УДК 616.61

С.Л. МОРОЗОВ^1, 2, В.П. ПАХОМОВА¹, В.Ю. ВОЙНОВА^1, 2

 ¹Научно-исследовательский клинический институт педиатрии и детской хирургии им. акад. Ю.Е. Вельтищева РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ, г. Москва

²РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ, г. Москва 

Контактная информация:

Морозов Сергей Леонидович — к.м.н., ведущий научный сотрудник отдела наследственных и приобретенных болезней почек им. профессора М.С. Игнатовой, доцент кафедры госпитальной педиатрии № 2 педиатрического факультета

Адрес: 125412, г. Москва, ул. Талдомская, 2, тел.: +7-903-138-77-32, e—mail: mser@list.ru

 Во всем мире нефротический синдром у детей является наиболее распространенной гломерулопатией. Одним из остро стоящих вопросов педиатрической нефрологии является формировании зависимости или резистентности к стероидным препаратам при лечении нефротического синдрома, что позволило развивать такое направление, как фармакотранскриптомику. Понимание вклада генетических факторов в фенотип в количественном выражении является важным аспектом разработки персонализированных стратегий лечения. Помимо молекулярно-генетического анализа полиморфизмов, влияющих на первичную структуру белков, предлагается систематическое использование экспрессии для количественной оценки роли этих факторов в транскрипции и процессинге мРНК. В настоящей статье рассматриваются результаты исследования экспресс генов MDR1 и NR3C1. которые ассоциированные со стероидной зависимостью у детей с идиопатическим нефротическим синдромом.

Ключевые слова: дети, нефротический синдром, транскрипция, РНК, MDR1, NR3C1.

 

 S.L. MOROZOV^{1, 2}, V.P. PAKHOMOVA¹, V.YU. VOINOVA^{1, 2}

 ¹Veltischev Research and Clinical Institute for Pediatrics, Moscow

²Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow

Expression profile of genes associated with steroid dependence in children with idiopathic nephrotic syndrome

 Contact details:

Morozov S.L. — Ph. D. (Medicine), Leading Researcher of the Department of Hereditary and Acquired Diseases of Kidneys named after Prof. M.S. Ignatova, Associate Professor of the Department of Hospital Pediatrics No. 2 of Pediatric Faculty

Address: 2 Taldomskaya St., Moscow, Russian Federation, 125412, tel.: +7-903- 138-77-32, e-mail: mser@list.ru

 Worldwide, nephrotic syndrome in children is the most common glomerulopathy. One of the pressing issues in pediatric nephrology is the formation of dependence or resistance to steroid drugs in the treatment of nephrotic syndrome, which has made it possible to develop the field of pharmacotranscriptomics. Understanding the quantitative contribution of genetic factors to phenotype is an important aspect of developing personalized treatment strategies. In addition to molecular genetic analysis of polymorphisms affecting the primary structure of proteins, it is proposed to systematically use expression in order to quantify the role of these factors in transcription and processing of mRNA. This article discusses the results of a study of the express genes MDR1 and NR3C1, which are associated with steroid dependence in children with idiopathic nephrotic syndrome.

Key words: Children, nephrotic syndrome, transcription, RNA, MDR1, NR3C1.

 

Во всем мире нефротический синдром (НС) у детей является наиболее распространённой гломерулопатией. Его распространенность составляет примерно 1–7 детей на 100 тыс. в год [1, 2]. Заболевание характеризуется классической триадой клинико-лабораторных признаков, к которым относятся: выраженная протеинурия, гипоальбуминемия и отеки. Также хорошо известно, что и по настоящее время основными препаратами для лечения НС являются глюкокортикостероидные препараты, которые на протяжении многих десятилетий показали свою клиническую эффективность, поскольку практически 90% детей, страдающих идиопатически нефротическим синдромом, достигают стойкой клинико-лабораторной ремиссии заболевания [3–5]. Остальные 10% не отвечают на стероидную терапию, в таком случае пациенты расцениваются как стероид-резистентные.

Несмотря на эффективность глюкокортикостероидной терапии примерно у 80% детей возникают рецидивы заболевания, что требует повторных курсов стероидной терапии, при этом более половины пациентов с рецидивами НС со временем становятся зависимыми от стероидной терапии [6]. Рекомендации по лечению манифестации и первых рецидивах стероид-чувствительного нефротического синдрома стандартизированы и основаны на практических рекомендациях [7]. Несмотря на это, оптимальные режимы дозирования глюкокортикостероидов в детском возрасте все еще обсуждаются, а крупномасштабные клинические исследования отсутствуют, что в конечном итоге приводит к различной лечебной тактики ведения детей с НС [8].

В настоящее время прогресс в области молекулярной генетики показал, что лишь у 5–7% детей причина стероид-резистентного нефротического синдрома обусловлена моногенными мутациями, которые приводят к глубоким структурным нарушениям строения подоцитов, что объясняет заболевание. Однако у примерно 10–12% детей причина резистентности к стероидной терапии остается неизвестной. Также чрезвычайно важно определить ведущие причины развития зависимости от стероидной терапии [5, 6].

