УДК 616.153.455-008.64-053.31:616.379-008.64

В.А. ПРИЛУЦКАЯ, А.В. СУКАЛО

Белорусский государственный медицинский университет, г. Минск, Беларусь

 Контактная информация:

Прилуцкая Вероника Анатольевна — кандидат медицинских наук, доцент 1-й кафедры детских болезней

Адрес: 220116, Беларусь, г. Минск, пр. Дзержинского, д. 83, тел.: +375-173-695-761, е-mail: 2489861@rambler.ru

Цель исследования — установить ключевые предикторы неонатальной гипогликемии у детей, рожденных матерями с сахарным диабетом 1 типа (СД1), и разработать прогностические модели для определения вероятности ранней гипогликемии.

Материал и методы. Обследовано 130 детей от матерей с СД1, рожденных и получавших лечение в ГУ «РНПЦ «Мать и дитя» Минска. Основную группу составил 101 младенец, рожденный матерями с прегравидарным СД1. Пациенты разделены на группу 1 (Гр1, n = 56) c диагностированной ранней гипогликемией и группу 2 (Гр2, n = 45) без гипогликемии.

Результаты. Наиболее значимыми клинико-биохимическими предикторами, ассоциированными с риском гипогликемии в первые часы жизни младенцев, являются недостаточная компенсация СД у женщин (средний уровень HbA1c во 2‒3 триместрах более 6,5%), уровни холестерина, триглицеридов и липопротеинов низкой плотности в сыворотке крови матери накануне родов, величина z-score массы тела ребенка при рождении, уровень лептина пуповинной крови, наличие признаков перинатального инфекционного заболевания у ребенка. Разработаны математические модели вероятности ранней гипогликемии у новорожденных от матерей с СД1. Контроль корректной работы моделей проведен на выборке, которая включала 29 детей от женщин с СД. Установлена высокая воспроизводимость разработанных прогностических моделей.

Выводы. Прогностическая точность моделей определения вероятности ранней гипогликемии у новорожденных от матерей с СД1составила 83,1% (95% ДИ 74,1–92,0) и 83,2% (95% ДИ 74,1–92,3), что обосновывает целесообразность их использования в организациях здравоохранения различных уровней перинатальной помощи.

Ключевые слова: прогностическая модель, факторы риска, новорожденные, неонатальная гипогликемия, сахарный диабет.

 

V.A. PRYLUTSKAYA, A.V. SUKALO

Belarusian State Medical University, Minsk, Belarus

 Predictive models for determining the likelihood of early neonatal hypoglycemia in children born to mothers with type 1 diabetes

Contact details:

Prylutskaya V.A. — PhD (medicine), Associate Professor of the 1^st Department of Pediatrics

Address: 83 Dzerzhinsky Av., Minsk, Belarus, 220116, tel.: +375-173-695-761, e-mail: 2489861@rambler.ru

The purpose — to identify the key predictors of neonatal hypoglycemia in children born to mothers with type 1 diabetes mellitus (DM1) and to develop predictive models to determine the likelihood of early hypoglycemia.

Material and methods. We examined 130 children of mothers with DM1, who were born and treated in the «Mother and Child” Republican Scientific and Practical Center in Minsk. The main group consisted of 101 infants born to mothers with pregravid DM1. The patients were divided into group 1 (Gr1, n = 56) with diagnosed early hypoglycemia and group 2 (Gr2, n = 45) without hypoglycemia.

Results. The most significant clinical and biochemical predictors associated with the risk of hypoglycemia in the first hours of life of infants are insufficient compensation for DM in women (the average level of HbA1c in the 2–3^rd trimesters is more than 6.5%), levels of cholesterol, triglycerides and LDL-cholesterol in the mother’s serum on the eve of childbirth, the value of the z-score of the child’s body weight at birth, the level of cord blood leptin, the presence of signs of a perinatal infectious disease in the child. Mathematical models of the probability of early hypoglycemia in newborns of mothers with DM1 were developed. The control of the models’ correct operation was carried out on a sample of 29 children of women with DM. The high reproducibility of the developed prognostic models was established.

Conclusion. The predictive accuracy of models for determining the likelihood of early hypoglycemia in newborns of mothers with DM1 was 83.1% (95% CI 74.1–92.0) and 83.2% (95% CI 74.1–92.3), which justifies the expediency of their use in healthcare organizations offering perinatal care of various levels.

Key words: predictive model, risk factors, newborns, neonatal hypoglycemia, diabetes mellitus.

