УДК 616-005.1-08:616.36-002.2

 Н.В. ГАЛЕЕВА

Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Казань

 Контактная информация:

Галеева Нелли Васильевна ― кандидат медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней

Адрес: 420073, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49, тел. +7-919-640-16-62, e—mail: Nelli_04@mail.ru

Рассмотрено влияние противовирусной терапии на спонтанную агрегацию у 325 больных ХГС на комбинированной терапии пегилированными интерферонами в комбинации с рибавирином у пациентов с первым генотипом и стандартными интерферонами, со вторым и третьим генотипами вируса гепатиа С. На 3D-терапии (омбитасвир/паритапревир/ритонавир/дасабувир) было 55 больных ХГС. Условно все пациенты были разделены в зависимости от числа Tr, в соответствии с фазами гемостаза на три группы: I гр. ― гиперкоагуляции; II ― переходная фаза между гипер- и гипокоагуляцией и III ― гипокоагуляции, куда вошли и больные с циррозом печени. Независимо от фазы синдрома ДВС для больных ХГС было характерно повышение спонтанной агрегации Tr с ростом ее максимальной амплитуды, особенно выраженное у пациентов в фазе гипокоагуляции. Терапия интерферонами способствовала статистически значимому повышению максимальной амплитуды агрегации Tr к 4 неделе лечения, с последующим ее снижением и приближением к норме на 12 и 24 неделях наблюдения, во все изучаемых группах. В отличие от ИФН-терапии, препараты омбитасвир/паритапревир/ритонавир/дасабувир) не приводили к снижению числа Tr. По мере 12-ти недельной терапии препаратами прямого противовирусного действия (ПППД) от исходных данных до окончания лечения была динамика, направленная на нормализацию агрегационной функции Tr.

Ключевые слова: противовирусная терапия, спонтанная агрегация тромбоцитов, хронический гепатит С.

(Для цитирования: Галеева Н.В. Противовирусная терапия и спонтанная агрегация тромбоцитов у больных хроническим гепатитом С. Практическая медицина. 2019. Том 17, № 8, С. 34-39) DOI: 10.32000/2072-1757-2019-8-34-39

 

N.V. GALEEVA

Kazan State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Kazan

Antiviral therapy and spontaneous platelet aggregation in patients with chronic hepatitis С

Сontact:

Galeeva N.V. ― PhD (medicine), Associate Professor of the Department of Infectious Diseases

Address: 49 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012, tel. +7-919-640-16-62, e-mail: Nelli_04@mail.ru

The author examined the effect of antiviral therapy on spontaneous platelet aggregation in 325 patients with chronic hepatitis C who undergo combination therapy with pegylated interferons and ribavirin (patients with the first genotype of the hepatitis C virus) and standard interferons (with the second and third genotypes of the hepatitis C virus). 55 patients with chronic hepatitis C received 3D-therapy (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir/dasabuvir). Conditionally all patients were divided into three groups depending on the number of Tr, according to the phases of hemostasis: I ― phase of hypercoagulability (number of Tr>350×10⁹/l); II ― transient phase between hyper and hypocoagulation (number of Tr 350-200×10⁹/l) and III ― hypocoagulation (number of Tr<200×10⁹/l), which included patients with liver cirrhosis of class А according to Child ― Turcotte ― Pugh.

Regardless of the DIC syndrome phase, CHC patients had an increase of Tr aggregation with an increase in its maximum amplitude, especially pronounced in patients in the hypocoagulation phase. Interferon therapy contributed to an increase in Tr aggregation by the 4^th week of treatment, with its subsequent decrease at the 12^th and 24^th weeks of observation in all studied groups. Unlike IFN therapy, drugs (ombitasvir/pyritaprivir/ritonovir/dasabuvir) did not lead to a decrease in the number of Tr. There was a dynamics aimed at normalizing the aggregation function of Tr during the 12-week treatment of DAAs from the initial data to the end of treatment.

Key words: antiviral therapy, spontaneous platelet aggregation, chronic hepatitis C.

(For citation: Galeeva N.V. Antiviral therapy and spontaneous platelet aggregation in patients with chronic hepatitis С. Practical Medicine. 2019. Vol. 17, № 8, P. 34-39)

 

Агрегация является важнейшей функцией тромбоцитов (Tr) и отклонение ее от границ физиологической нормы может быть причиной развития различных патологических состояний [1, 2]. Не менее значимо исследование состояния гемокоагуляции в ответ на столь широко используемую в настоящее время противовирусную терапию (ПВТ) у больных хроническим гепатитом С (ХГС) препаратами интерферона (ИФН-терапия) и препаратами прямого противовирусного действия (ПППД), целью которой является ― подавление репликации вируса. Снижение Tr в периферической крови является одним из гематологических эффектов ИНФ-терапии [3, 4], а пациенты на ПППД часто уже исходно имеют тромбоцитопению, в связи с чем важно оценить изменения параметров гемостаза на фоне ПВТ.