Одним из ведущих направлений в фармакологии стал ее раздел фармакогенетики, а преломляемо к нашим исследования — фармакотранскриптомика. Известно, что многие пациенты совершенно по-разному могут реагировать на один и тот же препарат, причем наибольший вклад в это феномен вносят генетические факторы, которые оказывают ключевое влияние на эффективность лекарственного средства, а также определяют риск возникновения нежелательных явлений терапии [9, 10]. Генетические факторы, влияющие на фармакокинетические или фармакодинамические профили пациента, могут составлять до 95% вариабельности эффективности и побочных эффектов терапевтических средств [10]. Одним из показательных примеров является полиморфизмы гена CYP3A5, который определяет до 50% вариабельности потребности в дозировке такролимуса у европейской расы [11]. Понимание основы фармакогенетики принципиально важно для перехода к персонализированной медицине, что в конечном итоге может привести к индивидуальному подбору терапии в зависимости от генотипа.

Одним из остро стоящих вопросов педиатрической нефрологии является формирование зависимости или резистентности к стероидным препаратам, что позволило развивать такое направление, как фармакотранскриптомика.

Наши исследования направлены на выявление ключевых генетических маркеров, ассоциированных с индивидуальным ответом на стероидную и иммуносупрессивную терапию. Для поиска таких маркеров, как правило, используют гены, кодирующие метаболизирующие ферменты (UGT, CYP), гены белков-переносчиков (MDR1), гены, участвующие в реализации ответа на препарат (NR3C1, PPIA), и даже гены, регулирующие активность других значимых белков (POR).

Понимание вклада генетических факторов в фенотип в количественном выражении является важным аспектом разработки персонализированных стратегий лечения. Помимо молекулярно-генетического анализа полиморфизмов, влияющих на первичную структуру белков, предлагается систематическое использование экспрессии для количественной оценки роли этих факторов в транскрипции и процессинге мРНК.

Ниже приводим фрагмент большого исследования, направленного на прогнозирование ответа на стероидную и иммуносупрессивную терапию на основе определения молекулярно-генетических маркеров.

Результаты

В исследование были включены 114 пациентов возрастом от 1 до 18 лет, у которых был диагностирован первичный нефротический синдром. Среди них 45 девочек (39,5%) и 69 мальчиков (60,5%). На момент исследования средний возраст детей составлял 10,1 ± 4,2 лет: девочек — 10 ± 4,3 лет, мальчиков — 10,2 ± 4,1 лет.

Критериями исключения выступали наличие сопутствующих хронических заболеваний, обострение острых инфекционных заболеваний и отказ от участия в исследовании. Перед началом исследования у родителей каждого пациента было взято информированное добровольное согласие.

Для анализа экспрессии генов использовали 5 мкл очищенного образца РНК при концентрации 20 нг/мкл. Гибридизацию с молекулярными зондами Reporter CodeSet и Capture ProbeSet, а также работу с приборами Prep Station и Digital Analyzer выполняли в соответствии с протоколами, предоставленными производителем.

Полученные данные об экспрессии генов выражены в условных единицах (число молекул РНК на объем образца в запуске). Предварительную обработку данных и контроль качества осуществляли с использованием программного обеспечения nSolver (NanoString Technologies, США).

Распределение исследуемых групп

Для оценки транскриптомных маркеров эффективности преднизолона пациенты были разделены на группы сравнения, в зависимости от реакции на стероидную терапию:

1. Дети со стероид-чувствительным нефротическим синдромом (СЧНС) — в группу включили пациентов, достигших полной ремиссии заболевания на фоне приема преднизолона в дозе 2 мг/кг в сутки (не более 60 мг в сутки) в течение 6 недель, и отсутствие рецидива заболевания в течение 2 недель после его отмены.
2. Дети со стероид-зависимым нефротическим синдромом (СЗНС) — в группу включили пациентов, у которых отмечались рецидивы заболевания при снижении дозы преднизолона или в течение двух недель после его отмены.
3. Дети со стероид-резистентным нефротическим синдромом (СРНС) — в группу включили пациентов, у которых после курса преднизолона в дозе 2 мг/кг в сутки (не более 60 мг в сутки) в течение 6–8 недель и последующих трех внутривенных введений метилпреднизолона в дозе 20–30 мг/кг (не более 1 г на введение) сохранялась протеинурия.

Распределение пациентов по группам представлено в табл. 1.

Таблица 1. Распределение пациентов по группам в зависимости от реакции на стероидную терапию

Table 1. Distribution of patients into groups depending on response to steroid therapy

№	Группа	N	Возраст, лет	Пол девочки/мальчики
1	Стероид-чувствительный нефротический синдром	13	9,7 ± 3,5	5/8
2	Стероид-зависимый нефротический синдром	63	10,1 ± 4,3	20/43
3	Стероид-резистентный нефротический синдром	38	10,3 ± 4,2	20/18

Полученные результаты

В качестве потенциальных маркеров формирования стероидной зависимости / резистентности НС в данном фрагменте работы мы рассматриваем экспрессию генов MDR1 и NR3C1. Нормализованные результаты оценки экспрессии генов MDR1 и NR3C1 у детей с различными типами чувствительности к стероидной терапии представлены в табл. 2.

