УДК 631.811.982

А.С. САМОЙЛОВ¹, Н.В. РЫЛОВА¹, А.В. ЖОЛИНСКИЙ², И.В.БОЛЬШАКОВ¹, В.Ф. КАЗАКОВ¹

¹Федеральный медицинский биофизический центр имени А.И. Бурназяна ФМБА России, г. Москва

²Федеральный научно-клинический центр спортивной медицины и реабилитации ФМБА России, г. Москва

Контактная информация: Рылова Наталья Викторовна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая лабораторией спортивной нутрициологииАдрес: 420012, г. Москва, ул. Живописная, д. 46 (к8), тел. +7-917-397-33-93, e-mail: rilovanv@mail.ru

В статье представлены данные отечественной и зарубежной литературы о свойствах мелатонина, его роли в жизнедеятельности организма ирегуляции циркадных ритмов. Обсуждаются особенности применения препарата при десинхронозе,оптимальная дозировка и время приема,а также возможность его использования в сочетании с нефармакологическими методами лечения. К таким методам можно отнести дозированную инсоляциюи физические упражнения. Дополнительно рассматриваются новыеисследования, свидетельствующие о благоприятном эффекте приема мелатонина и его агонистов на иммунную, сердечно-сосудистую, эндокринную и нервную системы организма.На основании полученных данных можноутверждать, что мелатонинспособен значительно ускорить процесс адаптации к новому часовому поясубез развития побочных эффектов. Поэтому данный препаратявляетсянаиболее действенным и безопасным средством лечения десинхроноза. Изучение многогранного воздействиямелатонина на функции организма открывает большие перспективы в лечении многих заболеваний.

Ключевые слова: мелатонин, десинхроноз, джетлаг, спортсмены, адаптация.

 

 A.S. Samoylov¹, N.V. Rylova¹, A.V. Zholinskiy², I.V. Bolshakov¹, V.F. Kazakov¹

¹Federal Medical Biophysical Center named after A. I. Burnazyan, Moscow, Russia

²Federal Scientific and Clinical Center for Sports Medicine and Rehabilitation, Moscow, Russia

Application of melatonin for prevention and treatment of circadian rhythm disorders

Contact:

Rylova Natalya Viktorovna — MD, Professor, Head of the Laboratory of Sports Nutritiology

Address: 46 Zhivopisnaya Str., 420012 Moscow, tel.: +7-917-397-33-93, e-mail: rilovanv@mail.ru

The article presents data from the Russian and foreign literature of the properties of melatonin, its role in the vital activity of the body and the regulation of circadian rhythms. The features of using the drug in desynchronosis, the optimal dosage and time of administration, as well as the possibility of its use in combination with non-pharmacological treatment methods are discussed. These methods include dosed light exposure and exercise. Additionally, new studies are considered, indicating the beneficial effect of melatonin and its agonists on the immune, cardiovascular, endocrine and nervous systems. Based on the collected data, it is asserted that melatonin can significantly accelerate the process of adaptation to a new time zone without the development of side effects. Therefore, this drug is the most effective and safe treatment for desynchronosis. It is also important to note that the study of the multifaceted effects of melatonin on body functions opens up great prospects in the treatment of many diseases.

Key words: melatonin, desynchronosis, jetlag, athletes, adaptation.

 

Десинхроноз, или джетлаг (англ. jetlag: jet «реактивный самолёт», lag «запаздывание»), — это болезненное функциональное состояние, вызванное быстрым пересечением нескольких часовых поясов. К основным проявлениям данного состояния относятся трудности с засыпанием, дневная сонливость, также часто наблюдаются нарушения внимания, памяти и пониженное настроение [1]. Выраженность этих симптомов зависит от количества пересеченных часовых поясов и направления перелета. Проблема десинхроноза является очень актуальной в современном спорте. Спортсменам часто приходится   совершать дальние перелеты, чтобы принять участие в соревнованиях. При этом подчас не хватает времени для полноценной адаптации, которая позволила бы полностью реализовать потенциал спортсмена и помочь ему достигнуть высоких результатов. Для ускорения адаптации применяется экзогенный мелатонин, показавший в многочисленных исследованиях свою эффективность при симптомах десинхроноза.