  

Сахарный диабет 1 типа (СД1) — хроническое заболевание, представляющее собой серьезную медико-социальную проблему. Применение современных лекарственных средств и способов введения инсулина, методов контроля компенсации диабета и его осложнений позволило обеспечить возможность материнства у женщин с данной патологией [1]. Наиболее частыми ранними осложнениями для ребенка являются макросомия, неонатальная гипогликемия, респираторный дистресс-синдром, патология сердечно-сосудистой и нервной систем [2]. Гипогликемией новорожденного принято считать снижение концентрации глюкозы в крови менее 2,6 ммоль/л [3]. В большинстве случаев неонатальные гипогликемии протекают без клинически значимой симптоматики, даже при существенном отклонении уровня глюкозы крови от нижнего референсного значения [3, 4]. Гипогликемия встречается примерно у 18‒65% детей от матерей с диабетом [4‒6]. Хотя считается, что предрасполагающие факторы риска развития неонатальной гипогликемии при СД в основном связаны с плохим гликемическим контролем матери, весом и гестационным возрастом ребенка при рождении, полная степень индивидуальных и средовых факторов риска остается неясной.

Основными питательными веществами для плода служат глюкоза и аминокислоты. Глюкоза, включая продукт ее метаболизма — лактат, представляет собой основной энергетический субстрат для плода, участвующий в поддержании основного обмена, хранении запасов энергии, необходимой для синтеза белков и роста. Жирные кислоты (ЖК) используются как структурные компоненты мембран и для роста жировой ткани. Степень перфузии свободных ЖК в кровоток плода возрастает в течение беременности в ответ на усиление активности липопротеиновой липазы плаценты, которая стимулируется глюкозой и инсулином. Большему переносу липидов через плаценту у женщин с СД способствует также увеличение экспрессии плацентарного переносчика жирной кислоты протеина L-FAB [7], что также благоприятствует формированию диабетической макросомии. Следует подчеркнуть, что инсулин снижает уровень глюкозы и содержание свободных ЖК в крови, но не влияет на триглицериды плазмы [8, 9], в связи с чем при инсулинотерапии у беременных с СД1 часто регистрируется гипертриглицеридемия [7].

В последние годы активно обсуждаются вопросы прогнозирования и лечебно-диагностической тактики при гипогликемическом синдроме у детей групп риска, профилактики нарушений в нейронах головного мозга при дефиците глюкозы [10]. Дальнейшее совершенствование методик прогнозирования перинатальных осложнений будет способствовать улучшению качества оказания медицинской помощи и снижению неонатальной заболеваемости.

Цель исследования — установить ключевые предикторы неонатальной гипогликемии у детей, рожденных матерями с СД 1 типа и разработать прогностические модели для определения вероятности ранней гипогликемии у данной категории новорожденных.

Материал и методы

Проспективное когортное исследование проведено на клинической базе Белорусского государственного медицинского университета в Республиканском научно-практическом центре «Мать и дитя» Минска в период с 2018 по 2021 гг. Выполнено медицинское обследование и проанализирована медицинская документация 130 доношенных новорожденных детей. Основную группу составил 101 младенец, рожденный матерями с прегравидарным СД 1 типа (классифицируемого международной классификацией болезней 10 пересмотра (МКБ-10): Р70.1 Синдром новорожденного от матери, страдающей диабетом). Новорожденные были разделены на группу 1 (Гр1, n = 56) — c диагностированной ранней гипогликемией с уровнем глюкозы сыворотки 1,30 (0,90‒2,20) ммоль/л) и группу 2 (Гр2, n = 45) — без гипогликемии (3,43 (2,90‒4,20) ммоль/л, p < 0,001). Рассматриваемые группы сопоставимы по полу и гестационному возрасту (табл. 1). Наблюдение за пациентами и их обследование начиналось непосредственно в родильном зале, при необходимости продолжалось в отделениях новорожденных родильного дома и стационара. В соответствии с «Клиническими протоколами диагностики, реанимации и интенсивной терапии в неонатологии» [11] первое определение глюкозы проводилось в пуповинной крови, затем не позднее 1 ч после рождения и далее на 2, 3, 4, 6, 12, 18, 24 ч в первые сутки жизни, далее 2‒3 раза в сутки. Ранней неонатальной гипогликемией считали снижение концентрации глюкозы в крови менее 2,6 ммоль/л в первые 6‒12 ч жизни.

Масса тела (МТ) при рождении составила в Гр1 — 3,80 (3,57‒4,25) кг, в Гр 2 — 3,70 (3,34‒4,00) кг, p = 0,049. Производные антропометрические показатели (центили МТ, z-score МТ, ИМТ) были статистически значимо выше у младенцев с ранней неонатальной гипогликемией. Для расчета производных антропометрических показателей и оценки физического развития новорожденных использовали программы ВОЗ Anthro и Intergrowth-21st [12]. Оценка по шкале Апгар на 1-й и 5-й минутах жизни у детей анализируемых групп не имела значимых различий.