Таблица 2. Уровни экспрессии генов в зависимости от чувствительности к стероидной терапии

Table 2. Gene expression levels depending on sensitivity to steroid therapy

Группа	N	MDR1 (усл.ед.) Me [Q1; Q3]	NR3C1 (усл.ед.) Me [Q1; Q3]
СЧНС	12	77,96 [52,43; 86,09]	349,20 [293,2; 397,4]
СЗНС	62	129,50 [95,95; 179,4]	470,50 [414,1; 1944]
СРНС	39	147,30 [95,97; 222,5]	537,60 [436,4; 1848]
Контроль	24	62,81 [40,31; 81,46]	1021,00 [926,8; 1153]

 В ходе статистической обработки данных достоверные изменения уровня экспрессии между группами были зафиксированы как для MDR1, так и для NR3C1.

Анализ экспрессии гена MDR1 показал увеличение экспрессии MDR1 в 1,7 раз у пациентов со СЗНС (p = 0,0005) и в 1,9 раз — у с пациентов со СРНС (p = 0,0004), по сравнению со пациентами, которые имели хороший ответ на терапию стероидами.

Кроме того, в сравнении с контрольной группой, экспрессия MDR1 была увеличена в 2,1 раз у пациентов со стероид-зависимым НС (p < 0,0001) и в 2,3 раза — у детей со СРНС (p < 0,0001). Между СЗНС и СРНС пациентами, а также между СЧНС и группой контроля отличия в экспрессии не наблюдались.

Анализ данных по гену NR3C1 продемонстрировал достоверное снижение экспрессии у пациентов со стероид-чувствительной формой НС, по сравнению с остальными группами. Так, экспрессия NR3C1 у чувствительных к стероидам пациентов в 1,3 раза ниже, чем у стероид-зависимых (p = 0,0006), в 1,5 раз ниже, чем у стероид-резистентных (p = 0,0001), и в 2,9 раз ниже, чем у контрольной группы (p < 0,0001).

При сравнении между СЗНС и СРНС достоверных отличий в экспрессии NR3C1 не наблюдалось. Также не было обнаружено значимых различий в экспрессии NR3C1 между контрольной группой и группами стероид-зависимых и стероид-резистентных пациентов.

На рис. 1 представлено графическое отображение полученных результатов.

Рисунок 1. Результаты оценки экспрессии у пациентов, в зависимости от чувствительности к стероидной терапии

Примечание: верхние границы столбцов – медиана; вертикальные линии — 95% доверительный интервал; *** — достоверная разница при p<0,001; **** — достоверная разница при p < 0,0001.

Figure 1. Results of expression assessment in patients, depending on sensitivity to steroid therapy

Note: the upper boundaries of the columns are the median; vertical lines — 95% confidence interval; *** — significant difference at p<0.001; **** — significant difference at p<0.0001.

 Обсуждение

В настоящем исследовании мы не только определили различия в экспрессии MDR1 и NR3C1 между пациентами с различными типами реакции на стероидную терапию, но и сравнили эти данные с контрольной группой здоровых пациентов. Полученные нами данные позволяют не только оценить потенциальные биомаркеры стероидной зависимости и резистентности, но и обнаружить, как стероидная терапия влияет на экспрессию исследуемых генов. Это, в свою очередь, может помочь углубить понимание механизмов действия стероидных препаратов и способствовать предсказанию нежелательных эффектов в будущем.

Роль гена MDR1 в формировании стероидной зависимости и резистентности предполагалась и ранее. Так, например, исследования Chiou Y.-H. (2012), Youssef D.M. (2013), Moussa A. (2017) выявили несколько полиморфизмов MDR1, связанных с риском снижения чувствительности к стероидной терапии [12–14]. В другом исследовании, проведенном Youssef D.M., и соавт. (2011), было обнаружено повышение экспрессии MDR1 у резистентных к стероидам пациентов с нефротическим синдромом, по сравнению с чувствительными [15].

Наши результаты также продемонстрировали, что экспрессия MDR1 значительно повышается у пациентов со СЗНС и СРНС, по сравнению со СЧНС. Предполагается, что повышенная экспрессия гена MDR1 приводит к увеличению уровня P-гликопротеина, способствуя усиленному выведению стероидов из клеток, снижая их эффективность и приводя к развитию стероидной зависимости и резистентности. Прогностическая роль P-гликопротеина была подтверждена в исследовании Prasad N. (2021), где на основании ROC-анализа авторы продемонстрировавший высокую чувствительность и специфичность использования уровня экспрессии P-гликопротеина как маркера стероидной резистентности [16].

В рамках нашего исследования мы также демонстрируем, что в качестве маркера можно использовать мРНК MDR1, оценка которой является более дешевым и доступным методом, что важно для широкого распространения методов персонализированной медицины.

Интересно отметить, что в нашем исследовании экспрессия MDR1 у стероид-зависимых и стероид-резистентных пациентов была значительно выше, по сравнению с контрольной группой здоровых детей. Существует множество данных, указывающих на то, что прием стероидов может индуцировать экспрессию MDR1.