Впервые способность экзогенного мелатонина вызывать сон была продемонстрирована в эксперименте на животных в 1974 году [2]. С тех пор его стали называть «гормоном сна». Однако это не совсем верно, правильнее его назвать «гормон ночи», так как выработка данного вещества наблюдается в течение всего неосвещенного периода суток, независимо от того, спит человек или бодрствует. При этом человек может спать, когда выработка мелатонина минимальна. Однако качество сна на порядок выше, когда сон совпадает с максимальными суточными концентрациями мелатонина. В 1984-85 гг. была открыта способность мелатонина сдвигать ритмы сна и бодрствования, и на основании этого в 1986 году было проведено первое небольшое исследование[3], доказавшее эффективность применения мелатонина при джетлаге.

Таким образом мелатонин можно охарактеризовать и как снотворное, и как хронобиотик, что позволяет рассматривать данный препарат как идеальное средство при десинхронозе.Двойственное влияние осуществляется путем воздействия на разные рецепторы, которых существует 2 типа: мелатониновые рецепторы 1-го типа (МТ1) и 2-го типа (МТ2). Путем исследований на нокаутированных мышах было выявлено, что воздействие на МТ1 рецепторы сопряжено с угнетением электрической активности мозга и как следствие снотворным эффектом, а воздействие на МТ2 – со сдвигом фаз сна и бодрствования. Важно отметить, что рецепторы МТ1 имеют выраженный полиморфизм. На данный момент проводятся исследования, изучающие влияние этого полиморфизма на особенности регулирования фаз сна и бодрствования, чувствительность к мелатонину и возникновение диабета 2 типа[4].

Современные подходы к использованию мелатонина при нарушениях циркадных ритмов.

Как было упомянуто выше, мелатонин имеет свойство сдвигать фазы циркадного ритма. Было установлено, чтовремя приема препарата имеет очень важное значение. Если его принимать в конце дня или ранним вечером, то время наступления «биологической ночи» сдвигается на более раннее время. Напротив, если принимать мелатонин ранним утром, то время «биологической ночи» сдвигается на более позднее время. При этом максимальный эффект, связанный со сдвигом фаз, наиболее выражен, если принимать препаратлибо за 5 часов до началасумеречной выработки эндогенного мелатонина, либо через 11 часов после [5]. Прием препарата в обычное время отхода ко сну субъекта характеризуется минимальным влиянием на сдвиг циркадных фаз (<0.5 часов за три дня), в этом случае на первый план выходит снотворное действие мелатонина[1].

Используя закономерность действия мелатонина, можно значительно ускорить адаптацию к новому часовому поясу, если заранее применятьпрепарат в определенное время итем самым сдвигать внутренние часы в нужную нам сторону. Однако если неправильно выбрать время приема, мелатонин может значительно затруднить этот процесс и усилить выраженность симптомов джетлага.Возникает необходимость исследования так называемого циркадного статуса человека для точного определениявремени приема препарата. Его можно определить путем измерения концентрации 6-сульфатоксимелатонина в моче в течение 1-2 суток, измерения дважды в день (утром и вечером) концентрации мелатонина в слюне. Эти методы довольно затратные, поэтому на практике наиболее оптимально примерное определение циркадного статуса с помощью опроса и определения привычного распорядка дня. Также можно использовать измерение базальной температуры тела[4].

