИВВ препаратов афлиберцепт (2,0 мг/0,05 мл) и ранибизумаб (0,5 мг/0,05 мл) выполняли амбулаторно в условиях стерильной операционной с интервалом между процедурами не менее 1 месяца. Стандартная продолжительность интервала между визитами составляла 1 месяц.

Оценивали количество осмотров и инъекций антиангиогенных средств, нарушения пациентами комплаенса, а также динамику МКОЗ и ОКТ-параметров макулы (ЦТС и объема макулы ― ОМ). Кроме того, провели сравнительный анализ полученных результатов с данными лечения за 12 месяцев, предшествовавших переключению препарата. Динамика патологического процесса оценивалась с помощью стандартных методов исследования (авторефрактометрия, визометрия и определение МКОЗ вдаль по таблицам Снеллена, биомикроскопия, биомикроофтальмоскопия в условиях медикаментозного мидриаза, тонометрия, исследование полей зрения), а также оптической когерентной томографии (ОКТ; Optovue RTVue 100) и флюоресцентной ангиографии (Carl Zeiss FF 450plus).

Два пациента ― женщина, 69 лет и мужчина, 85 лет ― прекратили наблюдение через 2 и 3 месяца после его начала по неизвестным причинам. Таким образом, исследуемая группа состояла из 21 человека (91,3% от начинавших исследование) ― 6 мужчин и 15 женщин в возрасте от 50 до 89 лет (в среднем 69,9±2,4 года). Средняя продолжительность предшествовавшей антиангиогенной терапии нВМД составила 24,3±3,7 (от 5 до 57) месяцев, а количество процедур ИВВ ранибизумаба варьировало от 4 до 21 (в среднем ― 8,8±1,2). У 18 (85,7%) исследуемых были выявлены сопутствующие заболевания исследуемого глаза, в т.ч. катаракта ― в 11 случаях, псевдоэксфолиативный синдром ― в 5, артифакия ― в 3, периферическая витреохориоретинальная дистрофия ― в 3, амблиопия ― в 1, глаукома ― у 1 пациента.

С учетом нормального характера распределения изучаемых данных для сравнительного анализа использовали парный t-критерий Стьюдента (количественные характеристики). Вывод о статистической значимости различий между сравниваемыми величинами (p<0,05) делали в случаях, когда рассчитанное значение t-критерия было равно или больше критического. Для оценки качественных изменений применяли критерий χ² МакНемара с поправками Йейтса и Эдвардса с уровнем значимости p<0,05.

 Результаты

За 12 месяцев наблюдения получены следующие результаты. Количество визитов пациентов в клинику варьировало от 10 до 19 (в среднем 12,3±0,5). Возобновление анти-VEGF терапии потребовалось во всех случаях, количество интравитреальных инъекций за 12 месяцев колебалось от 2 до 7 (включая первое введение афлиберцепта), составив в среднем 4,0±0,3. 14 (66,7%) пациентов получали только афлиберцепт: 2 инъекции ― в двух случаях, 3 ― в шести, 4 ― в четырех, 5 и 6 процедур ― по одному пациенту (в среднем 3,5±0,3). В 7 (33,3%) случаях пациенты получали как афлиберцепт, так и ранибизумаб (в среднем 5,0±0,4 ИВВ) со следующим соотношением препаратов: 2+3 у 3 человек, 1+3, 2+2, 3+2, 4+3 ― по одному случаю. Тактику возвращения к ранибизумабу применяли по следующим причинам: сопоставимая и недостаточная (по мнению исследователя) эффективность обоих препаратов ― в 3 случаях; постепенное снижение эффективности афлиберцепта при повторных введениях ― у 2 человек; субъективно более высокая оценка пациентами результатов предшествовавшего лечения ранибизумабом (при сопоставимых объективных данных) ― в 2 случаях.