Так, еще в 2004 г. Hirano T. с коллегами зафиксировали достоверное увеличение мРНК MDR1 в периферической крови пациентов с язвенным колитом на фоне приема преднизолона [17]. Аналогичная взаимосвязь была обнаружена на клеточных моделях лимфомы кошек в исследовании, где степень увеличения экспрессии MDR1 в клетках линии FT-1, полученной из Т-клеточной лимфомы, зависела от дозы преднизолона [18].

Наши результаты также подтверждают, что прием стероидной терапии может индуцировать экспрессию MDR1 и в лимфоцитах человека. Стоит обратить внимание, что в нашем исследовании не было обнаружено достоверных отличий между стероид-чувствительными пациентами и контрольной группой, не принимавшей стероидную терапию. Это может быть связано с тем, что чувствительные к стероидам пациенты быстро выходят в ремиссию и прекращают прием стероидной терапии. В то время как для стероид-зависимых и стероид-резистентных форм нефротического синдрома характерен длительный прием высоких доз препаратов, что приводит к индукции экспрессии MDR1 и длительному сохранению этого эффекта.

Полученные данные важны в контексте понимания молекулярных механизмов формирования стероидной зависимости и резистентности. Известно, что среди детей, страдающих нефротическим синдромом, около 31% первично резистентные к стероидной терапии [19], однако даже среди реагирующих на стероиды пациентов до 80% сталкиваются с рецидивами [20]. Наши результаты позволяют предположить, что одним из механизмов формирования зависимых и вторично резистентных к стероидам форм нефротического синдрома может быть индукция экспрессии MDR1 у пациентов, которые в силу тех или иных причин менее чувствительны к стероидам изначально. Такими причинами могут быть в том числе и полиморфизмы, влияющие на конститутивную экспрессию MDR1 [21].

Что касается NR3C1, полученные результаты демонстрируют значительное снижение экспрессии этого гена у пациентов со стероид-чувствительными вариантами нефротического синдрома, по сравнению с другими группами. Исходя из полученных данных, пока сложно говорить о высокой экспрессии РНК NR3C1 как предикторе стероидной резистентности или зависимости. Однако наблюдаемый результат позволяет предположить, что прием глюкокортикостероидов приводит к снижению экспрессии глюкокортикоидного рецептора (ГКР) у чувствительных к стероидам пациентов.

Роль глюкокортикоидного рецептора, кодируемого NR3C1, заключается в том, что, связываясь с молекулой глюкокортикоида, он формирует активный комплекс, способный влиять на экспрессию подконтрольных генов. Таким образом, можно предположить, что снижение экспрессии NR3C1 приведет к уменьшению плотности глюкокортикоидных рецепторов в клетке и, в свою очередь, к ослаблению чувствительности к стероидной терапии.

Такая взаимосвязь была отмечена в исследовании Gamal Y. и соавт. (2017), где экспрессия NR3C1 измерялась в тканях почек, и действительно, у стероидрезистентных пациентов экспрессия была достоверно ниже, чем у стероид-чувствительных [22].

Однако в работе Пахомовой В.П. (2024), где экспрессия изучалась в лимфоцитах периферической крови, наблюдался противоположный результат: зависимые и резистентные пациенты продемонстрировали более высокий уровень экспрессии, чем чувствительные [23]. Наблюдаемая разница может быть связана не только с дифференциальной экспрессией, отражающейся на конститутивном уровне рецептора, но и быть следствием тканеспецифичных изменений транскрипции. Ранее исследователи уже предполагали существование механизмов, ответственных за тканеспецифичный транскрипционный ответ на стимуляцию ГКР [24].

В настоящей работе экспрессия NR3C1 дополнительно сравнивалась с контролем, и было отмечено, что у детей со стероид-чувствительной формой нефротического синдрома экспрессия достоверно ниже, чем у детей, не принимавших стероидную терапию. Наблюдаемое нами явление может свидетельствовать в пользу гипотезы о том, что снижение экспрессии NR3C1 отражает влияние стероидной терапии на экспрессию гена у чувствительных к стероидам пациентов, а не предиктивную роль NR3C1 в реакции на терапию.

Наше исследование имеет схожие результаты с работой Wasilewska A и соавт. (2003), в которой изучалась экспрессия глюкокортикоидного рецептора в лимфоцитах. По результатам их исследования наблюдалось снижение экспрессии ГКР в лимфоцитах у детей со стероид-чувствительным нефротическим синдромам в период стероидной терапии, по сравнению со здоровым контролем [25].

Таким образом, наши результаты подтверждают, что у пациентов с адекватным ответом на стероидную терапию преднизолон приводит к снижению экспрессии NR3C1 и, в свою очередь, глюкокортикоидного рецептора. Однако механизм данного явления еще предстоит выяснить.