Серьезного обсуждения заслуживает вопрос дозировки мелатонина. Обычно применяют низкие дозы препарата (0.5мг-5мг). При этом воздействие мелатонина 0.5 мг и 5 мг показало одинаковую эффективность в отношении сдвига фаз (воздействие на рецепторы МТ2), однако дозировка в 5мг оказывала большее снотворное действие по сравнению с 0.5 мг (воздействие на МТ1). Прием более 5 мг не имеет преимуществ по сравнению с указанными выше дозами.Итак, воздействие на рецепторы МТ1 имеет больший дозозависимый эффект, чем воздействие на МТ2.При лечении джетлага нам важно свойство мелатонина именно сдвигать циркадные фазы, снотворный эффект менее важен, поэтому не имеет смысла применять более высокие дозы, вполне достаточно 3мг для взрослого здорового человека. Рекомендуется также применять препараты мелатонина с быстрым высвобождением. Препараты с пролонгированным высвобождением (циркадин) меньше пригодны для лечения джетлага, однако являются эффективным средством для борьбы с бессонницей у пожилых[4].

Существует взаимосвязь между количеством пересеченных часовых поясов и рекомендациями по приему мелатонина. Препарат показан путешественникам, пересекающим 5 и более часовых поясов, особенно в восточном направлении. Это обосновано тем, что чаще всего симптомы джетлага наблюдаются именно при перелетах большой дальности. При особо дальних перелетах (7 часовых поясов и более) возможно применение мелатонина заранее за 1 – 3 дня и во время, соответствующее отходу ко сну в новом часовом поясе. Также возможно применение мелатонина и при пересечении 2-3 часовых поясов у субъектов, предрасположенных к десинхронозу[6].Важно упомянуть, что прием мелатонина необходимо осуществлять курсом, не менее 2-3 дней, однократный прием не показал своей эффективности и не рекомендован. При такой тактике частота побочных эффектов стремится к минимуму, довольно редко встречаются такие нежелательные явления, как дневная сонливость, головная боль, тошнота. Эти эффекты сравнимы с группой плацебо[7]. Однако стоит учитывать, что совместное применение мелатонина с другими снотворными, особенно бензодиазепинового ряда, увеличивает риск появления побочных эффектов из-за аддитивного действия, поэтому их совместное применение не рекомендовано. Мелатонин не вызывает привыкания и безопасен при длительном приеме, однако возможно способен замедлять половое развитие у детей за счет угнетения выработки гонадотропных гормонов. Поэтому возможность применения у детей нуждается в дальнейших исследованиях [8].

Стоит отметить, что выраженность симптомов джетлага, требующих применения мелатонина, сильно зависит от индивидуальных факторов, возраста и хронотипа человека. Субъекты с ярко выраженным суточным ритмом, большими амплитудами секреции мелатонина переносят джетлаг легче, чем субъекты с невыраженным циркадным ритмом.Чаще всего сглаживание ритма наблюдается у так называемого вечернего типа («совы»), утренний тип («жаворонки») в большинстве своем имеют более выраженный ритм, большие амплитуды секреции мелатонина и гормона роста, что казалось бы отражает большую устойчивость к симптомам джетлага. Однако несмотря на сглаживание ритма у «сов», они лучше «жаворонков» переносят перелеты с востока на запад и лучше адаптированы для работы в ночные смены [9]. Пожилыелюди также тяжелее переносят десинхроноз по сравнению с молодыми, что связано с уменьшением секреции эндогенного мелатонина и сглаживанием ритма.

Таким образом, несмотря на однозначную эффективность и безопасность мелатонина, необходимо ответственно подходить к тому, в какое время принимать препарат. Также необходимо обязательно обращать внимание на такие факторы, как индивидуальные особенности, хронотип человека и его возраст.

Мелатонин и фототерапия.

Весьма перспективно совместное применение дозированной инсоляции и мелатонина. Было доказано, что воздействие света в вечернее время и первые две трети ночи сдвигает время «биологической ночи» в более позднее время, а воздействие в последнюю треть ночи и ранним утром наоборот ускоряет ее наступление. Контроль проводился путем измерения базальной температуры тела, минимум которой наблюдается при устоявшемся цикле примерно в середине «биологической ночи» [10]. При этом чем ближе воздействие света к точке минимальной температуры, тем оно эффективнее.Например, при планировании длительного перелета в восточном направлении возможна такая тактика: постепенное ограничение уровня освещенности в вечернее время, воздействие светом не менее 1000 люкс с утра совместно с приемом мелатонина в стандартной дозировке во время предположительного отхода ко сну в новом часовом поясе. При перелете на запад меняется время экпозиции света: ограничение освещенности с утра, воздействие света вечером. Такая комбинированная подготовка к перелету может значительно уменьшить симптомы джетлага по прибытии.