 Цель исследования ― изучить влияние противовирусной терапии препаратами интерферона и прямого противовирусного действия на спонтанную агрегацию Tr у больных ХГС на фоне активности инфекционного процесса.

 Материал и методы

У 325 больных ХГС проводилась комбинированная ПВТ пегилированными интерферонами альфа-2а и альфа-2в цепегинтерферон в комбинации с рибавирином у пациентов с первым генотипом и индукционный метод стандартными интерферонами альфа-2в (Лайфферон, Альтевир.) по 5 млн ед., пациентам со вторым и третьим генотипами вируса гепатиа С. Все пациенты, инфицированные 1 генотипом гепатита С имели подтип 1b и составили 42,5% (95 ДИ 37-48), 138/325 чел., со 2 или 3 генотипами 55,4% (95% ДИ 50-61), 180/325 чел., со смешанным генотипом 2,7% (95% ДИ 1-4), 7/325 чел. Доля больных с ЦП ― 6,2% (95% ДИ 4-9), 20/325 чел. Доля женщин составила ― 44,3% (95% ДИ 39-50), 144/325, мужчин ― 55,7% (95% ДИ 50-62), 181/325. Средний возраст пациентов ― 42,2±11,6 (95% ДИ 40-44) лет.

Фиброз по METAVIR (F0 ≤ 5,8 и F1 ― 5,9-7 кПа) был у 54,8% (95 ДИ 49-60), 178/325 чел., второй (F2 ― 7,3-9,5 кПа) у 13,3% (95 ДИ 9-17), 43/325 чел., третьей (F3 ― 9,6-12,5 кПа) у 14,2% (95ДИ 10-18), 46/325 чел., четвертый (F4 > 12,5 кПа), у 17,7% (95 ДИ 13-22) 58/325. Исходная вирусная нагрузка < 8×10⁵ МЕ/мл наблюдалась у 69,9% (95 ДИ 65-75), 227/325 чел. наблюдаемых, >8×10⁵ МЕ/мл у 30,1% (95 ДИ 25-35), 98/325 чел. Анализ полученных результатов проводили до лечения и на 4-й, 12-й, 24-й неделях ПВТ.

Согласно клинических рекомендаций Европейской ассоциации по изучению болезней печени (EASL), Российских рекомендаций по диагностике и лечению взрослых больных ХГС от 2014 года, приоритет в инициации ПВТ ПППД должен быть отдан пациентам с продвинутым фиброзом и ЦП. В связи с этим, на 3D-терапию, в состав которой входят 3 препарата прямого действия, относящиеся к трем ключевым классам ПППД: паритапревир (ингибитор протеазы NS3/4A), омбитасвир (ингибитор NS5A) и дасабувир (ингибитор полимеразы NS5B) [5, 6] брали пациентов с ХГС, имеющих выраженную активность инфекционного процесса и имеющих сопутствующую патологию со стороны других органов и систем. То есть тех, кому нельзя было рекомендовать терапию интерферонами в силу наличия на их фоне серьезных нежелательных явлений. В результате большую часть больных ХГС на терапии ПППД составили пациенты с ЦП ― 81,8% (95 ДИ 55-109), 45/55 и 18,2%, 10/55 больные ХГС. Все пациенты были с 1b генотипом вируса гепатита С. Уровень фиброза у больных ЦП в исходе ХГС на терапии ПППД составил ― 19,5 [14-25] кПа. Всего на 3D-терапии омбитасвир/паритапревир/ритонавир/дасабувир) было 55 больных ХГС, которые получили лечение в течение 12 недель. Среди них было 65,4% (95% ДИ 53-77), 36/55 женщин и 34,6% (95%ДИ 22-47), 19/55 мужчин. Средний возраст пациентов составил ― 49±10,8 (95 ДИ 46-52) лет. Все пациенты с ЦП были класса А по шкале Чайлда ― Тюркотта ― Пью. Клинический диагноз устанавливался на основании комплексной оценки, включающей изучение анамнеза, клинической картины, определения биохимических параметров, ультразвуковой характеристики печени, а также выявление по ПЦР РНК вируса и его генотипов.

Функциональную активность Tr оценивали по максимальной амплитуде (МА) спонтанной агрегации, которая исследовалась на оптическом агрегометре АТ-02 в богатой тромбоцитами цитратной плазме.

