УДК 612.172.1:615.214.32

Я.Р. НАРЦИССОВ, Е.В. МАШКОВЦЕВА, В.С. КОПЫЛОВА, С.Е. БОРОНОВСКИЙ

Научно-исследовательский институт цитохимии и молекулярной фармакологии, 115404, г. Москва, ул. 6-я Радиальная, д. 24, стр. 14

Нарциссов Ярослав Рюрикович — кандидат физико-математических наук, доцент, заведующий сектором, тел. (495) 327-49-87, e-mail: yarosl@biotic.dol.ru

Машковцева Елена Валерьевна — кандидат физико-математических наук, старший научный сотрудник, тел. (495) 327-49-87

Копылова Вероника Сергеевна — младший научный сотрудник, тел. (495) 327-49-87

Бороновский Станислав Евгеньевич — кандидат физико-математических наук, старший научный сотрудник, тел. (495) 327-49-87

Депрессия является одним из наиболее частых нейропсихических осложнений у пациентов, переживших инсульт. В то же время клинические исследования показывают увеличение риска инсульта у пациентов, страдающих депрессией. В данной работе на основе анализа пространственно-временных распределений концентраций химических соединений вблизи кластера артериол показано, что при длительном приеме трициклического антидепрессанта (имипрамина) возможно формирование области гипоксии с пониженной продукцией АТФ в митохондриях. Таким образом, показано, что не только депрессия, но и ее длительная медикаментозная терапия может служить основой для развития инсульта у пациентов.

Ключевые слова: ишемия, сосудистая система, имипрамин, митохондрии, синтез АТФ.

 

Ya.R. NARTSISSOV, E.V. MASHKOVTSEVA, V.S. KOPYLOVA, S.E. BORONOVSKIY

Scientific-Research Institute for Cytochemistry and Molecular Pharmacology, 24 6^th Radial’naya Str., building 14, Moscow, Russian Federation, 115404

PRECONDITIONS FOR ISCHEMIC AREA APPEARANCE DURING LONG-TERM TREATMENT WITH TRICYCLIC ANTIDEPRESSANTS

Nartsissov Ya.R. — Cand. Phys.-Math. Sc., Associate Professor, Head of Section, tel. (495) 327-49-87, e-mail: yarosl@biotic.dol.ru

Mashkovtseva E.V. — Cand. Phys.-Math. Sc., Senior Researcher, tel. (495) 327-49-87

Kopylova V.S. — Junior Researcher, tel. (495) 327-49-87

Boronovskiy S.E. — Cand. Phys.-Math. Sc., Senior Researcher, tel. (495) 327-49-87

Depression is one of the most frequent psychiatric consequences of ischemic stroke. At the same time, clinical trials show increased cerebrovascular accident risk in patients suffering from depression. In the present study on the base of spatiotemporal distribution of metabolites, it was shown that a long-term treatment with a tricyclic antidepressant (imipramine) yielded an appearance of a hypoxia area where one can also find decreased production of mitochondrial ATP. Thus, not only mental disorder but its drug treatment can be the background of stroke development.

Key words: ischemia, arterial system, imipramine, mitochondria, ATP synthesis.

 