Динамика исследуемых параметров (МКОЗ, ЦТС и ОМ) за время исследования представлена в таблице 1. Средняя острота зрения после статистически достоверного повышения (c 0,39±0,05 до 0,45±0,06; p=0,000141) через один месяц после первого введения афлиберцепта в дальнейшем умеренно снижалась (до 0,43±0,05; p>0,05 относительно данных перед переключением и через 1 месяц после него), но оставалась выше исходного показателя. При этом за 12 месяцев МКОЗ у большинства пациентов оставалась стабильной (11 случаев, 52,4%), у 6 (28,6%) человек повысилась на 0,1-0,2, а еще у 4 (19,0%) снизилась в таких же пределах. Уменьшение толщины фовеолярной сетчатки было статистически значимым как в течение первого месяца наблюдения (с 325,3±20,2 до 245,4±13,7 мкм; p=0,000167), так и по окончании исследования (p=0,032966), несмотря на незначительное увеличение показателя (до 263,2±17,1 мкм). У 10 (47,6%) пациентов произошло существенное ― в пределах от 66 до 311 мкм ― уменьшение ЦТС за 12 месяцев наблюдения, в 8 (38,1%) случаях показатель менялся несущественно (±50 мкм), а еще в трех (14,3%) произошло его увеличение на 65-181 мкм. Сходными были и изменения макулярного объема: статистически достоверное уменьшение показателя в течение всего исследования, несмотря на некоторый регресс эффекта к концу наблюдения: с 7,77±0,28 до 6,73±0,17 мм³ через 1 месяц (p=0,000205) и до 6,93±0,24 мм³ через 12 месяцев (p=0,009838).

Таблица 1.

Динамика функциональных и анатомических показателей исследуемых глаз на фоне смены антиангиогенной терапии (n=21)

Примечание: * ― статистически значимое (p<0,05) изменение показателя, относительно данных до начала исследования

У 16 пациентов со стажем антиангиогенной терапии, превышавшим один год к моменту переключения с ранибизумаба на афлиберцепт, сравнивали данные исследования с результатами лечения за 12 месяцев, предшествовавших первому ИВВ афлиберцепта (табл. 2). Установлено статистически значимое увеличение количества визитов на осмотры после смены препарата (12,3±0,5 против 10,4±0,4; p=0,008163). Частота процедур ИВВ анти-VEGF агентов достоверно не изменилась. До переключения пациенты получили за год в среднем 3,19±0,22 инъекций ранибизумаба (в т.ч. 3 ― 11 человек, 4 ― 3 человека, 1 и 5 ― по 1 человеку). После перехода на афлиберцепт (без учета первой инъекции) за 12 месяцев было выполнено в среднем 2,81±0,34 ИВВ (p=0,303677), которые распределились таким образом: 2 ― 6 случаев, 4 ― 4 случая, 3 ― 3 случая, 1 ― 2 случая, 6 ― 1 случай. При этом 5 человек (31,3%) с «агрессивным» течением заболевания после переключения получали как афлиберцепт, так и ранибизумаб (применялась тактика «возвращения» препарата) и среднее количество инъекций у них составило 4,2 против 2,2 у пациентов, получавших только афлиберцепт. Число ИВВ за 12 месяцев исследования по сравнению с предшествовавшим годом уменьшилось у 8 (50,0%) пациентов, осталось прежним ― у 3 (18,8%) и увеличилось у 5 человек (31,2%, причем, у четырех из них применялась тактика «switch back»).

Изменение функциональных и анатомических показателей сетчатки было следующим. МКОЗ после достоверного снижения за год до переключения (с 0,47±0,07 до 0,36±0,06; p=0,034450) в ходе исследования имела тенденцию к увеличению (до 0,42±0,06; p=0,064407 относительно данных на момент замены препарата; p=0,239351 применительно к данным, полученным двумя годами ранее). ЦТС за год, предшествовавший применению афлиберцепта, незначительно увеличилась (с 301,0±17,6 мкм до 325,0±19,4 мкм; p=0,218461), а после переключения составила в конце исследования 257,8±19,1 мкм (статистически достоверно как относительно данных перед началом исследования /p=0,028261/, так и в сравнении с показателем до применения ранибизумаба /p=0,024845/). ОМ статистически значимо увеличившийся к началу исследования (с 7,11±0,21 мм³ до 7,86±0,35 мм³; p=0,001552), в дальнейшем еще более существенно снизился ― до 6,91±0,30 мм³ (p=0,011942 относительно данных перед заменой препарата).

Таблица 2.