Результаты исследования обработаны методом непараметрической статистики с применением критериев Манна ― Уитни и парных сравнений Вилкоксона при помощи пакета программ STATISTICA 10. Для описания выборочного распределения количественных признаков указывали: число (n) объектов исследования, медиану (Ме), нижний (25%) и верхний (75%) квартили (Q₁ и Q₃) в формате Ме [Q₁-Q₃].

 Результаты и их обсуждение

Поскольку тромбоцитарный гемостаз один из важных и обязательных проявлений синдрома ДВС, был выбран патогенетический подход ― анализировать спонтанную агрегацию Tr с учетом хорошо известных степеней этого синдрома. Условно все пациенты были разделены в зависимости от числа Tr, в соответствии с фазами гемостаза на три группы: I группа ― соответствовала фазе гиперкоагуляции (число Tr>350×10⁹/л); II группа ― переходная фаза (ПФ) между гипер- и гипокоагуляцией, которую удачно называют ― фазой разнонаправленных сдвигов [7] (число Tr 350-200×10⁹/л) и III группа ― гипокоагуляции (число Tr<200×10⁹/л), куда вошли и больные  циррозом печени (ЦП).

В основу ИФН-терапии положен принцип восполнения пробела в иммунной системе за счет введения интерферона в организм извне [8]. На фоне лечения ИНФ медиана числа Tr снижалась (табл. 1). К 24-й неделе ПВТ она была статистически значимо ниже показателя до лечения во всех изучаемых группах пациентов с ХГС по фазам ДВС-синдрома (в фазу гиперкоагуляции ― на 37%, р=0,000, в ПФ ― на 29%, (р=0,007), в фазу гипокоагуляции ― на 22%, (р=0,001 и ЦП ― на 26%, (р=0,000) (табл. 1). Снижение числа Tr фиксировалось до 12-й недели. После 12-й недели терапии ИФН относительной 24-й, наметилась тенденция роста числа Tr, статистически значимо (р — критерий Вилкоксона = 0,003) в случае больных в фазе гипокоагуляции. Падение числа Tr на фоне ИФН-терапии не сопровождалось гемморрагическими осложнениями.

Таблица 1. Медиана числа Tr по фазам синдрома ДВС у здоровых и больных ХГС, ЦП в исходе заболевания в динамике 24 недель интерферонотерапии

Table 1. Median of the number of Tr by DIC syndrome phases in healthy people, CHC and liver cirrhosis patients as the outcome of the disease in the dynamics of the 24-week interferon treatment

Изучаемые группы			Сроки наблюдения
			До лечения	4 недели		12 недель			24 недели
			1	2		3			4
			Ме [Q1-Q3]
Здоровые лица n=47			291[264-317]	—		—			—
Гиперкоагуляция Tr>350×109/л n=20		а	351 [350-353]***	226 [219-259]*		220 [216-279]*			222 [217-275]*
			р1-2=0,001; р1-3=0,000; р1-4=0,000; р2-3=0,732; р2-4=0,846; р3-4=0,740
ПФ Тr350-200×109/л n=115		б	233 [215-245]**	199 [149-266]***		165 [141-207]***			166 [145-249]***
			р1-2=0,000; р1-3=0,000; р1-4=0,007; р2-3=0,207; р2-4=0,731; р3-4=0,476
Гипокоагуляция	Tr<200×109/л n=139	в	175 [141-191]***	122 [103-153]***			129 [108-147]***		136 [123-152]***
			р1-2=0,000; р1-3=0,000; р1-4=0,001; р2-3=0,846; р2-4=0,028; р3-4=0,003
	ЦП n=20	г	117 [91-196]***	96 [56-128]***			80 [59-127]***		87 [58-126]***
			р1-2=0,000; р1-3=0,000; р1-4=0,000; р2-3=0,619; р2-4=0,868;р3-4=0,697
р критерий Манна-Уитни между группами от а до г			ра-б=0,000 ра-в=0,008 ра-г=0,000 рб-в=0,000 рб-г=0,000 рв-г=0,110		ра-б=0,041 ра-в=0,000 ра-г=0,000 рб-в=0,000 рб-г=0,000 рв-г=0,005			ра-б=0,007 ра-в=0,000 ра-г=0,000 рб-в=0,000 рб-г=0,000 рв-г=0,000		ра-б=0,000 ра-в=0,000 ра-г=0,000 рб-в=0,000 рб-г=0,000 рв-г=0,000

Примечание: * ― р<0,05,** ― р<0,01,*** ― р<0,001 по сравнению со здоровыми лицами; р c 1 по 4 ― критерий Вилкоксона между сроками ПВТ