Таблица 1. Характеристика обследованных новорожденных, Ме (25‒75%)

Table 1. Characteristics of the examined newborns, Me (25‒75%)

Показатель	Группа 1	Группа 2	Уровень значимости
Гестационный возраст, недели	37,8 (37,0‒38,0)	38,0 (37,5‒38,5)	U = 1063,0 p = 0,179
Масса тела, кг	3,80 (3,57‒4,25)	3,70 (3,34‒4,00)	U = 971,0 p = 0,049
Центили МТ	96,9 (89,9‒99,8)	91,6 (77,8‒99,0)	U = 879,5 p = 0,009
z-score МТ	1,87 (1,27‒2,82)	1,38 (0,77‒2,32)	U = 879,5 p = 0,009
Длина тела, см	53,5 (52,0‒55,0)	53,0 (51,0‒54,0)	U = 1076,0 p = 0,210
ИМТ, кг/м2	13,5 (12,8‒14,4)	13,1 (12,2‒14,0)	U = 961,5 p = 0,042
Окружность головы, см	35,0 (35,0‒36,0)	35,0 (35,0‒36,0)	U = 1185,0 p = 0,611
Окружность груди, см	35,0 (34,0‒36,0)	35,0 (34,0‒36,0)	U = 1208,5 p = 0,727

Основными заболеваниями в обеих группах были: врожденная пневмония (код МКБ-10: Р23); инфекционные болезни, специфичные для перинатального периода (код МКБ-10: Р37, Р39); дыхательные расстройства (код МКБ-10: Р22); умеренная асфиксия при рождении (код МКБ-10: Р21.1); гипоксическая ишемическая энцефалопатия новорожденного (код МКБ-10: Р91.6); неонатальная желтуха (код МКБ-10: Р59); кефалогематома при родовой травме (код МКБ-10: Р12.0). Контроль корректной работы регрессионных моделей проведен на экзаменационной выборке, которая включала 29 новорожденных от женщин с СД1.

Критерии включения: прегестационный СД 1 типа у матери, письменное информированное согласие матери ребенка. Критериями исключения: срок гестации менее 37 недель, новорожденные от матерей с наличием сопутствующей соматической патологии в стадии декомпенсации, онкологическими заболеваниями, наличие гемолитической болезни, выявленных генетических заболеваний, болезней обмена, врожденных пороков развития желудочно-кишечного тракта у ребенка. Программа исследования одобрена и утверждена на заседании комитета по этике при РПНЦ «Мать и дитя».

Заборы крови у обследованных новорожденных детей проводили из пуповины при рождении, у женщин — накануне родов. Уровни лептина, адипонектина, ИФР-1, витамина D в сыворотке крови женщин и пуповинной крови детей определяли иммуноферментным методом наборами DRG (Германия). Биохимические исследования (определение содержания общего холестерина, триглицеридов, липопротеинов высокой плотности и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП)) проводили в соответствии с инструкциями по применению, прилагаемыми производителями наборов «Анализ Х» (Беларусь) и Bio Systems (Испания).

Статистическую обработку данных выполняли с помощью пакета программ Statistica 10, SPSS 26. Проверку на нормальность распределения количественных признаков осуществляли по критериям Колмогорова — Смирнова и Шапиро — Уилка. При отличном от нормального распределения величин рассчитывались медиана (Ме) и интерквартильный размах (25‒75%), критерий Манна — Уитни (U). Для определения различий качественных величин использовался метод хи-квадрат Пирсона (χ²) или точный критерий Фишера (F). Для отбора предикторов мультивариантной модели проводили однофакторный анализ, рассчитывали отношение шансов (ОШ) с доверительным интервалом (± 95% ДИ) и уровень статистической значимости. Построение прогностической модели осуществляли с помощью метода логистической регрессии [13]. Использовали метод пошагового включения предикторов, который ранжирует признаки в соответствии с их вкладом в модель. Относительный вклад отдельных предикторов определяли с помощью статистики Вальда, стандартизованного коэффициента регрессии. Интегральную диагностическую точность оценивали с помощью метода построения характеристических ROC-кривых с последующим вычислением площади под ROC-кривой (AUC). О клинической информативности и полезности разработанных моделей судили по чувствительности, специфичности, предсказательной ценности положительного и отрицательного результатов, прогностической точности и клинической полезности [13]. Во всех случаях различия считали статистически значимыми при p < 0,05.