Результаты лечения за 12 месяцев до и через 12 месяцев после замены ранибизумаба на афлиберцепт (n=16)

Примечание: 1 ― первое ИВВ афлиберцепта не учитывалось; * ― статистически значимое (p<0,05) изменение показателя, относительно данных до начала исследования (столбец 1); ** ― статистически значимое (p<0,05) изменение показателя, относительно данных на момент замены препарата (столбец 2)

Оценивали также приверженность пациентов лечению. Нарушения комплаенса были зарегистрированы как до, так и после смены препарата. В частности, были выявлены отказы и перенос сроков выполнения интравитреальных инъекций, реже нарушение режима мониторинга (пропуск осмотров). Из всей исследуемой группы до переключения погрешности обнаружены у 8 (38,1%) пациентов, а после ― у 11 (52,4%) человек (p>0,05), что может быть связано с меньшей средней продолжительностью наблюдения до начала исследования. При этом, испытуемые, получавшие в ходе исследования только афлиберцепт, нарушали рекомендации несколько реже, чем те, кому рекомендовали возвращение к ранибизумабу (соответственно 7 из 14 /50,0%/ против 4 из 7 /57,1%/), что может быть объяснено существенным различием в активности заболевания и, следовательно, в количестве предложенных ИВВ. Среди 16 пациентов со стажем антиангиогенной терапии к моменту перевода на афлиберцепт не менее 12 месяцев показатели также различались несущественно (p>0,05): до переключения комплаенс нарушали 7 (43,8%) человек, а после ― 8 (50,0%). Таким образом, удельный вес нарушений приверженности лечению был значительным как до начала исследования, так и на его протяжении, а изменение стратегии лечения не способствовало повышению комплаенса.

Полученные результаты позволяют высоко оценить эффективность и безопасность интравитреального применения ранибизумаба и афлиберцепта для антиангиогенного лечения нВМД. Тактика смены препаратов может давать дополнительные преимущества (в первую очередь, более существенное уменьшение ЦТС и ОМ) и сохранять зрительные функции при сроке наблюдения до 12 месяцев. Полученные нами ранее данные о статистически достоверном повышении МКОЗ и существенно большей продолжительности подавления активности ХНВ после однократного введения афлиберцепта [9] не были подтверждены при дальнейшем наблюдении за пациентами (тенденции сохранились, но утратили статистическую значимость). В целом, результаты соответствуют данным большинства исследований по переключению антиангиогенных средств, демонстрирующих преобладание анатомического эффекта над функциональным [6, 8]. Не исключено, что более значительное повышение МКОЗ на фоне смены препарата может быть достигнуто при последовательном выполнении нескольких «загрузочных» инъекций. Однако, такой режим сопряжен с риском еще более существенного снижения комплаенса. В рамках нашего исследования применение нового препарата и терапевтических стратегий не оказало существенного влияния на готовность пациентов неукоснительно следовать врачебным рекомендациям.

 Выводы

1. Расширение спектра антиангиогенных средств и возможность их последовательного использования создают новые условия для лечения неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации. Применение терапевтических стратегий переключения («switch») с ранибизумаба на афлиберцепт и возвращения («switch back») позволило за 12 месяцев лечения добиться в исследуемой группе (n=21) следующих результатов: тенденции к повышению максимальной корригированной остроты зрения (c 0,39±0,05 до 0,43±0,05; p>0,05); значимого уменьшения показателей центральной толщины сетчатки (с 325,3±20,2 до 263,2±17,1 мкм; p<0,05) и объема макулы (с 7,77±0,28 до 6,93±0,24 мм³; p<0,05).
2. Смена антиангиогенной терапии в формате однократных интравитреальных введений, выполняемых «по потребности», сопровождалась существенным увеличением количества визитов пациентов в клинику (с 10,4±0,4 за 12 месяцев предшествующего лечения до 12,3±0,5 за год исследования; p<0,05) без значимого изменения количества инъекций анти-VEGF препаратов (снижение с 3,19±0,22 до 2,81±0,34 за 12 месяцев; p>0,05) и уровня приверженности пациентов лечению (до переключения комплаенс нарушали 43,8%, а после ― 50,0% пациентов; p>0,05).