Note: * ― р<0.05,** ― р<0.01,*** ― р<0.001 compared to healthy people; р from 1 to 4 ― Wilcoxon signed-rank test between the periods of antiviral therapy

Спонтанная агрегация Tr не только имеет важное значение в патогенезе развития и прогрессирования заболевания, но и является одним из независимых прогностических факторов, прежде всего, в плане развития тромбозов и тромбоэмболий различных локализаций [9]. Наиболее cтатистически значимо высокие показатели МА спонтанной агрегации Tr фиксировались у больных в фазe гипокоагуляции и при ЦП в сравнении с фазой гиперкоагуляции и ПФ (табл. 2). Тугушев А.С.в своей работе также обращает внимание на состояние гиперкоагуляции у больных ЦП, особенно при возникновении у них таких исходов как внутри- и внепеченочных тромбозы, легочной эмболии, портопульмонарной гипертензии, гепаторенального синдрома и бактериального асцит-перитонита [10].

Таблица 2. Показатели МА (%) спонтанной агрегации Tr у здоровых и больных ХГС и ЦП в динамике 24 недель интерферонотерапии

Table 2. Median of spontaneous aggregation of Tr (%) in healthy people, CHC and liver cirrhosis patients in the dynamics of the 24-week interferon treatment

Изучаемые группы			Сроки наблюдения
			До лечения	4 недели	12 недель			24 недели
			1	2	3			4
			Ме [Q1-Q3]
Здоровые лица n=50			2,3 [1,5-3,1]	—	—			—
Гиперкоагуляция Tr>350×109/л n=20		а	2,4 [2,1-3,2]	2,6 [2,3-3,7]	2,4 [1,7-3,5]			2,3 [1,7-2,5]
			р1-2=0,866; р1-3=0,999; р1-4=0,092; р2-3=0,888; р2-4=0,034; р3-4=0,208
ПФ Тr350-200×109/л n=102		б	2,8 [2,1-3,0]	3,2 [2,2-3,5]**			2,7 [2,1-3,5]	2,5 [1,8-3,0]
			р1-2=0,004; р1-3=0,043; р1-4=0,843; р2-3=0,311; р2-4=0,004; р3-4=0,136
Гипокоагуляция	Tr<200×109/л n=129	в	3,4 [2,0-4,0]**	4,3 [3,2-5,7]***			3,5 [2,9-5,3]**	2,9 [2,5-3,7]
			р1-2=0,000; р1-3=0,129; р1-4=0,044; р2-3=0,054; р2-4=0,000; р3-4=0,000
	ЦП n=20	г г	3,3 [2,6-4,0]*	3,5 [2,5-4,3]**			3,2 [2,2-3,9]	2,7 [2,3-3,3]
			р1-2=0,919; р1-3=0,360; р1-4=0,043; р2-3=0,104; р2-4=0,062; р3-4=0,297
р критерий Манна-Уитни между группами от а до г			ра-б=0,474 ра-в=0,042 ра-г=0,042 рб-в=0,010 рб-г=0,012 рв-г=0,913	ра-б=0,185 ра-в=0,003 ра-г=0,043 рб-в=0,005 рб-г=0,349 рв-г=0,160		ра-б=0,427 ра-в=0,069 ра-г=0,401 рб-в=0,024 рб-г=0,800 рв-г=0,165		ра-б=0,612 ра-в=0,129 ра-г=0,684 рб-в=0,002 рб-г=0,132 рв-г=0,198

Примечание: * ― р<0,05,** ― р<0,01,*** ― р<0,001 по сравнению со здоровыми лицами; р c 1 по 4 ― критерий Вилкоксона между сроками ПВТ

Note: * ― р<0.05,** – р<0.01,***– р<0.001 compared to healthy people; р from 1 to 4 ― Wilcoxon signed-rank test between the periods of antiviral therapy

Увеличение агрегации Tr по мере прогрессирования инфекционного процесса у больных ХГС можно объяснить изменением числа и функциональной активности Tr, которая сопровождается выделением вазоактивных субстанций, вызывающих локальный ангиоспазм и увеличивающих агрегацию. Повышенная тромботическая активность связана еще с недостаточностью естественных антикоагулянтов и в первую очередь АТ III, которая коррелирует с тяжестью поражения печени [9]. По данным I. Friedlander и др. развитию спонтанной агрегации может способствовать изменение состава плазмы, наличие повышенного количества старых Tr, склонных к разрушению в сосудистом русле с выбросом биологически активных веществ [11]. Также в развитие спонтанной агрегации Tr вносят вклад и другие клеточные элементы крови: эритроциты и лейкоциты, число и качество которых изменяется по ходу течения инфекционного процесса ХГС и на фоне ПВТ. Высвобождаемые из разрушенных эритроцитов биологически активные вещества, в частности аденозиндифосфата, активируют Tr и могут приводить к их агрегации. Наличие повышенной хрупкости эритроцитов, которая может усиливаться на фоне ПВТ, коррелирует со спонтанной агрегацией тромбоцитов [12]. Повышение адгезии моноцитов приводит к развитию дисфункции эндотелия и последующей активации Tr [13, 14].