Результаты и их обсуждение

Клинические проявления гипогликемии зарегистрированы у 12 (21,4%) детей Гр1 (у 9 — снижение двигательной активности и/или мышечная гипотония, у 3 — тремор конечностей). У подавляющего большинства младенцев (78,6%) гипогликемия носила бессимптомный характер, что отмечалось и при других исследованиях [2, 14]. Содержание глюкозы в пуповинной крови детей Гр1 составило 3,90 (3,00‒5,40) ммоль/л и не отличалось от показателя Гр2 (4,45 (3,40‒5,90) ммоль/л, U = 634,5, p = 0,325). Гипогликемия развивалась чаще через 2 ч (21 случай), 4 ч (19), 6 ч (14) и 8 ч (2). Минимальный зарегистрированный уровень глюкозы был 0,9 ммоль/л. В Гр1 лептин пуповинной крови статистически значимо превышал аналогичный показатель Гр2 (23,0 (10,0‒52,0) против 12,0 (5,0‒20,0) нг/мл, U = 516,5, p = 0,028). У младенцев с гипогликемией чаще отмечались симптомы перинатальных инфекционных заболеваний (внутриутробная инфекция БДУ, пневмония, ринит, дакриоцистит), составив 64,3% в Гр1 против 31,1% в Гр2, χ² = 11,58, р < 0,001, ОШ 3,99 (95% ДИ 2,47‒6,42).

Значимых различий возраста, основных антропометрических характеристик, класса и стажа СД1, потребности в инсулинах накануне родов у матерей Гр1 и Гр2 не выявлено. Уровни гликированного гемоглобина (HbA1c) сыворотки крови женщин Гр1 во 2 и 3 триместрах беременности были выше показателей Гр2, что отражено в табл. 2. С целью оценки влияния степени компенсации СД1 в период беременности на вероятность гипогликемии у детей в каждой из групп выделены женщины со средним уровнем HbA1c за 2 и 3 триместры беремености 6,5% и более. Установлено, чтоу матерей, родивших детей с постнатальной гипогликемией, значимо чаще отмечалась недостаточная компенсация углеводного обмена во 2‒3 триместрах гестации (33,9% против 8,9%, ОШ=5,3 (95% ДИ 1,9–14,4), Fдв = 0,09, р = 0,004), что согласуется с результатами других авторов и наших предыдущих исследований [5, 14]. Кратность беременности, родов, осложнения гестации (плацентарная недостаточность, анемия, преэклампсия), способ родоразрешения в группах не различались. Выявлены значимые различия в исследуемых группах уровней общего холестерина (p < 0,001), триглицеридов (p = 0,002), ЛПНП (p = 0,009) и лептина (p = 0,025) сыворотки крови накануне родов.

Таблица 2. Характеристика состояния здоровья, течения беременности и некоторых результатов лабораторного обследования матерей новорожденных обследованных групп, Ме (25‒75%)

Table 2. Characteristics of the state of health, course of pregnancy and some results of laboratory examinations of the mothers of newborns of the examined groups, Ме (25‒75%)

Показатель	Группа 1	Группа 2	Уровень значимости
Возраст матери, лет	28,0 (26,0‒31,0)	28,0 (26,0‒33,0)	U = 1130,5 p = 0,378
Прегравидарная масса тела, кг	64,0 (59,0‒73,5)	70,0 (63,0‒73,6)	U = 1003,0 p = 0,080
Рост, м	1,65 (1,60‒1,69)	1,67 (1,58‒1,70)	U = 1146,5 p = 0,440
Прегравидарный ИМТ, кг/м2	23,7 (22,0‒26,1)	25,1 (23,0‒26,9)	U=1028,0, p = 0,114
Прибавка массы тела за беременность, кг	13,0 (8,6‒16,0)	11,0 (9,0‒15,0)	U = 1211,5 p = 0,743
Стаж СД, лет	13,5 (8,0‒16,5)	13,0 (6,5‒18,0)	U = 1257,5 p = 0,989
HBA1c в 1-м триместре, %	6,9 (6,2‒8,1)	6,7 (6,1‒7,7)	U = 969,0 p = 0,455
HBA1c во 2-м триместре, %	6,8 (6,4‒7,4)	6,2 (5,5‒6,8)	U = 860,0 p = 0,043
HBA1c в 3-м триместре, %	6,9 (6,5‒7,9)	6,5 (5,8‒7,2)	U = 955,5 p = 0,047
Общий холестерин крови, ммоль/л	9,15 (7,70‒10,15)	7,50 (6,20‒8,00)	U = 424,5 p < 0,001
Триглицериды крови, ммоль/л	3,81 (2,91‒5,03)	2,91 (2,26‒3,77)	U = 476,5 p = 0,002
ЛПНП крови, ммоль/л	4,80 (4,07‒5,54)	4,23 (3,73‒4,72)	U = 521,5 p = 0,009
Лептин крови, нг/мл	3,40 (1,87‒4,90)	1,86 (0,59‒2,17)	U = 40,0 p = 0,025