Установлено, что воздействие света (естественного или искусственного) непосредственно до и после периода минимальной температуры может значительно ослабить циркадные ритмы или полностью остановить «биологические часы» человека. Механизм такого явления заключается в противоречивых данных, поступающих в мозг: таким воздействием мы одновременно и ускоряем и замедляем внутренние «часы».

Таким образом можно практически полностью сгладить циркадный ритм человека и задать новый с помощью экзогенного мелатонина. Действия такого характера должны проводиться с большой осторожностью, так как если неправильно рассчитать время инсоляции, то можно получить прямо противоположный эффект и замедлить адаптацию. Расчет проводится путем определения временной точки минимальной базальной температуры у конкретного субъекта и прибавлением стольких часов, сколько было пересечено часовых поясов. Непосредственно до и после расчетного времени производится воздействие светом в дозе не менее 1000 люкс (преимущественно голубого спектра) и продолжительностью не менее 30 мин, возможно использование природного света. Особенно эффективно сочетание инсоляции и физических нагрузок, что актуально для спортсменов. Такая тактика оправдана при дальних перелетах (не менее 8 часовых поясов) [11].

Агонисты мелатониновых рецепторов

На сегодняшний день существуют несколько агонистов мелатониновых рецепторов: Агомелатин (Вальдоксан, ServierPharmaceuticals), Рамелтеон (Розерем, TakedaPharmaceutials) и Тасимелтеон (Хетлиоз, VandaPharmaceuticals). Также существует пролонгированная форма мелатонина (Циркадин, NeurimPharmaceuticals). Проведено очень мало исследований относительно эффективности этих агонистов при джетлаге. Из особенностей фармакодинамики препаратов важно упомянуть, что Рамелтеон имеет большее сродство к МТ1 рецепторам, чем к МТ2, в то время как Тасимелтеон – большее сродство к МТ2 рецепторам и меньшее к МТ1. Агомелатин и Циркадин имеют практически одинаковую аффинность к двум типам рецепторов [4].

Рамелтеон показал себя как эффективное средство для борьбы с бессонницей, характеризующейся трудностями с засыпанием. Принимают его обычно в дозировке 8 мг, за 30 мин до сна. Важно отметить, что главный метаболит Рамелтеона (М-2) имеет намного больший период полураспада, и является слабым агонистом мелатониновых и серотониновых рецепторов. Было показана эффективность Рамелтеона для профилактики делирия [12]. Клиническое значение этих фактов нуждается в дальнейших исследованиях.

Тасимелтеон в данное время применяется для лечения не 24-часового цикла сон-бодрствование у слепых. Этот препарат благотворно воздействует на характеристики сна (ожидание сна, качество сна и его поддержание), дневное бодрствование, а также эффективен в отношении сдвига фаз. Это было достоверно доказано в исследовании на 318 человек, проведенным фармацевтической компанией VandaPharmaceuticals[13]. Таким образом, Тасимелтеон по сравнению с Розеремом представляется более эффективным препаратом в отношении лечения джетлага, особенно учитывая его большуюаффинность к МТ2 рецепторам.

Агомелатин– агонист мелатониновых рецепторов и слабый антагонист 5-НТ2с рецепторов. Он показал эффективность при лечении депрессий. Некоторые рекомендации включают Агомелатин в список альтернативных препаратов второй линии при большом депрессивном расстройстве, его эффективность сравнима с такими антидепрессантами, как Пароксетин, Сертралин, Флуоксетин.

Циркадин применяется для лечения первичной бессонницы у пожилых (55 лет и старше). Главная особенность данного препарата – это пролонгированное высвобождение. Таким образом Циркадин имитирует секрецию эндогенного мелатонина, которая с возрастом ослабевает, что и является частой причиной бессонницы у пожилых[14].