Медиана МА спонтанной агрегации Tr до лечения препаратами ИФН была статистически значимо выше уровня здоровых лиц у больных ХГС в фазе гипокоагуляции ― на 47,8% (р=0,012), при ЦП ― на 43,5% (р=0,026) (табл. 2). На 4-й неделе ПВТ наблюдалось повышение МА спонтанной агрегации Tr относительно исходных данных, статистически значимое в случае фаз ПФ и гипокоагуляции соответственно ― на 14,3% (р=0,004), 26,5% (р=0,000).

На 12-й неделе ПВТ наметилась тенденция снижения МА спонтанной агрегации Tr. По окончанию 24-х недельного курса лечения наблюдалось снижение уровня МА в сравнении с данными до лечения, с наличием статистической значимости в фазе гипокоагуляции (р=0,044) и у больных с ЦП (р=0,043). Казалось бы, уменьшение количества Tr должно отразиться на их агрегации, в сторону ее существенного падения, но к 24-й неделе терапии интерферонами мы видим напротив стремление ее к нормализации. Этому вероятно способствовало компенсаторное повышение концентрации ФВ в процессе лечения, для улучшения взаимодействия сниженного количества Tr между собой и сосудистой стенкой. Повышение МА спонтанной агрегация Tr в первый месяц введения ИНФ больным ХГС также вероятно связано с  ФВ [15].

Первые дни ИНФ-терапии сопровождаются интоксикацией (гиппоподобным синдромом), которая может влиять на сосудистую стенку и функцию Tr. Показано, что при дисфункции эндотелия в крови повышен уровень адгезивных протеинов (intercellular adhesion molecule-1, E-селектин, vascular cell adhesion molecule-1, ФВ, тромбомодулин). После повреждения сосудистой стенки неустойчивое взаимодействие ФВ с гликопротеином ib замедляет движение Тr в токе крови, что позволяет в дальнейшем Тr прочно связываться с коллагеном субэндотелия через коллагеновые рецепторы α2– β1 и гликопротеин iv [15]. Нормализация к концу 24-недельного курса ИФН ― терапии параметров агрегации Tr свидетельствует и об улучшении реакции высвобождения биологически активных веществ из них и стабилизации позитивного влияния интерферона на функцию Tr.

На терапии препаратами ПППД (омбитасвир/паритапревир/ритонавир/дасабувир) в отличие от ИФН ― терапии было статистически значимое повышение числа Tr по ходу лечения и концу 12-ти недельного курса (табл. 3).

Таблица 3. Медиана числа Tr по фазам синдрома ДВС у здоровых и больных ХГС, ЦП в исходе заболевания в динамике 12-ти недель противовирусной терапии препаратами омбитасвир/паритапревир/ритонавир/дасабувир

Table 3. Median of the number of Tr by DIC syndrome phases in healthy people, CHC and liver cirrhosis patients as the outcome of the disease in the dynamics of the 12-week antiviral treatment with ombitasvir/paritaprevir/ritonavir/dasabuvir

Изучаемые группы			Сроки наблюдения
			До лечения	4 недели	12 недель
			1	2	3
			Ме [Q1-Q3]
Здоровые лица n=47			291 [264-317]	—	—
ПФ Тr350-200×109/л n=5		а	218 [206-248]*	208 [180-226]*	210 [200-228]*
			р1-2=0,023; р1-3=0,042; р2-3=0,107
Гипокоагуляция	Tr<200×109/л n=5	б	165 [552-167]***	168 [158-177]***	170 [158-177]**
			р1-2=0,534; р1-3=0,046; р2-3=0,655
	ЦП n=45	в	99 [65-161]***	117 [58-186]***	126 [48-199]***
			р1-2=0,023; р1-3=0,021; р2-3=0,043
Р критерий Манна ― Уитни между группами тт а до в			ра-б=0,000 ра-в=0,000 рб-в=0,000	ра-б=0,002 ра-в=0,000 рб-в=0,031	ра-б=0,022 ра-в=0,000 рб-в=0,006

Примечание: * ― р<0,05,** ― р<0,01,*** ― р<0,001 по сравнению со здоровыми лицами; р 1 по 3 ― критерий Вилкоксона между сроками ПВТ