Математические модели вероятности ранней гипогликемии у доношенных новорожденных от матерей с СД 1 типа разработаны на основе мультивариантной логистической регрессии. В качестве предикторов для моделей прогноза в разных сочетаниях рассматривались все выявленные факторы риска. Выбор наилучшего варианта основывался на достижении максимальных уровней значимости коэффициентов логистической регрессии и максимальной диагностической точности. Получено 2 варианта прогностических моделей с высокой прогностической точностью. В первую модель вошло четыре предиктора: низкая степень компенсации СД у матери во 2‒3 триместрах беременности, общий холестерин и триглицериды сыворотки беременной накануне родов, признаки перинатального инфекционного заболевания у новорожденного. Параметры мультивариантной модели вероятности ранней неонатальной гипогликемии у ребенка, рожденного матерью с СД1 отражены в табл. 3.

Таблица 3. Переменные (4) в уравнении модели определения вероятности развития ранней неонатальной гипогликемии у ребенка, рожденного матерью с сахарным диабетом 1 типа

Table 3. Variables (4) in the equation of the model for determining the probability of developing early neonatal hypoglycemia in a child born to a mother with type 1 diabetes mellitus

Переменные	B	S.E.	Статистика Вальда	Значимость	Exp (B)	95% ДИ для Exp (B)
						нижняя граница	верхняя граница
Недостаточная компенсация СД	2,727	1,170	5,433	0,020	15,291	1,543	151,504
Холестерин крови матери, ммоль/л	0,120	0,141	0,725	0,395	1,128	0,855	1,487
Триглицериды кровиматери, ммоль/л	0,460	0,233	3,900	0,048	1,585	1,003	2,503
Перинатальное инфекционное заболевание	1,288	0,578	4,968	0,026	3,624	1,168	11,246
Константа	-3,460	1,157	8,948	0,003	0,031

Вероятность ранней неонатальной гипогликемии у доношенных новорожденных от матерей с СД1 можно вычислить по формуле:

Р = e^{(‒3,46+2,727Х1+0,12Х2+0,46Х3+1,288Х4)}/(1 + e^{(‒3,46+2,727Х1+0,12Х2+0,46Х3+1,288Х4)}),

где p — интегрированный результат регрессионного вычисления комбинации значений определяемых показателей; e (≈ 2,718) — основание натурального логарифма; Х1 —недостаточная компенсация СД, Х2 — общий холестерин в сыворотке крови матери, Х3 — триглицериды в сыворотке матери, Х4 — признаки перинатального инфекционного заболевания у новорожденного; числа перед значениями переменных Х1‒Х4 — коэффициенты логистической регрессии.

При построении ROC-кривой AUC составила 0,831 ± 0,066 (95% ДИ 0,741‒0,920), р < 0,001. Для практического применения в качестве точки разделения положительного и отрицательного прогнозов выбрана предсказанная вероятность 0,551 и соответствующие ей диагностические характеристики: чувствительность — 77,3%, специфичность — 80,0%. Прогностическая ценность положительного результата (ПЦПР) 82,5%, прогностическая ценность отрицательного результата (ПЦОР) 73,7%. Клиническая значимость модели оценена как полезная: отношение правдоподобия положительного результата LR⁺ = 3,86 и отношение правдоподобия отрицательного результата LR^— = 0,28.

Работоспособность модели проверяли на экзаменационной выборке, включавшей 29 новорожденных от матерей с СД1. Осложненное течение постнатального периода с диагностированной ранней гипогликемией отмечалось у 17 (58,6%) детей. Получено 12 истинно положительных результатов (ИП), 10 — истинноотрицательных (ИО), 2 — ложноположительных (ЛП), 5 — ложноотрицательных (ЛО). Из 29 обследованных прогноз для 22 (75,9%) был предсказан верно. Чувствительность — 70,6%, специфичность — 83,3%, ПЦПР — 85,7%. ПЦОР — 66,7%, LR⁺ — 4,24, LR^— — 0,35. Можно заключить, что разработанная многофакторная математическая модель устойчиво работает на экзаменационной выборке.