ЛИТЕРАТУРА

1. Heier J.S., Brown D.M., Chong V., et al. VIEW 1 and VIEW 2 Study Groups Intravitreal aflibercept (VEGF trap-eye) in wet age-related macular degeneration // Ophthalmology. ― 2012. ― Vol. 119, №12. ― P. 2537-2548. DOI: 10.1016/j.ophtha.2012.09.006.
2. Schmidt-Erfurth U., Kaiser P.K., Korobelnik J.-F., et al. Intravitreal aflibercept injection for neovascular age-related macular degeneration: ninety-six-week results of the VIEW studies // Ophthalmology. ― 2014. ― Vol. 121, №1. ― P. 193-20. DOI: 10.1016/j.ophtha.2013.08.011.
3. Куликов А.Н., Сосновский С.В., Грибанов Н.А. и др. Оценка эффективности смены ингибитора ангиогенеза при тахифилаксии неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации к систематической антиангиогенной терапии // Вестник Российской военно-медицинской академии. ― 2017. ― №2 (58). ― С. 105-108.
4. Будзинская М.В., Плюхова А.А., Сорокин П.А. Резистентность к анти-VEGF-терапии при экссудативной возрастной макулярной дегенерации // Вестник офтальмологии. ― 2017. ― Vol. 133, №4. ― P. 103-108. 10.17116/oftalma20171334103-108.
5. Jørstad Ø.K., Faber R.T., Moe M.C. Two-year functional and anatomical results after converting treatment resistant eyes with exudative age-related macular degeneration to aflibercept in accordance with a treat and extend protocol // Acta Ophthalmol. ― 2017. ― Vol. 95, №5. ― P. 460-463. DOI: 10.1111/aos.13480.
6. Seguin-Greenstein S., Lightman S., Tomkins-Netzer O. A meta-analysis of studies evaluating visual and anatomical outcomes in patients with treatment resistant neovascular age-related macular degeneration following switching to treatment with aflibercept // J. Ophthalmol. ― 2016. ― 2016:4095852, 8 pages. http://dx.doi.org/10.1155/2016/4095852.
7. Spooner K., Hong T., Wijeyakumar W., et al. Switching to aflibercept among patients with treatment-resistant neovascular age-related macular degeneration: a systematic review with meta-analysis // Clinical Ophthalmology. ― 2017. ― №11. ― P. 161-177.
8. Куликов А.Н., Сосновский С.В., Грибанов Н.А. и др. Краткосрочные результаты перехода на афлиберцепт при тахифилаксии к ранибизумабу у пациентов с неоваскулярной возрастной макулярной дегенерацией // Современные технологии в офтальмологии. ― 2017. ― №1. ― С. 158-162.
9. Бобыкин Е.В., Коротких С.А. Ближайшие результаты смены ингибитора ангиогенеза при лечении неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации в условиях реальной клинической практики // Практическая медицина. ― 2017. ― №3 (104). ― С. 43-46.
10. He L., Silva R.A., Moshfeghi D.M., et al. Aflibercept for the treatment of retinal pigment epithelial detachments // Retina. ― 2016. ― Vol. 36, №3. ― P. 492-498.
11. Despreaux R., Cohen S.Y., Semoun O., et al. Short-term results of switchback from aflibercept to ranibizumab in neovascular age-related macular degeneration in clinical practice // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. ― ― Vol. 254, №4. ― P. 639-644. DOI: 10.1007/s00417-015-3084-1.
12. Waibel S., Matthé E., Sandner D. Results of Re-switch from Intravitreal Aflibercept to Ranibizumab in Patients with Exudative Age-related Macular Degeneration // Klin. Monbl Augenheilkd. ― 2017. ― Jun 2. DOI: 10.1055/s-0043-106308. [Epub ahead of print] German.
13. Holz F.G., Tadayoni R., Beatty S., et al. Multi-Country Real-Life Experience of Anti-Vascular Endothelial Growth Factor Therapy for Wet Age-Related Macular Degeneration // Br. J. Ophthalmol. ― 2014. ― Vol. 99, №2. ― P. 220-226. DOI: 10.1136/bjophthalmol-2014-305327.
14. Korotkyh S., Bobykin E., Zhiborkin G., Morozova O. Compliance to Antiangiogenic Treatment in Russian Patients with Neovascular Age-Related Macular Degeneration // Ophthalmic Res. ― 2016. ― Vol. 56 (suppl. 1). ― P. 1. DOI:10.1159/000446561.