Кроме того, стоит обратить внимание, что, хотя мы и не зафиксировали достоверных отличий в эскпрессии между контрольной группой и пациентами со стероид-зависимым и стероид-резистентным нефротическим синдромом, группы СЗНС и СРНС демонстрируют наибольший интерквартильный размах. Это свидетельствует о значительной вариабельности экспрессии NR3C1 в этих группах и о том, что далеко не все пациенты из этих групп отличались высоким уровнем NR3C1.

В настоящее время существует ограниченное количество исследований, посвященных экспрессии NR3C1, и они достаточно разнородны по своим целям, объектам исследования и полученным результатам. В этом контексте пока сложно сформировать единую концепцию, однако наши результаты дополняют существующие данные и позволяют сделать шаг к формированию более полного понимания роли NR3C1 в индивидуальном реакциях на стероидную терапию.

Тем не менее уже сейчас мы можем выдвинуть предположения, которые могли бы объяснить снижение экспрессии NR3C1 у пациентов, чувствительных к стероидам, и высокую экспрессию у зависимых и резистентных пациентов.

Еще в 1994 г. группой Sher E.R. и соавт. (1994) были получены данные, что у пациентов, страдающих стероид-резистентной астмой, снижается аффинность глюкокортикоидного рецептора в T-клетках, по сравнению со здоровыми людьми. Также было отмечено, что у резистентных пациентов с нормальной аффинностью наблюдалась сниженная плотность ГКР, которая не ограничивалась T-клетками [26].

Подобный механизм мог бы объяснить широкий разброс полученных нами данных у резистентных и зависимых от стероидов пациентов: можно предположить, что у пациентов с низкой экспрессией NR3C1 действительно снижается количество ГКР, а высокая экспрессия может быть следствием запуска компенсаторных механизмов при снижении сродства рецептора к препарату.

Другим возможным механизмом, объясняющим потенциальное влияние NR3C1 на формирование стероидной резистентности и зависимости, может являться изменение в соотношении изоформ рецептора [27]. NR3C1 кодирует несколько отличных по своим функциям изоформ глюкокортикоидного рецептора, которые образуются в ходе альтернативного сплайсинга или альтернативной инициации трансляции. Кроме того, существуют данные, что активность глюкокортикоидного рецептора может изменяться вследствие посттрансляционных модификаций [16, 24].

Гипотетически при успешной стероидной терапии глюкокортикоиды могут вызывать негативную обратную связь, уменьшая экспрессию рецепторов, лигандами к которым они являются. Это могло бы объяснить снижение экспрессии NR3C1 у стероид-чувствительных пациентов, адекватно реагирующих на терапию. Временное снижение экспрессии, отмеченное Wasilewska A., также поддерживает эту гипотезу [25]. Однако продолжительное воздействие препаратов или врожденные генетические особенности пациента могут влиять на регуляцию NR3C1, что мы и наблюдаем в группах стероид-зависимых и стероид-резистентных пациентов.

С другой стороны, данные Gamal Y. о низкой экспрессии NR3C1 в почках у стероидрезистентных пациентов указывают на то, что локальная экспрессия гена в различных тканях организма также может быть важным фактором резистентности. Это различие подчеркивает значимость учета типа ткани и локальных механизмов регуляции при интерпретации результатов [22].

Существующие исследования указывают на сложные и многогранные механизмы регуляции экспрессии NR3C1 в ответ на стероидную терапию. Для полного понимания этих механизмов необходимы дальнейшие исследования, учитывающие как системные, так и локальные уровни регуляции NR3C1 в различных типах тканей и клеток.

Выводы

Таким образом, результаты нашего исследования подчеркивают значимость изучения генов MDR1 и NR3C1 для более глубокого понимания механизмов стероидной зависимости и резистентности у пациентов с нефротическим синдромом. Кроме того, мы получили данные, способствующие расширению наших знаний о воздействии стероидной терапии на молекулярные процессы в клетках, что имеет важное значение для разработки новых стратегий лечения и прогнозирования возможных побочных эффектов от стероидов.

Морозов С.Л.

https://orcid.org/0000-0002-0942-0103

Пахомова В.П.

https://orcid.org/0009-0006-1646-8427

Воинова В.Ю.