Во вторую прогностическую модель вошло семь переменных: недостаточная компенсации СД у матери во 2‒3 триместрах беременности, общий холестерин, триглицериды и ЛПНП сыворотки беременной накануне родов, признаки перинатальныго инфекционного заболевания у новорожденного, значение z-score МТ при рождении и уровень лептина сыворотки пуповинной крови. Параметры второй мультивариантной модели вероятности ранней неонатальной гипогликемии у ребенка, рожденного матерью с СД1 отражены в табл. 4. Согласно рассчитанным значениям коэффициентов регрессии, вероятность последней среди детей исследуемой категории возрастала при отсутствии компенсации СД во 2‒3 триместрах и наличии признаков перинатального инфекционного заболевания. Неонатальные количественные переменные (z-score МТ при рождении и показатели лептина пуповинной крови), позволяют предположить, что риск гипогликемии также связан с гиперинсулинемией и особенностями адипоцитокинового профиля младенцев.

Таблица 4. Переменные (7) в уравнении модели определения вероятности развития ранней неонатальной гипогликемии у ребенка, рожденного матерью с сахарным диабетом 1 типа

Table 4. Variables (7) in the equation of the model for determining the probability of developing early neonatal hypoglycemia in a child born to a mother with type 1 diabetes mellitus

Переменные	B	S.E.	Статистика Вальда	Значимость	Exp (B)	95% ДИ для Exp (B)
						нижняя граница	верхняя граница
Недостаточная компенсация СД	2,456	1,184	4,299	0,038	11,655	1,144	118,77
Холестерин кровиматери, ммоль/л	0,131	0,254	0,267	0,606	1,140	0,693	1,876
Триглицериды крови матери, ммоль/л	0,429	0,239	3,231	0,072	1,536	0,962	2,453
ЛПНП крови матери, ммоль/л	-0,060	0,458	0,017	0,896	0,942	0,384	2,311
Перинатальное инфекционное заболевание	1,314	0,596	4,865	0,027	3,721	1,158	11,962
z-score МТ ребенка	0,052	0,305	0,029	0,865	1,053	0,579	1,914
Лептин крови ребенка, нг/мл	0,007	0,012	0,347	0,556	1,007	0,984	1,030
Константа	-3,431	1,221	7,895	0,005	0,032

Вероятность ранней неонатальной гипогликемии у доношенных новорожденных от матерей с СД1 также можно вычислить по формуле:

Р = e^{(‒3,431+2,456Х1+0,131Х2+0,429Х3‒0,06Х4+1,314Х5+0,052Х6+0,007Х7)}

(1+e^{(‒3,431+2,456Х1+0,131Х2+0,429Х3‒0,06Х4+1,314Х5+0,052Х6+0,007Х7)})

где p — интегрированный результат регрессионного вычисления комбинации значений определяемых показателей; e (≈ 2,718) — основание натурального логарифма, Х1 — недостаточная компенсация СД, Х2 — общий холестерин в сыворотке крови женщины, Х3 — триглицериды в сыворотке женщины, Х4 — ЛПНП в сыворотке женщины, Х5 — признаки перинатального инфекционного заболевания у новорожденного, Х6 — z-score МТ ребенка при рождении, Х7 — лептин в пуповинной крови; числа перед значениями переменных Х1‒Х7 — коэффициенты логистической регрессии.

Для оценки зависимости риска неонатальной гипогликемии от клинико-лабораторных показателей в диаде мать-дитя был проведен ROC-анализ. Полученной ROC-кривой соответствовало значение AUC, равное 0,832 ± 0,068 (95% ДИ 0,741‒0,923), с достигнутым значением уровня статистической значимости менее 0,001, что соответствует очень хорошему качеству предсказательной способности математической модели. Значение срока родов в точке cut-off, разделяющей новорожденных на группы высокого и низкого риска ранней неонатальной гипогликемии, составило ≥ 0,484. Чувствительность разработанной прогностической модели составляла 85,7%, специфичность — 72,7%, точность — 80,0%, ПЦПР — 80,0%, ПЦОР — 80,0%. Клиническая значимость модели оценена как полезная: отношение правдоподобия LR⁺ = 3,14 и LR^—= 0,20.

Работоспособность модели проверяли на экзаменационной выборке, включавшей 26 новорожденных от матерей с СД1. Осложненное течение постнатального периода с ранней гипогликемией отмечалось у 15 (57,7%) детей. Количество ИП результатов составило 11, ИО — 9, ЛП — 2, ЛО — 4, прогноз для 76,9% обследованных предсказан верно. Чувствительность — 73,3%, специфичность — 81,6 %, ПЦПР — 84,6%. ПЦОР — 69,2%, LR⁺ — 4,03, LR^— — 0,33. Мультивариантная модель прогноза также устойчиво работает на экзаменационной выборке.