Все вышеупомянутые препараты безопасны и не вызывают привыкания, частота их побочных эффектов сравнима с плацебо, не наблюдается негативного влияния на настроение, концентрацию, память и т. д., что позволяет применять их более долгими курсами, по сравнению с другими снотворными.

Современные подходы к изучению влияния мелатонина на организм человека

Весьма интересно рассмотреть влияние мелатонина на иммунную систему. В одном исследовании[15] изучалось влияние светового десинхроноза и экзогенного мелатонина на иммунную систему морских свинок. Животные были разделены на группы: группа 1 – стандартное освещение, группа 2 — десинхроноз в условиях люминесцентного освещения, группа 3 – животные в условиях десинхроноза, которым вводили экзогенный мелатонин в дозе 30 мг/кг. Эксперимент продолжался 30 дней, оценку иммунологических показателей проводили на 10-й, 20-й и 30-й день. При этом было выявлено повышение интенсивности реакций гиперчувствительности замедленного типа, повышение концентраций антителообразующих клеток в селезенке и уровня ИЛ-4 в группе 3 по сравнению с группой 2. Результаты данного исследования свидетельствуют о положительном влиянии мелатонина на иммунитет.

Интересен тот факт, что мелатонин синтезируется не только в эпифизе, но и в клетках иммунной системы (макрофаги), и возможно способен осуществлять иммуномодулирующий эффект непосредственно в месте его выделения. При этом во время инфекционных заболеваний происходит переключение синтеза мелатонина: в эпифизе уменьшается, в клетках иммунной системы увеличивается. Такое переключение инициируется фактором иммунной системы NF-kB. Рецепторы к мелатонину обнаружены в лейкоцитах, иммунных органах и тканях, красном спинном мозге. Мелатонин, действуя на эти рецепторы, увеличивает пролиферацию, усиливает активность и ингибирует апоптоз моноцитов, натуральных киллеров, нейтрофилов, увеличивает чувствительность иммунокомпетентных клеток к цитокинам, а также проявляет противовоспалительную активность через ингибирование фактора NF-kB. Путем исследования на животных, у которых был удален эпифиз, было показано, что мелатонин может увеличивать массу миндалин, тимуса и селезенки [16]. Все эти данные позволяют заключить, что мелатонин является довольно эффективным иммуномодулятором. Это свойство довольно значимо для терапии джетлага у спортсменов, так как при быстрой смене часовых поясов и тем более при частых перелетах на фоне значительного эмоционального стресса и тяжелых тренировок наблюдается повышенный риск развития простудных заболеваний и обострения хронических болезней.

Потенциальную и доказанную эффективность мелатонина при многих нозологиях можно объяснить противовоспалительным, антиоксидантным и антиапоптотическим механизмами действия. На данный момент ведутся активные исследования влияния мелатонина на сердечно-сосудистую, нервную, эндокринную системы. Показано, что мелатонин может регулировать процесс тромбообразования, липидный и углеводный метаболизм. Он снижает артериальное давление, регулирует частоту пульса, способствует более быстрому восстановлению после ишемии миокарда, снижая степень ремоделирования сосудов и миокарда, восстанавливает дисбаланс между симпатической и парасимпатической нервными системами, что в конечном счете может снизить риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений. Также было показано положительное влияние мелатонина при ожирении, диабете 2 типа, злокачественных опухолях, нейродегенеративных и травматических поражениях центральной нервной системы [16].Положительное влияние мелатонина при диабете обуславливается регулирующим действием на бета-клетки поджелудочной железы.

Открытие антиоксидантных свойств мелатонина обусловило появление исследований, изучающих его применение при болезни Альцгеймера и Паркинсона, в патогенезе которых наблюдаются оксидативный стресс, преждевременный апоптоз. Было отмечено, что при данных нозологиях наблюдается снижение концентрации эндогенного мелатонина и сглаживание ритма. Дальнейшие исследования доказали, что мелатонин таргетно подавляет секрецию бета-амилоида и снижает количество классических нейротоксинов (6-гидроксидофамина, ротенона, 1-метил-4-фенилпиридина), тем самым оказывая нейропротективный эффект.Также он ингибирует альфа-синуклеин-индуцированную цитотоксичность и препятствует образованию агрегатов синуклеина в нейронах, что является частью патогенеза болезни Паркинсона[17].