Note: * ― р<0.05,** ― р<0.01,*** ― р<0.001 compared to healthy people; р from 1 to 3 ― Wilcoxon signed-rank test between the periods of antiviral therapy

Уровень Tr в связи с большим количеством наблюдаемых, более наглядно менялся в группе пациентов с ЦП. Их число статистически значимо (р=0,000) повышалось на всех наблюдаемых сроках ПВТ. После того как объединили данные числа Tr групп пациентов в фазах ПФ и гипокоагуляции отмечена такая же динамика ― cтатистически значимое повышение (р=0,000) медианы числа Tr ―до (195 [162-217]), после (204 [164-208]) терапии ПППД. На фоне применения 3D терапии наблюдалось плавное снижение повышенной МА спонтанной агрегации Tr к 12-й неделе лечения, статистически значимое в группах пациентов ― в фазе гипокоагуляции ― на 22,9% (р=0,044) и с ЦП ― на 26,5% (р=0,031) (табл. 4).

Таблица 4. Показатели МА (%) спонтанной агрегации Tr у здоровых и больных ХГС и ЦП в динамике 12 недель противовирусной терапии препаратами омбитасвир/паритапревир/ритонавир/дасабувир

Table 4. Median of spontaneous aggregation of Tr (%) in healthy people, CHC and liver cirrhosis patients in the dynamics of 12-week antiviral treatment with ombitasvir/paritaprevir/ritonavir/dasabuvir

Изучаемые группы			Сроки наблюдения
			До лечения	4 недели	12 недель
			1	2	3
			Ме [Q1-Q3]
Здоровые лица n=47			2,3 [1,5-3,1]	—	—
ПФ Тr350-200×109/л n=5		а	2,8 [2,2-3,6]	2,6 [1,8-3,5]	2,4 [1,7-3,4]
			р1-2=0,420; р1-3=0,418; р2-3=0,099
Гипокоагуляция	Tr<200×109/л n=5	б	3,5 [2,3-4,0]*	3,2 [2,4-3-8]*	2,7 [1,9-3,4]
			р1-2=0,679; р1-3=0,044; р2-3=0,052
	ЦП n=45	в	3,4 [2,1-3,9]*	3,1 [1,8-3,3]*	2,5 [1,5-3,1]
			р1-2=0,569; р1-3=0,031; р2-3=0,040
Р критерий Манна ― Уитни между группами от а до в			ра-б=0,001 ра-в=0,000 рб-в=0,000	ра-б=0,008 ра-в=0,000 рб-в=0,041	ра-б=0,022 ра-в=0,000 рб-в=0,007

Примечание: * ― р<0,05,** ― р<0,01,*** ― р<0,001 по сравнению со здоровыми лицами; р c 1 по 3 ― критерий Вилкоксона между сроками ПВТ

Note: * ― р<0.05,** ― р<0.01,*** ― р<0.001 compared to healthy people; р from 1 to 3 ― Wilcoxon signed-rank test between the periods of antiviral therapy

Таким образом, ИНФ-терапия ХГС, проводящая к снижению количества Tr улучшает, или по крайней мере, не нарушает их функцию сохраняя, таким образом, баланс тромбоцитарно-сосудистых взаимодействий [3, 16, 17]. В отличие от ИФН-терапии, препараты омбитасвир/паритапревир/ритонавир/дасабувир) не приводили к снижению числа Tr. По мере 12-ти недельной терапии ПППД от исходных данных до окончания лечения была динамика, направленная на нормализацию агрегационной функции Tr. К тому же любая противовирусная терапия направлена на уменьшение активности инфекционного процесса (нивелирование вирусной нагрузки, синдрома цитолиза), а следовательно и на нормализацию в системе гемостаза [18, 19].

Выводы

1. При естественном течении ХГСв период обострением болезни   отмечаются все фазы синдрома ДВС с нарушением тромбоцитарного  гемостаза, особенно выраженные  при гипокоагуляции,  на  поздних сроках инфицирования и у лиц старшей возрастной группы.
2. У больных с обострением ХГС нарушения тромбоцитарного гемостаза является одной из причин формирования функциональной недостаточности печени и показанием к назначению специфической и патогенетической терапии.
3. Тромбоцитарный гемостаз, на примере спонтанной агрегацииTrна фоне ПВТ, несмотря и на ее отрицательные побочные действия на функцию Tr, сохраняет в процессе лечения баланс тромбоцитарно-сосудистых взаимодействий и не влияет на окончательный положительный эффект этих лечебных средств, приводящих к нормализации уровня МА спонтанной агрегации Tr. 