Разработанные прогностические модели отражают вклад анамнестических, антропометрических и клинико-лабораторных данных матерей с СД1 и их новорожденных, могут являться основанием для принятия эффективных клинических решений у конкретных категорий пациентов неонатального периода в условиях разноуровневой системы перинатальной помощи.

Выводы

• На основании многофакторного регрессионного анализа установлено, что наиболее значимыми клинико-биохимическими предикторами, ассоциированными с риском гипогликемии в первые часы жизни младенцев, являются недостаточная компенсация углеводного обмена у матерей (средний уровень HbA1c во 2‒3 триместрах более 6,5%), уровни холестерина, триглицеридов и ЛПНП сыворотки матери накануне родов, величина z-score массы тела ребенка при рождении, уровень лептина пуповинной крови, наличие признаков перинатального инфекционного заболевания у новорожденного.
• Разработаны математические модели вероятности ранней гипогликемии у новорожденных от матерей с СД1 и рассчитаны их пороговые значения. Прогностическая точность разработанных моделей определения вероятности ранней гипогликемии у новорожденных от матерей с СД1 составила 83,1% (95% ДИ 74,1–92,0) и 83,2% (95% ДИ 74,1–92,3).
• Использование первой математической модели на основе четырех переменных доступно для практического использования в учреждениях всех уровней оказания акушерско-гинекологической и перинатальной помощи в стране, так как все четыре предиктора являются простыми и обязательными при ведении беременных с СД 1 типа. Применение второй математической модели прогноза целесообразно на областном и республиканском уровнях, позволяет обеспечить индивидуальное прогнозирование высокого риска ранней неонатальной гипогликемии на основе четырех материнских и трех неонатальных переменных, персонифицировать алгоритм профилактики данного нарушения у новорожденных детей.

Благодарности. Работа выполнена в рамках НИР «Разработать и внедрить методы медицинской профилактики перинатальных осложнений и обменных нарушений у беременных с сахарным диабетом 1 типа, избыточной массой тела и детей в неонатальном периоде» отраслевой научно-технической программы «Здоровье матери и ребенка — основа здоровья нации».

Прилуцкая В.А.

https://orchid.org/0000-0002-1469-0060

Сукало А.В.

https://orchid.org/0000-0003-3434-5392

Литература

1. American Diabetes Association. Management of Diabetes in Pregnancy: Standards of Medical Care in Diabetes // Diabetes Care. — 2021. — Vol. 44. — P. 200–210.
2. Lasheen A.E., Abdelbasit O.B., Seidahmed M.Z. et al. Infants of diabetic mothers. A cohort study // Saudi Med. J. — 2014. — Vol. 35 (6). — P. 572–577.
3. Tin W. Defiing neonatal hypoglycaemia: A continuing debate. In Seminars in Fetal and Neonatal Medicine. — 2014. — Vol. 19. — P. 27–32.
4. Rozance P.J., Hay W.W. Hypoglycemia in newborn infants: Features associated with adverse outcomes // Neonatology. — 2006. — Vol. 90. — P. 74–86.
5. Прилуцкая В.А., Сукало А.В., Павловец М.В. Особенности адаптации новорожденных детей от матерей с сахарным диабетом 1-го типа и избыточной массой тела // Репродуктивное здоровье. Восточная Европа. — 2018. — Т. 8, № — С. 352–360.
6. Metzger M.A., Schushan-Eisen I., Lubin D. et al. Delivery room breastfeeding for prevention of hypoglycaemia in infants of diabetic mothers // Fetal Pediatr. Pathol. — 2014. — Vol. 33. — P. 23–28.
7. Капустин Р.В., Оноприйчук А.Р., Аржанова О.Н. и др. Патофизиология плаценты и плода при сахарном диабете // Журнал акушерства и женских болезней. — 2018. — Т. 67. — № — С. 79–92.
8. Szabo A.J. Transferred maternal fatty acids stimulate fetal adipogenesis and lead to neonatal and adult obesity // Med. — 2019. — Vol. 122. — P. 82–88.
9. Perichart-Perera O., Muñoz-Manrique C., Reyes-López A. et al. Metabolic markers during pregnancy and their association with maternal and newborn weight status // PLoS One. — 2017. — Vol. 12 (7). — P. e0180874.
10. Shah R., Harding J., Brown J., McKinlay C. Neonatal glycaemia and neurodevelopmental outcomes: a systematic review and meta-analysis // Neonatology. — 2019. — Vol. 115 (2). — P. 116–126.
11. Клинические протоколы диагностики, реанимации и интенсивной терапии в неонатологии / Г.А. Шишко, В.В. Курек, Т.В. Гнедько и др. // Приказ М-ва здравоохранения Респ. Беларусь от 28.01.2011 № — Минск, 2011. — 116 с.
12. The Global Health network [electronicresource]. Availableat: https://intergrowth21.tghn.org/standards-tools/ (accessed 10.02.2021).
13. Петри А. Наглядная медицинская статистика / А. Петри, К. Сэбин. — 3-е изд., перераб. и доп. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019. — 216 c.
14. Анциферова Е.В., Таранушенко Т.Е., Киселева Н.Г. и др. Неонатальные гипогликемии у детей с факторами риска // Тихоокеанский медицинский журнал. — 2021. — №  — P. 80–84.
15. Yamamoto J.M., Corcoy R., Donovan L.E. et al. Maternal glycaemic control and risk of neonatal hypoglycaemia in Type 1 diabetes pregnancy: a secondary analysis of the CONCEPTT trial // Diabet. Med. — 2019. — Vol. 36 (8). — P. 1046–1053.