https://orcid.org/0000-0001-8491-0228

Литература 

1. El Bakkali L., Rodrigues Pereira R., Kuik D.J., Ket J.C.F., Van Wijk J.A.E. Nephrotic syndrome in The Netherlands: a population-based cohort study and a review of the literature // Pediatric Nephrology. — 2011. — Vol. 26, Nephrotic syndrome in The Netherlands, No. 8. — P. 1241–1246.
2. Schijvens A.M., Ter Heine R., De Wildt S.N., Schreuder M.F. Pharmacology and pharmacogenetics of prednisone and prednisolone in patients with nephrotic syndrome // Pediatric Nephrology. — 2019. — Vol. 34 (3). — P. 389–403.
3. Tarshish P., Tobin J.N., Bernstein J., Edelmann C.M. Prognostic significance of the early course of minimal change nephrotic syndrome: report of the International Study of Kidney Disease in Children // J. Am. Soc. Nephrol. — 1997. — Vol. 8, Prognostic significance of the early course of minimal change nephrotic syndrome, No. 5. — P. 769–776.
4. Морозов С.Л., Аксенова М.Е. Первичный нефротический синдром у детей. Перспективы персонализированной терапии. // Практическая медицина. — 2018. — Т. 8. — C. 39–42.
5. Морозов С.Л., Длин В.В. К вопросу о стероидной терапии первичного нефротического синдрома у детей // Практическая медицина. — 2020. — Т. 18, Практическая медицина. № 3. — C. 26–31.
6. Морозов С.Л., Длин В.В., Садыков А.Р., Воронкова А.С., Сухоруков В.С. Механизмы резистентности к иммуносупрессивной терапии у пациентов с нефротическим синдромом // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2017. — Т. 62, № 4. — C. 19–24.
7. Rovin B.H., Adler S.G., Barratt J., Bridoux F., Burdge K.A., et al.Executive summary of the KDIGO 2021 Guideline for the Management of Glomerular Diseases // Kidney International. — 2021. — Vol. 100 (4). — P. 753–779.
8. Samuel S.M., Flynn R., Zappitelli M., Dart A., Parekh R., Pinsk M. et al. for the Canadian Childhood Nephrotic Syndrome Project Team* Factors influencing practice variation in the management of nephrotic syndrome: a qualitative study of pediatric nephrology care providers // CMAJ Open. — 2017. — Vol. 5, Factors influencing practice variation in the management of nephrotic syndrome. No. 2. — P. E424–E430.
9. Czock D., Keller F., Rasche F.M., H??ussler U. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of systemically administered glucocorticoids // Clinical Pharmacokinetics. — 2005. — Vol. 44; Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Systemically Administered Glucocorticoids. — No. 1. — P. 61–98.
10. Evans W.E. Pharmacogenomics: marshalling the human genome to individualise drug therapy // Gut. — 2003. — Т. 52; Pharmacogenomics. — № 90002. — P. 10ii-1018.
11. Andrews L.M., Li Y., De Winter B.C.M., Shi Y.-Y., Baan C.C., Van Gelder T., Hesselink D.A. Pharmacokinetic considerations related to therapeutic drug monitoring of tacrolimus in kidney transplant patients // Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. — 2017. — Vol. 13 (12). — P. 1225–1236.
12. Chiou Y.-H., Wang L.-Y., Wang T.-H., Huang S. Genetic polymorphisms influence the steroid treatment of children with idiopathic nephrotic syndrome // Pediatric Nephrology. — 2012. — Vol. 27 (9). — P. 1511–1517.
13. Youssef D.M., Attia T.A., El-Shal A.S., Abduelometty F.A. Multi-drug resistance-1 gene polymorphisms in nephrotic syndrome: Impact on susceptibility and response to steroids // Gene. — 2013. — Vol. 530; Multi-drug resistance-1 gene polymorphisms in nephrotic syndrome, No. 2. — P. 201–207.