Галеева Н.В.

https://orcid.org/0000-0001-5080-6529

ЛИТЕРАТУРА

1. Морозов Ю.А., Медников Р.В., Чарная М.А. Нарушения системы гемостаза при патологии печени и их диагностика // Геморрагические диатезы, тромбозы, тромбофилии. ― 2014. ― №1. ― С. 162-174.
2. Нарушение гемостаза у больных хроническим гепатитом и циррозом печени вирусной этиологии (HCV), осложненных тромбоцитопенией / И.В. Крутов, И.Л. Давыдкин, Р.К Хайретдинов и др. // Вестник РУДН, серия Медицина. ― 2010. ― №3. ― С. 139-141.
3. Ягода А.В., Корой П.В. Патология печени и функция тромбоцитов (клинико-патогенетический анализ). ― Ставрополь: СтГМА, 2008. ― 273 с.
4. Antiviral therapy decreases GpIIb/IIIa activation of platelets in patients with chronie hepatitis C / W. Sieghart, M. Homonecik, B. Jilma et al. // Thromb. Haemost. ― ― Vol. 95. ― P. 260-266.
5. Бурневич Э.З., Никулкина Е.Н., Щаницына С.Е. Омбитасвир+паритапревир/ритонавир и дасабувир+рибаверин ― оптимальная противовирусная терапия хронического гепатита С препаратами прямого действия // Клиническая фармакология и терапия. ― ― Т. 24, №2. ― С. 13-20.
6. Знойко О.О. Практические аспекты применения первой безинтерфероновой схемы лечения хронического гепатита С в России ― 3D-терапия (паритапревир/ритонавир+омбитасвир+дасабувир) // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. ― 2015 ― №3. ― С. 96-
7. Малеев В.В., Полякова А.М., Кравченко А.В. Нарушения гемостаза при инфекционных заболеваниях. ― М.: Де-Ново, 2005. ― 160 с.
8. Бурневич Э.З., Щаницына С.Е. Противовирусная терапия хронического гепатита С, основанная на интерфероне-α: закономерности и принципы // Клиническая фармакология и терапия. ― ― Т. 25, №1. ― С. 8-13.
9. Методы исследования и клиническое значение агрегации тромбоцитов. Фокус на спонтанную агрегацию / В.И. Козловский, О.С. Ковтун, О.П. Сероухова, и др. // Вестник ВГМУ. ― 2013. ― №3. ― С. 79-91.
10. Тугушев А.С. Цирроз печени и тромбоз // Запорожский медицинский журнал. ― ― Т. 3, №12. ― С. 78-83.
11. A laboratory study of spontaneous platelet aggregation / I. Friedlander et al. // J. Clin. Path. ― ― №24. ― P. 323-327.
12. Enhanced Spontaneous Platelet Aggregation and red Blood Cell Fragility in Whole Blood Obtained from Patients with Diabetes / S. Krause et al. // Platelets. ― ― № 2. ― P. 203-206.
13. , E.A. Rachmilewitz The hypercoagulable state in thalassemia // Blood. ― 2002. ― Vol. 99, №1. ― P. 36-43.
14. Щекотов А.П. Маркеры поражения эндотелия и агрегации тромбоцитов при хронических гепатитах и циррозе печени // Клиницист. ― ― №1. ― С. 31-35
15. Батырова А.С., Баканов М.И., Сурков А.Н. Современные представления о системе гемостаза при хронических заболеваниях печени (обзор литературы) // Клиническая лабораторная диагностика. ― ― №8. ― С. 40-44.
16. Корой П.В. Влияние противовирусной терапии хронического вирусного гепатита С на содержание тромбоцитов в периферической крови // Известия вузов. Северокавказкий регион. Естественные науки. Спецвыпуск. ― ― С. 70-72.
17. Treatment of hepatitis C virus genotype 4 with peginterferon alfa-2a:impact of bilharziasis and fibrosis stage / M.F. Derbala, S.R. Al kaabi., N.Z. El Dweik et. al. // World J. Gastroenterol. ― ― Vol. 35, №12. ― Р. 5692-5698.
18. Маммаев М.Н. Динамика больных показателей цитокинового статуса больных хроническим вирусным гепатитом С при лечении интерфероном // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. ― ― №1. ― С. 39-43.
19. Чернявский В.В., Сизенко А.К., Гвоздецкая В.В. Воспаление при хронических заболеваниях печени и возможные подходы к лечению // Гастроентерологія. ― ― Т. 51, №1. ― С. 111-116.