REFERENCES

1. Heier J.S., Brown D.M., Chong V., et al. VIEW 1 and VIEW 2 Study Groups Intravitreal aflibercept (VEGF trap-eye) in wet age-related macular degeneration. Ophthalmology, 2012, vol. 119, no. 12, pp. 2537-2548. DOI: 10.1016/j.ophtha.2012.09.006.
2. Schmidt-Erfurth U., Kaiser P.K., Korobelnik J.-F., et al. Intravitreal aflibercept injection for neovascular age-related macular degeneration: ninety-six-week results of the VIEW studies. Ophthalmology, 2014, vol. 121, no. 1, pp. 193-20. DOI: 10.1016/j.ophtha.2013.08.011.
3. Kulikov A.N., Sosnovskiy S.V., Gribanov N.A. et al. Evaluation of the effectiveness of angiogenesis inhibitor replacement in tachyphylaxis of neovascular age-related macular degeneration to systematic antiangiogenic therapy. Vestnik Rossiyskoy voenno-meditsinskoy akademii, 2017, no. 2 (58), pp. 105-108 (in Russ.).
4. Budzinskaya M.V., Plyukhova A.A., Sorokin P.A. Resistance to anti-VEGF-therapy in exudative age-related macular degeneration, 2017, vol. 133, no. 4, pp. 103-108 (in Russ.). 10.17116/oftalma20171334103-108.
5. Jørstad Ø.K., Faber R.T., Moe M.C. Two-year functional and anatomical results after converting treatment resistant eyes with exudative age-related macular degeneration to aflibercept in accordance with a treat and extend protocol. Acta Ophthalmol, 2017, vol. 95, no. 5, pp. 460-463. DOI: 10.1111/aos.13480.
6. Seguin-Greenstein S., Lightman S., Tomkins-Netzer O. A meta-analysis of studies evaluating visual and anatomical outcomes in patients with treatment resistant neovascular age-related macular degeneration following switching to treatment with aflibercept. J. Ophthalmol, 2016, 2016:4095852, 8 pages. http://dx.doi.org/10.1155/2016/4095852.
7. Spooner K., Hong T., Wijeyakumar W., et al. Switching to aflibercept among patients with treatment-resistant neovascular age-related macular degeneration: a systematic review with meta-analysis. Clinical Ophthalmology, 2017, no. 11, pp. 161-177.
8. Kulikov A.N., Sosnovskiy S.V., Gribanov N.A. et al. Short-term results of transition to aflibercept with tachyphylaxis for ranibizumab in patients with neovascular age-related macular degeneration. Sovremennye tekhnologii v oftal’mologii, 2017, no. 1, pp. 158-162 (in Russ.).
9. Bobykin E.V., Korotkikh S.A. The nearest results of the angiogenesis inhibitor change in the treatment of neovascular age-related macular degeneration in conditions of real clinical practice. Prakticheskaya meditsina, 2017, no. 3 (104), pp. 43-46 (in Russ.).
10. He L., Silva R.A., Moshfeghi D.M., et al. Aflibercept for the treatment of retinal pigment epithelial detachments. Retina, 2016, vol. 36, no. 3, pp. 492-498.
11. Despreaux R., Cohen S.Y., Semoun O. et al. Short-term results of switchback from aflibercept to ranibizumab in neovascular age-related macular degeneration in clinical practice. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol, 2016, vol. 254, no. 4, pp. 639-644. DOI: 10.1007/s00417-015-3084-1.
12. Waibel S., Matthé E., Sandner D. Results of Re-switch from Intravitreal Aflibercept to Ranibizumab in Patients with Exudative Age-related Macular Degeneration. Klin. Monbl Augenheilkd, 2017, Jun 2. DOI: 10.1055/s-0043-106308 [Epub ahead of print] German.
13. Holz F.G., Tadayoni R., Beatty S., et al. Multi-Country Real-Life Experience of Anti-Vascular Endothelial Growth Factor Therapy for Wet Age-Related Macular Degeneration. Br. J. Ophthalmol, 2014, vol. 99, no. 2, pp. 220-226. DOI: 10.1136/bjophthalmol-2014-305327.
14. Korotkyh S., Bobykin E., Zhiborkin G., Morozova O. Compliance to Antiangiogenic Treatment in Russian Patients with Neovascular Age-Related Macular Degeneration. Ophthalmic Res, 2016, vol. 56 (suppl. 1), p. 1. DOI:10.1159/000446561.