14. Moussa A., Mabrouk S., Hamdouni H., Ajmi M., Tfifha M., Omezzine A. et al. MDR-1 and CYP3A5 polymorphisms in pediatric idiopathic nephrotic syndrome: impact on susceptibility and response to steroids (preliminary results) // Clinical Laboratory. — 2017. — Vol. 63; MDR-1 and CYP3A5 Polymorphisms in Pediatric Idiopathic Nephrotic Syndrome, No. 07+08/2017.
15. Youssef D.M., Elbehidy R.M., Abdelhalim H.S., Amr G.E. Soluble interleukine-2 receptor and MDR1 gene expression levels as inflammatory biomarkers for prediction of steroid response in children with nephrotic syndrome // Iranian Journal of Kidney Diseases. — 2011. — Vol 5 (3). — P. 154–161.
16. Prasad N., Singh H., Jaiswal A., Chaturvedi S., Agarwal V. Overexpression of P-glycoprotein and MRP-1 are pharmacogenomic biomarkers to determine steroid resistant phenotype in childhood idiopathic nephrotic syndrome // The Pharmacogenomics Journal. — 2021. — Vol. 21 (5). — P. 566–573.
17. Hirano T., Onda K., Toma T., Miyaoka M., Moriyasu F., Oka K. MDR1 mRNA Expressions in Peripheral Blood Mononuclear Cells of Patients with Ulcerative Colitis in Relation to Glucocorticoid Administration // J. Clin. Pharmacol. — 2004. — Vol. 44 (5). — P. 481–486.
18. Hlavaty J., Ertl R., Mekuria T.A., Rütgen B., Tsujimoto H., Walter I., Wolfesberger B. Effect of prednisolone pre-treatment on cat lymphoma cell sensitivity towards chemotherapeutic drugs // Research in Veterinary Science. — 2021. — Vol. 138. — P. 178–187.
19. Banaszak B., Banaszak P. The increasing incidence of initial steroid resistance in childhood nephrotic syndrome // Pediatric Nephrology. — 2012. — Vol. 27 (6). — P. 927–932.
20. Hodson E., Knight J., Willis N., Craig J. Corticosteroid therapy for nephrotic syndrome in children // Cochrane Database of Systematic Reviews / ed. The Cochrane Collaboration. — Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd, 2005. — P. CD001533.pub3.
21. Brambila-Tapia A.J.-L. MDR1 (ABCB1) polymorphisms: functional effects and clinical implications // Revista De Investigacion Clinica; Organo Del Hospital De Enfermedades De La Nutricion. — 2013. — Т. 65; MDR1 (ABCB1) polymorphisms, № 5. — P. 445–454.
22. Gamal Y., Badawy A., Swelam S., Tawfeek M.S.K., Gad E.F. Glomerular glucocorticoid receptors expression and clinicopathological types of childhood nephrotic syndrome // Fetal and Pediatric Pathology. — 2017. — Vol. 36 (1). — P. 16–26.
23. Пахомова В.П. Фармакогенетические маркеры эффективности иммуносупрессивной терапии первичного нефротического синдрома у детей. Дипломная работа. — 2024. — 53 c.
24. Turner J.D., Schote A.B., Macedo J.A., Pelascini L.P.L., Muller C.P. Tissue specific glucocorticoid receptor expression, a role for alternative first exon usage? // Biochemical Pharmacology. — 2006. — Vol. 72 (11). — P. 1529–1537.
25. Wasilewska A., Zoch-Zwierz W., Tomaszewska B., Wiercinski R., Stasiak-Barmuta A. Expression of glucocorticoid receptors in mononuclear cells in nephrotic syndrome // Pediatric Nephrology. — 2003. — Vol. 18 (8). — P. 778–782.
26. Sher E.R., Leung D.Y., Surs W., Kam J.C., Zieg G., et al. Cellular mechanisms contributing to inadequate response to glucocorticoid therapy // J. Clin. Inv. — 1994. — Vol. 93 (1). — P. 33–39.
27. Hejazian S.M., Zununi Vahed S., Moghaddas Sani H., Nariman-Saleh-Fam Z. et al. Steroid-resistant nephrotic syndrome: pharmacogenetics and epigenetic points and views // Expert Review of Clinical Pharmacology. — 2020. — Vol. 13; Steroid-resistant nephrotic syndrome. No. 2. — P. 147–156.