REFERENCES

1. Morozov Yu.A., Mednikov R.V., Charnaya M.A. Violations of the hemostatic system in liver pathology and their diagnosis. Gemorragicheskie diatezy, trombozy, trombofilii, 2014, no. 1, pp. 162-174 (in Russ.).
2. Krutov I.V., Davydkin I.L., Khayretdinov R.K. Violation of hemostasis in patients with chronic hepatitis and liver cirrhosis of viral etiology (HCV), complicated by thrombocytopenia. Vestnik RUDN, seriya Meditsina, 2010, no. 3, pp. 139-141 (in Russ.).
3. Yagoda A.V., Koroy P.V. Patologiya pecheni i funktsiya trombotsitov (kliniko-patogeneticheskiy analiz) [Liver pathology and platelet function (clinical and pathogenetic analysis)]. Stavropol: StGMA, 2008. 273 p.
4. Sieghart W., Homonecik M., Jilma B. et al. Antiviral therapy decreases GpIIb/IIIa activation of platelets in patients with chronie hepatitis C. Thromb. Haemost, 2006, vol. 95, pp. 260-266.
5. Burnevich E.Z., Nikulkina E.N., Shchanitsyna S.E. Ombitasvir + paritaprevir / ritonavir and dasabuvir + ribaverin — optimal antiviral therapy of chronic hepatitis C with direct-acting drugs. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya, 2015, vol. 24, no. 2, pp. 13-20 (in Russ.).
6. Znoyko O.O. Practical aspects of the application of the first interferon-free regimen for the treatment of chronic hepatitis C in Russia — 3D therapy (paritaprevir / ritonavir + ombitasvir + dasabuvir). Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie, 2015, no. 3, pp. 96-103 (in Russ.).
7. Maleev V.V., Polyakova A.M., Kravchenko A.V. Narusheniya gemostaza pri infektsionnykh zabolevaniyakh [Hemostasis disorders in infectious diseases]. Moscow: De-Novo, 2005. 160 p.
8. Burnevich E.Z., Shchanitsyna S.E. Antiviral therapy of chronic hepatitis C based on interferon-α: patterns and principles. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya, 2016, vol. 25, no. 1, pp. 8-13 (in Russ.).
9. Kozlovskiy V.I., Kovtun O.S., Seroukhova O.P. et al. Research methods and clinical significance of platelet aggregation. Focus on spontaneous aggregation. Vestnik VGMU, 2013, no. 3, pp. 79-91 (in Russ.).
10. Tugushev A.S. Liver cirrhosis and thrombosis. Zaporozhskiy meditsinskiy zhurnal, 2010, vol. 3, no. 12, pp. 78-83 (in Russ.).
11. Friedlander I. et al. A laboratory study of spontaneous platelet aggregation. J. Clin. Path, 1971, no. 24, pp. 323-327.
12. Krause S. et al. Enhanced Spontaneous Platelet Aggregation and red Blood Cell Fragility in Whole Blood Obtained from Patients with Diabetes. Platelets, 1991, no. 2, pp. 203-206.
13. Eldor., E.A. Rachmilewitz The hypercoagulable state in thalassemia. Blood, 2002, vol. 99, no. 1, pp. 36-43.
14. Shchekotov A.P. Markers of endothelial damage and platelet aggregation in chronic hepatitis and liver cirrhosis. Klinitsist, 2012, no. 1, pp. 31-35 (in Russ.).
15. Batyrova A.S., Bakanov M.I., Surkov A.N. Modern views on the hemostatic system in chronic liver diseases (literature review). Klinicheskaya laboratornaya diagnostika, 2015, no. 8, pp. 40-44 (in Russ.).
16. Koroy P.V. The effect of antiviral therapy of chronic viral hepatitis C on platelet count in peripheral blood. Izvestiya vuzov. Severokavkazkiy region. Estestvennye nauki. Spetsvypusk, 2006, pp. 70-72 (in Russ.).
17. Derbala M.F., Al kaabi S.R., El Dweik N.Z. et al. Treatment of hepatitis C virus genotype 4 with peginterferon alfa-2a:impact of bilharziasis and fibrosis stage. World J. Gastroenterol, 2006, vol. 35, no. 12, rr. 5692-5698.
18. Mammaev M.N. Dynamics of patient indicators of the cytokine status of patients with chronic viral hepatitis C in the treatment of interferon. Ross. zhurn. gastroenterol., gepatol., koloproktol, 2001, no. 1, pp. 39-43 (in Russ.).
19. Chernyavskiy V.V., Sizenko A.K., Gvozdetskaya V.V. Inflammation in chronic liver diseases and possible approaches to treatment. Gastroenterologіya, 2014, vol. 51, no. 1, pp. 111-116 (in Russ.).