Существуют данные, свидетельствующие об анальгетическом эффекте мелатонина. Его рецепторы были обнаружены в структурах головного и спинного мозга, отвечающих за проведение болевого импульса. Мелатонин усиливает секрецию бета-эндорфина и тем самым повышает активность антиноцицептивной системы организма, что полезно при терапии хронических болей [18].

Весьма важно упомянуть о психотропных свойствах мелатонина. Было отмечено, что данное вещество обладает противотревожным и антидепрессивным действием. В опытах на мышах удаление эпифиза приводило к возрастанию их чувствительности к стрессорным факторам и способствовало развитию невротического статуса и депрессии. У интактных животных введение экзогенного мелатонина ослабляло тревогу, ограничивало агрессивность, подавляло двигательный компонент испуга при звуковом раздражении.Успокаивающее действие мелатонина было сравнимо с диазепамом,при этом не наблюдалось двигательной заторможенности. Низкий уровень мелатонина в плазме может являться биологическим маркером определенных подтипов депрессий, чувствительных к хронотерапевтическим методам лечения (депривация сна, фототерапия)[19]. Исходя из вышесказанного, мелатонин можно рассматривать как модулятор и стабилизатор психических процессов. Это свойство очень полезно для действующих спортсменов, подвергающихся сильным психологическим нагрузкам и поэтому находящихся в зоне высокого риска развития аффективных расстройств.

Таким образом, мелатонин оказывает многогранное благотворное действие на организм человека, а его эффективность и безопасность при симптомах джетлага не вызывает сомнения. Наиболее оптимально применение быстрых форм мелатонина в дозировке от 0.5 мг до 5 мг на ночь в новом часовом поясе. При дальних перелетах, особенно в восточном направлении, возможен прием мелатонина заранее, в течение 2-3 дней до полета. Наиболее выраженный эффект в таком случае дает комбинация приема препарата и нефармакологических методов: дозированной инсоляции и физических упражнений. Весьма перспективна возможность применения агонистов мелатониновых рецепторов. В заключение стоит отметить, что изучениеположительных эффектов мелатонина на нервную, сердечно-сосудистую, иммунную и другие системы не ограничивает применениеданного препарата только лишь при десинхронозе и нарушениях сна, и диктует необходимость дальнейших глубокихисследований в этой области.

Рылова Н.В.   ORCIDID: 0000-0002-9248-6292.