REFERENCES

1. El Bakkali L., Rodrigues Pereira R., Kuik D.J., Ket J.C.F., Van Wijk J.A.E. Nephrotic syndrome in The Netherlands: a population-based cohort study and a review of the literature. Pediatric Nephrology, 2011, vol. 26, Nephrotic syndrome in The Netherlands, no. 8, pp. 1241–1246.
2. Schijvens A.M., Ter Heine R., De Wildt S.N., Schreuder M.F. Pharmacology and pharmacogenetics of prednisone and prednisolone in patients with nephrotic syndrome. Pediatric Nephrology, 2019, vol. 34 (3), pp. 389–403.
3. Tarshish P., Tobin J.N., Bernstein J., Edelmann C.M. Prognostic significance of the early course of minimal change nephrotic syndrome: report of the International Study of Kidney Disease in Children. J. Am. Soc. Nephrol, 1997, vol. 8, Prognostic significance of the early course of minimal change nephrotic syndrome, no. 5, pp. 769–776.
4. Morozov S.L., Aksenova M.E. Primary nephrotic syndrome in children. Prospects for personalized therapy. Prakticheskaya meditsina, 2018, vol. 8, pp. 39–42 (in Russ.).
5. Morozov S.L., Dlin V.V. On the issue of steroid therapy for primary nephrotic syndrome in children. Prakticheskaya meditsina, 2020, vol. 18, no. 3, pp. 26–31 (in Russ.).
6. Morozov S.L., Dlin V.V., Sadykov A.R., Voronkova A.S., Sukhorukov V.S. Mechanisms of resistance to immunosuppressive therapy in patients with nephrotic syndrome. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii, 2017, vol. 62, no. 4, pp. 19–24 (in Russ.).
7. Rovin B.H., Adler S.G., Barratt J., Bridoux F., Burdge K.A. et al. Executive summary of the KDIGO 2021 Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney International, 2021, vol. 100 (4), pp. 753–779.
8. Samuel S.M., Flynn R., Zappitelli M., Dart A., Parekh R., Pinsk M. et al. For the Canadian Childhood Nephrotic Syndrome Project Team* Factors influencing practice variation in the management of nephrotic syndrome: a qualitative study of pediatric nephrology care providers. CMAJ Open, 2017, vol. 5, Factors influencing practice variation in the management of nephrotic syndrome, no. 2, pp. E424–E430.
9. Czock D., Keller F., Rasche F.M., Hussler U. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of systemically administered glucocorticoids. Clinical Pharmacokinetics, 2005, vol. 44; Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Systemically Administered Glucocorticoids, no. 1, pp. 61–98.
10. Evans W.E. Pharmacogenomics: marshalling the human genome to individualise drug therapy. Gut, 2003, vol. 52; Pharmacogenomics, no. 90002, p. 10ii-1018.
11. Andrews L.M., Li Y., De Winter B.C.M., Shi Y.-Y., Baan C.C., Van Gelder T., Hesselink D.A. Pharmacokinetic considerations related to therapeutic drug monitoring of tacrolimus in kidney transplant patients. Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology, 2017, vol. 13 (12), pp. 1225–1236.
12. Chiou Y.-H., Wang L.-Y., Wang T.-H., Huang S. Genetic polymorphisms influence the steroid treatment of children with idiopathic nephrotic syndrome. Pediatric Nephrology, 2012, vol. 27 (9), pp. 1511–1517.
13. Youssef D.M., Attia T.A., El-Shal A.S., Abduelometty F.A. Multi-drug resistance-1 gene polymorphisms in nephrotic syndrome: Impact on susceptibility and response to steroids. Gene, 2013, vol. 530; Multi-drug resistance-1 gene polymorphisms in nephrotic syndrome, no. 2, pp. 201–207.
14. Moussa A., Mabrouk S., Hamdouni H., Ajmi M., Tfifha M., Omezzine A. et al. MDR-1 and CYP3A5 polymorphisms in pediatric idiopathic nephrotic syndrome: impact on susceptibility and response to steroids (preliminary results). Clinical Laboratory, 2017, vol. 63; MDR-1 and CYP3A5 Polymorphisms in Pediatric Idiopathic Nephrotic Syndrome, No. 07+08/2017.
15. Youssef D.M., Elbehidy R.M., Abdelhalim H.S., Amr G.E. Soluble interleukine-2 receptor and MDR1 gene expression levels as inflammatory biomarkers for prediction of steroid response in children with nephrotic syndrome. Iranian Journal of Kidney Diseases, 2011, vol. 5 (3), pp. 154–161.
16. Prasad N., Singh H., Jaiswal A., Chaturvedi S., Agarwal V. Overexpression of P-glycoprotein and MRP-1 are pharmacogenomic biomarkers to determine steroid resistant phenotype in childhood idiopathic nephrotic syndrome. The Pharmacogenomics Journal, 2021,v. 21 (5), pp. 566–573.
17. Hirano T., Onda K., Toma T., Miyaoka M., Moriyasu F., Oka K. MDR1 mRNA Expressions in Peripheral Blood Mononuclear Cells of Patients with Ulcerative Colitis in Relation to Glucocorticoid Administration. J. Clin. Pharmacol, 2004, vol. 44 (5), pp. 481–486.
18. Hlavaty J., Ertl R., Mekuria T.A., Rütgen B., Tsujimoto H., Walter I., Wolfesberger B. Effect of prednisolone pre-treatment on cat lymphoma cell sensitivity towards chemotherapeutic drugs. Research in Veterinary Science, 2021, vol. 138, pp. 178–187.
19. Banaszak B., Banaszak P. The increasing incidence of initial steroid resistance in childhood nephrotic syndrome. Pediatric Nephrology, 2012, vol. 27 (6), pp. 927–932.
20. Hodson E., Knight J., Willis N., Craig J. Corticosteroid therapy for nephrotic syndrome in children. Cochrane Database of Systematic Reviews. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd, 2005. P. CD001533.pub3.
21. Brambila-Tapia A.J.-L. MDR1 (ABCB1) polymorphisms: functional effects and clinical implications. Revista De Investigacion Clinica; Organo Del Hospital De Enfermedades De La Nutricion, 2013, vol. 65; MDR1 (ABCB1) polymorphisms, no. 5, pp. 445–454.
22. Gamal Y., Badawy A., Swelam S., Tawfeek M.S.K., Gad E.F. Glomerular glucocorticoid receptors expression and clinicopathological types of childhood nephrotic syndrome. Fetal and Pediatric Pathology, 2017, vol. 36 (1), pp. 16–26.
23. Pakhomova V.P. Farmakogeneticheskie markery effektivnosti immunosupressivnoy terapii pervichnogo nefroticheskogo sindroma u detey. Diplomnaya rabota [Pharmacogenetic markers of the effectiveness of immunosuppressive therapy for primary nephrotic syndrome in children. Graduate work], 2024. 53 p.
24. Turner J.D., Schote A.B., Macedo J.A., Pelascini L.P.L., Muller C.P. Tissue specific glucocorticoid receptor expression, a role for alternative first exon usage? Biochemical Pharmacology, 2006, vol. 72 (11), pp. 1529–1537.
25. Wasilewska A., Zoch-Zwierz W., Tomaszewska B., Wiercinski R., Stasiak-Barmuta A. Expression of glucocorticoid receptors in mononuclear cells in nephrotic syndrome. Pediatric Nephrology, 2003, vol. 18 (8), pp. 778–782.
26. Sher E.R., Leung D.Y., Surs W., Kam J.C., Zieg G., et al. Cellular mechanisms contributing to inadequate response to glucocorticoid therapy. J. Clin. Inv, 1994, vol. 93 (1), pp. 33–39.
27. Hejazian S.M., Zununi Vahed S., Moghaddas Sani H., Nariman-Saleh-Fam Z. et al. Steroid-resistant nephrotic syndrome: pharmacogenetics and epigenetic points and views. Expert Review of Clinical Pharmacology, 2020, vol. 13; Steroid-resistant nephrotic syndrome, no. 2, pp. 147–156.