REFERENCES

1. American Diabetes Association. Management of Diabetes in Pregnancy: Standards of Medical Care in Diabetes. Diabetes Care, 2021, vol. 44, pp. 200–210.
2. Lasheen A.E., Abdelbasit O.B., Seidahmed M.Z. et al. Infants of diabetic mothers. A cohort study. Saudi Med. J, 2014, vol. 35 (6), pp. 572–577.
3. Tin W. Defiing neonatal hypoglycaemia: A continuing debate. In Seminars in Fetal and Neonatal Medicine, 2014, vol. 19, pp. 27–32.
4. Rozance P.J., Hay W.W. Hypoglycemia in newborn infants: Features associated with adverse outcomes. Neonatology, 2006, vol. 90, pp. 74–86.
5. Prilutskaya V.A., Sukalo A.V., Pavlovets M.V. Features of adaptation of newborn children from mothers with type 1 diabetes mellitus and overweight. Reproduktivnoe zdorov’e. Vostochnaya Evropa, 2018, vol. 8, no. 3, pp. 352–360 (in Russ.).
6. Metzger M.A., Schushan-Eisen I., Lubin D. et al. Delivery room breastfeeding for prevention of hypoglycaemia in infants of diabetic mothers. Fetal Pediatr. Pathol, 2014, vol. 33, pp. 23–28.
7. Kapustin R.V., Onopriychuk A.R., Arzhanova O.N. et al. Pathophysiology of the placenta and fetus in diabetes mellitus. Zhurnal akusherstva i zhenskikh bolezney, 2018, vol. 67, no. 6, pp. 79–92 (in Russ.).
8. Szabo A.J. Transferred maternal fatty acids stimulate fetal adipogenesis and lead to neonatal and adult obesity. Med. Hypotheses, 2019, vol. 122, pp. 82–88.
9. Perichart-Perera O., Muñoz-Manrique C., Reyes-López A. et al. Metabolic markers during pregnancy and their association with maternal and newborn weight status. PLoS One, 2017, vol. 12 (7), p. e0180874.
10. Shah R., Harding J., Brown J., McKinlay C. Neonatal glycaemia and neurodevelopmental outcomes: a systematic review and meta-analysis. Neonatology, 2019, vol. 115 (2), pp. 116–126.
11. Shishko G.A., Kurek V.V., Gned’ko T.V. et al. Klinicheskie protokoly diagnostiki, reanimatsii i intensivnoy terapii v neonatologii. Prikaz M-va zdravookhraneniya Resp. Belarus’ ot 28.01.2011 no. 81 [Clinical protocols for diagnosis, resuscitation and intensive care in neonatology. Order of the Ministry of Health of the Rep. Belarus dated January 28, 2011 No. 81]. Minsk, 2011. 116 p.
12. The Global Health network, available at: https://intergrowth21.tghn.org/standards-tools/ (accessed on: 10.02.2021).
13. Petri A., Sebin K. Naglyadnaya meditsinskaya statistika. 3-e izd., pererab. i dop. [Visual medical statistics. 3rd ed., revised. and additional]. Moscow: GEOTAR-Media, 2019. 216 p.
14. Antsiferova E.V., Taranushenko T.E., Kiseleva N.G. et al. Neonatal hypoglycemia in children with risk factors. Tikhookeanskiy meditsinskiy zhurnal, 2021, no.4, pp. 80–84 (in Russ.).
15. Yamamoto J.M., Corcoy R., Donovan L.E. et al. Maternal glycaemic control and risk of neonatal hypoglycaemia in Type 1 diabetes pregnancy: a secondary analysis of the CONCEPTT trial. Diabet. Med, 2019, vol. 36 (8), pp. 1046–1053.