ВВЕДЕНИЕ

Депрессия рассматривается как наиболее частое и существенное нейропсихическое осложнение, встречающееся у 30 % пациентов, переживших инсульт [1]. Это обстоятельство отчасти является следствием сочетания психических и сосудистых нарушений, присущих людям пожилого возраста [2]. Тем не менее в целом ряде исследований показано, что проявление симптомов депрессии увеличивает риск инсульта [3‑6]. Таким образом, депрессивное состояние может являться маркером начала формирования патологических изменений в ткани мозга, приводящих в конечном итоге к нарушениям мозгового кровообращения. Следовательно, расстройство психики пациентов может быть как следствием перенесенного ими инсульта, так и возможной причиной его формирования. Ряд авторов делают вывод о том, что депрессию и депрессивный синдром можно рассматривать в качестве фактора риска для кардиоваскулярных заболеваний и инсульта [7]. Более того, показано, что многие психические заболевания развиваются на фоне нарушений митохондриального окислительного фосфорилирования [8], что характерно также и для ишемических состояний нервной ткани [9]. Обнаруженные нарушения функции митохондрий были столь значимы, что это привело к развитию дополнительной теории формирования депрессии, получившей название «гипотеза митохондриальной дисфункции», предполагающей, что нарушение процессов в данных органеллах может приводить к биполярным, депрессивным и аффективным расстройствам [10]. Хорошо известно, что для терапии депрессии успешно применяются ингибиторы обратного захвата нейромедиаторов — трициклические антидепрессанты. На примере одного из представителей данного класса — имипрамина — показано, что данные химические соединения способны разобщать окислительное фосфорилирование [11], снижать синтез АТФ [12] и индуцировать апоптоз [13]. Ранее было показано, что распределение концентрации имипрамина вблизи кровеносных сосудов позволяет в определенных условиях избегать негативного воздействия данного лекарственного препарата на энергетическое обеспечение нейронов [14]. Во время применения психотропных препаратов часто возникает необходимость увеличения курсовой дозы. При этом происходит накопление действующего вещества в тканях, что может провоцировать формирование ишемического очага. В данной работе рассматривается один из возможных молекулярных механизмов возникновения гипоксии.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Количественная оценка изменения содержания кислорода и уровня производства АТФ в нервной ткани проводилась с использованием цифрового фантома биологического объекта, методика построения которого описана ранее [15]. В качестве источников диффузии имипрамина и кислорода выбирались кровеносные сосуды, калибры которых варьировались в пределах от 10 до 50 мкм. В данной работе кластер, снабжающий заданную область ткани, представляет собой сосудистое дерево с шестью уровнями симметричных бифуркаций (рис. 1). Построение пространственно-временных градиентов концентрации осуществлялось на основе решения первой и второй краевой задачи для уравнения диффузии в сферически симметричном случае с линейным поглощением [14, 16].

Рисунок 1.

Кластер кровеносных сосудов с симметричными бифуркациями. Количество бифуркаций n = 7. Построение модели артериального дерева осуществлялось на основе принципов оптимальности сосудистой сети [24]

Поток на границе каждого i-го источника имипрамина, рассматриваемого в модели, определяется соотношением:

(1)

где  — коэффициент диффузии имипрамина в ткани,  — уровень поступления имипрамина в i-й источник, а  — объем и площадь поверхности соответственно. Уровень синтезированного АТФ определялся в каждом узле сетки пространства диффузии, соответствующем единичной клетке — нейрону или астроциту. Для количественной оценки потока АТФ, произведенного в каждой отдельной клетке, используется выражение:

,

(2)

где M — число митохондрий в клетке, Р_j — число F_оF₁‑АТФсинтаз в j-й митохондрии,  — функция, определяющая зависимость работы отдельной j‑й митохондрии от внешних параметров, в частности от изменения концентрации лекарственного средства. Для имипрамина она имеет следующий вид [17]:

,

(3)

где [I] — концентрация имипрамина в ткани в рассматриваемой области вблизи сосудов. Число молекул АТФ , произведенное одним ферментом, рассчитывалось с использованием компьютерного симулятора активности F_oF₁‑АТФсинтазы, подробно описанного ранее [18‑20]. Влияние концентрации имипрамина на изменение потребления кислорода определялось следующим соотношением [21]:

,

(4)

где – константа поглощения, полученная путем линеаризации уравнения Михаэлиса-Ментен для цитохром с‑оксидазы в области высоких значений концентраций кислорода. Параметры  в формулах (3) и (4) определялись на основании аппроксимации экспериментальных данных.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Пространственно-временное распределение концентрации имипрамина в фантоме нервной ткани вблизи кровеносных сосудов представлено на рис. 2. Несложно видеть, что данное химическое соединение достаточно равномерно диффундирует вблизи артериол, образуя небольшие области повышенного содержания вблизи точек бифуркации. Абсолютные значения моделируемой концентрации имипрамина линейно зависят от величины  у поверхности сосуда для каждого источника. Данная особенность решения приводит к тому, что в представленном распределении форма градиента не меняется при заданных параметрах сосудистого кластера и свойствах среды. Это позволяет наглядно прогнозировать значение содержания имипрамина в моделируемой ткани при увеличении дозы и длительности терапии.