Литература

1. , Yaremchuk K.Does melatonin have a meaningful role as a sleep aid for jet lag recovery? // Laryngoscope.–2016– № 126 – P. 1719 — 1720.DOI: 10.1002/lary.25689.
2. Cramer H., Rudolph J., Consbruch U., Kendel K. On the effects ofmelatonin on sleep and behavior in man //Advances in Biochemical Psychopharmacology. – 1974. – № 11. – P. 187–191.
3. Arendt J., Aldhous M., Marks V. Alleviation of jet lag by melatonin: preliminary results of controlled double blind trial // Br. Med.J. (Clin. Res. Ed.). – 1986. – № 292(6529). – P. 1170.
4. Arendt J. Approaches to the Pharmacological Management of Jet Lag // Drugs. – 2018.– № 78(14). – P. 1419–1431. DOI:10.1007/s40265-018-0973-8.
5. Weingarten, J.A.,Collop, N.A. Air travel: Effects of sleep deprivation and jet lag // Chest.– 2013.– № 144(4).– P. 1394–1401.DOI: 10.1378/chest.12-2963.
6. Cingi C., EmreI.E., Muluk N.B. Jetlag related sleep problems and their management: A review // Travel Medicine and Infectious Disease. — 2018. – № 24.– P. 59–64.DOI:10.1016/j.tmaid.2018.05.008.
7. Andersen L.P., Werner M.U., Rosenkilde M.M., Fenger A.Q., Petersen M.C., Rosenberg J., Gogenur I. Pharmacokinetics of high-dose intravenous melatonin in humans // J.Clin.Pharmacol. — 2015. – № 56(3). — 324-329. DOI:10.1002/jcph.592.
8. Wei S., Smits M.G., Tang X., KuangL., Meng H., Ni S., Xiao M., Zhou X. Efficacy and safety of melatonin for sleep onset insomnia in children and adolescents: a meta-analysis of randomized controlled trials //Sleep Medicine. – 2020. – № 68. – P. 1-8. DOI:10.1016/j.sleep.2019.02.017.
9. Montaruli A., Galasso L., Caumo A., Cè E., Pesenti C., Roveda E., Esposito F. The circadian typology: the role of physical activity and melatonin // Sport Sciences for Health.– — № 13(3). – P. 469–476. DOI:10.1007/s11332-017-0389-y.
10. , McCullough L. M., Wyatt J. K. Circadian Rhythm Sleep-Wake Phase Disorders // Neurologic Clinics.- 2019. – № 37(3). – P. 527-543. DOI:10.1016/j.ncl.2019.04.003.
11. Cardinali D. P.Autonomic Nervous System: Basic and Clinical Aspects.– Springer International PublishingAG, 2018.- 385 p.DOI:10.1007/978-3-319-57571-1.
12. Hatta K., Kishi Y., Wada K., et al. Real-world effectiveness of ramelteon and suvorexant for delirium prevention in 948 patients with delirium risk factors // J.Clin. Psychiatry. -2020. — № 81(1):19m12865.DOI: 10.4088/JCP.19m12865.
13. Polymeropoulos C.M., Mohrman M.A., Keefe M.S., Brzezynski J.L., Wang J., Prokosch L.S. , Polymeropoulos V.M. , Xiao C., Birznieks G. and Polymeropoulos M.H. Efficacy of Tasimelteon (HETLIOZ®) in the Treatment of Jet Lag Disorder Evaluated in an 8-h Phase Advance Model; a Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial //Frontiers in Neurology. -2020. – № 11. – P. 611. DOI:10.3389/fneur.2020.00611.
14. Emet M., Ozcan H., Ozel L., Yayla M., Halici Z., Hacimuftuoglu A. A Review of Melatonin, Its Receptors and Drugs // The Eurasian Journal of Medicine. -2016.– № 48(2). – P. 135–141. DOI:10.5152/eurasianjmed.2015.0267.
15. М.В.Осиков, О.А. Гизингер, О.И. Огнева, «Механизм влияния мелатонина на иммунный статус при экспериментальном десинхронозе в условиях светодиодного освещения» // Медицинскаяиммунология. — 2015. — Т. 17, № 6. — С. 517-524. DOI: 10.15789/1563-0625-2015-6-517-524.
16. Meng X., Li Y., Li S., Zhou Y., Gan R.-Y., Xu D.-P., Li, H.-B. Dietary Sources and Bioactivities of Melatonin // Nutrients.- 2017.–№9(4). P. 367. DOI:10.3390/nu9040367.
17. A.М. Овчаренко, А.В. Сидоров. Современныетенденцииисследованиймелатонинакаксредствалеченияи профилактики отдельных заболеваний. — 2019. — № 2. –С. 104– 109.DOI: https://dx.doi.org/10.18565/therapy.2019.2.104-109.
18. ,ShyuB.-C. Melatonin: ANew-GenerationTherapyforReducingChronicPainandImprovingSleepDisorder-RelatedPain // AdvancesinExperimentalMedicineandBiology. -2018. – № 1099. — P. 229–251. DOI:10.1007/978-981-13-1756-9_19.
19. Э. Б. Арушанян. Мелатонин — универсальный стабилизатор психической деятельности // Журнал высшей нервной деятельности им. И. П. Павлова.- — Т. 61, № 6. — С. 645-659.