Рисунок 2.

Нестационарный градиент концентрации имипрамина на 100 с наблюдения в пространстве фантома, моделирующего нервную ткань, вблизи кровеносных сосудов, изображенных на рис. 1. Представленные значения нормированы на величину потока  (1)

Однако при оценке поглощения О₂ необходимо учитывать абсолютное значение концентрации. Распределения концентраций кислорода в нервной ткани вблизи кровеносных сосудов представлены на рис. 3. В условиях отсутствия каких-либо внешних стимуляций дыхания сосудистый кластер полностью обеспечивает прилегающие ткани кислородом. Тем не менее появление градиента лекарственного средства значительно стимулирует поглощение кислорода в ткани, формируя область гипоксии на периферии кластера.

Рисунок 3.

Изменение содержания кислорода в моделируемой области фантома нервной ткани вблизи сосудов под влиянием пространственного распределения концентрации имипрамина. В отсутствии имипрамина вся область диффузии в достаточной степени снабжается кислородом (А). При появлении градиента имипрамина (Б) концентрация кислорода существенно снижается

Аналогичный эффект наблюдается для потока митохондриального АТФ (рис. 4). Его изменение в  при незначительном потоке имипрамина через стенку сосуда ( = мкМ/с) статистически незначимо. Однако при десятикратном увеличении возникает область с пониженной продукцией АТФ в митохондриях.

Рисунок 4.

Пространственно-временное распределение скорости синтеза АТФ в моделируемой области фантома нервной ткани при потоке имипрамина ( = 10 мкМ/с)

ОБСУЖДЕНИЕ

Как уже отмечалось ранее, клетки мозга характеризуются одним из самых высоких уровней потребления энергии [21] и по этой причине являются весьма уязвимыми. Это свойство в значительной степени усиливается тем обстоятельством, что, в отличие от других типов клеток, нейроны не могут переключиться на гликолиз, в случаях, когда окислительное фосфорилирование становится ограниченным [22]. Ранее было показано, что индивидуальная устойчивость и уязвимость к депрессии лежат в способности митохондрий обеспечить существенную энергетическую поддержку для значительной нейрональной пластичности во время стресса [23]. Пациенты с относительно высоким уровнем резервов митохондриальных функций будут более устойчивы к стрессу, чем пациенты со сниженными (субоптимальными) функциями. Представленные в данной работе результаты наглядно показывают, что увеличение дозы имипрамина в ходе курса лечения пациента может приводить к образованию устойчивой во времени области гипоксии и сниженного производства АТФ. С учетом разветвленности кровеносной системы и взаимного влияния множества кластеров приведенный эффект будет несколько ниже, однако повышенное потребление кислорода увеличит риск формирования ишемического очага в случае незначительного нарушения мозгового кровообращения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Представленные в работе результаты указывают на то, что не только депрессия, но и длительная терапия антидепрессантами может являться существенным фактором, снижающим устойчивость нервной ткани к развитию гипоксических и ишемических нарушений.

ЛИТЕРАТУРА

1. Trkanjec Z. 2012. Post stroke dementia and Post stroke depression. Periodicum Biologorum 114(3):377-85.
2. Katona C, Shankar, K.K. 2004. Depression in old age. Reviews in Clinical Gerontology 14(4):283-306.
3. Ostir GV, Markides KS, Peek MK, Goodwin JS. 2001. The association between emotional well-being and the incidence of stroke in older adults. Psychosom Med 63:210–215.
4. Jonas BS, Mussolino ME. 2000. Symptoms of depression as a prospective risk factor for stroke. Psychosom Med 62: 463–471.
5. Ohira T, Iso H, Satoh S, et al. 2001. Prospective study of depressive symptoms and risk of stroke among Japanese. Stroke 32:903–908.
6. Nilsson FM, Kessing LV. 2004. Increased risk of developing stroke for patients with major affective disorder: a registry study. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 254:387–391.
7. Williams L. 2005. Depression and stroke: Cause or consequence? Seminars in Neurology 25(4):396-409.
8. Hroudova J, Fisar, Z. 2011. Connectivity between mitochondrial functions and psychiatric disorders. Psychiatry and Clinical Neurosciences 65(2):130-41.
9. Ikonomidou C, Kaindl AM. 2011. Neuronal death and oxidative stress in the developing brain. Antioxidants and Redox Signaling 14(8):1535-50.
10. Konradi C, Eaton, M., MacDonald, M.L., Walsh, J., Benes, F.M., Heckers, S. 2004. Molecular Evidence for Mitochondrial Dysfunction in Bipolar Disorder. Archives of General Psychiatry 61(3):300-8
11. Burbenskaya NM, Nartsissov YR, Tsofina LM, Komissarova IA. 1998. The uncoupling effect of some psychotropic drugs on oxidative phosphorylation in rat liver mitochondria. Biochemistry and Molecular Biology International 45(2):261-8.
12. Weinbach E, Costa, J.L., Nelson, B.D., Claggett, C.E., Hundal, T., Bradley, D., Morris, S.J. 1986. Effects of tricyclic antidepressant drugs on energy-linked reactions in mitochondria. Biochemical Pharmacology 35(9):1445-51.
13. Adzic M, Brkic, Z., Bulajic, S., Mitic, M., Radojcic, M.B. 2016. Antidepressant Action on Mitochondrial Dysfunction in Psychiatric Disorders. Drug Development Research Article in Press.
14. Нарциссов Я, Машковцева, Е.В., Бороновский, С.Е., Копылова, В.С. 2015. Особенности влияния психотропных лекарственных препаратов на изменение пространственно-временных градиентов концентрации АТФ в нейроне. Фармация 8:23-5.
15. Нарциссов Я.Р., Тюкина, Е.С., Бороновский, С.Е, Шешегова, Е.В. 2013. Моделирование пространственно-временных распределений концентраций метаболитов в фантомах биологических объектов на примере пиальных оболочек головного мозга крыс. Биофизика 58(5):887-96.
16. Нарциссов Я.Р., Бороновский С.Е., Копылова В.С., Машковцева Е.В. 2016. Влияние пространственно-временных распределений концентрации оксида азота на условия формирования гипоксии в тканях. Молекулярная медицина 14(1):22-25.
17. Weinbach E, Costa, J.L., Nelson, B.D., Claggett, C.E., Hundal, T., Bradley, D., Morris, S.J. 1986. Effects of tricyclic antidepressant drugs on energy-linked reactions in mitochondria. Biochemical Pharmacology 35(9):1445-51.
18. Нарциссов Я, Машковцева, Е.В. 2005. Математическая модель механо-конформационных изменений в интегральных мембранных белковых комплексах FОF1-АТФсинтазы. Биофизика 50(6):1048-54.
19. Nartsissov Y, Mashkovtseva, E.V. 2006. Application of rigid body mechanics to theoretical description of rotation within F0F1-ATP synthase. Journal of Theoretical Biology 242(2):300-8.
20. Mashkovtseva E, Boronovsky, S., Nartsissov, Y. 2013. Combined mathematical methods in the description of the FoF1-ATP synthase catalytic cycle. Mathematical Biosciences 243(1):117-25.
21. DiMauro, S., Rustin, P., 2009. A critical approach to the therapy of mitochondrial respiratory chain and oxidative phosphorylation diseases. Biochimica et Biophysica Acta 1792:1159–1167.
22. Smeitink, J.A., Zeviani, M., Turnbull, D.M., Jacobs, H.T., 2006. Mitochondrial medicine: a metabolic perspective on the pathology of oxidative phosphorylation disorders. Cell Metabolism 3, 1459: 9–13
23. Morava E, Kozicz, T. 2013. Mitochondria and the economy of stress (mal)adaptation. Neuroscience and Biobehavioral Reviews 37(4):668-80.
24. Schneider, M., Hirsch, S., Weber, B., Szekely, G. 2011. Physiologically based construction of optimized 3-D arterial tree models. Med Image Comput Comput Assist Interv 14: 404-411