УДК 616.832-07

 З.А. ГОНЧАРОВА, Ю.Ю. ПОГРЕБНОВА, Н.М. ЯРОШ

Ростовский государственный медицинский университет, 344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, д. 29 

Гончарова Зоя Александровна ― доктор медицинских наук, профессор кафедры нервных болезней и нейрохирургии, тел. +7-909-421-22-46, e-mail: centrms@mail.ru

Погребнова Юлия Юрьевна ― аспирант кафедры нервных болезней и нейрохирургии, тел. +7-988-890-79-88, e-mail: 3ay40n0k@mail.ru

Ярош Наталья Михайловна ― врач-невролог отделения неврологии, тел. +7-960-450-49-00, e-mail: yarosh-nats@mail.ru

В статье представлены данные литературы и собственное наблюдение одной из редчайших форм миелопатии ― постлучевой. Рассмотрены возможные варианты патогенеза, стадии развития, особенности клиники и диагностики лучевого повреждения спинного мозга. Приведен дифференциально-диагностический алгоритм, позволивший поставить окончательный клинический диагноз путем исключения более распространенных миелитов.

Ключевые слова: постлучевая миелопатия, миелит, демиелинизация, оптикомиелит Девика.

 

Z.A. GONCHAROVA, Yu.Yu. POGREBNOVA, N.M. YAROSH

Rostov State Medical University, 29 Nakhichevanskiy pereulok, Rostov-on-Don, Russian Federation, 344022

 Late postradiation myelopathy: mechanisms of demyelination, problems of diagnosing

 Goncharova Z.A. ― D. Med. Sc., Professor of the Department of Nervous Diseases and Neurosurgery, tel. +7-909-421-22-46, e-mail: centrms@mail.ru

Pogrebnova Yu.Yu. ― postgraduate student of the Department of Nervous Diseases and Neurosurgery, tel. +7-988-890-79-88, e-mail: 3ay40n0k@mail.ru

Yaroch N.M. ― neurologist of the Department of Neurology, tel. +7-960-450-49-00, e-mail: yarosh-nats@mail.ru

The article presents literature data and own observation of one of the rarest forms of myelopathy ― post-radiation myelopathy. The possible variants of pathogenesis, stages of development, features of clinical picture and diagnosis of radiation damage to the spinal cord are discussed. A differential-diagnostic algorithm is proposed, which allows to make the final clinical diagnosis by excluding the more common myelitis.

Key words: postradiation myelopathy, myelitis, demyelination, Devic’s disease.

 

Опосредованное лучевое воздействие на спинной мозг при лечении онкологических заболеваний является одним из редчайших и очень сложных в диагностическом плане факторов, приводящих к постлучевой миелопатии (миелиту). Клинически и радиологически миелиты подразделяют на «поперечный» и «продольно-распространенный». Если патологический очаг захватывает больше половины поперечника спинного мозга и клинически проявляется парезом различной степени выраженности, проводниковыми чувствительными расстройствами с четкой поперечной границей, вегетативными нарушениями, то речь идет о поперечном миелите [1]. Продольно-распространенный миелит располагается по вертикальной оси спинного мозга на 3 сегмента и более, не имея четких границ чувствительных нарушений [2].

По срокам возникновения клинических признаков миелопатии выделяют 3 стадии [3]:

Ранняя: после воздействия очень высоких доз радиации на центральную нервную систему, возникающих, например, при авариях на атомных электростанциях, и проявляющихся тошнотой, дезориентацией и потерей сознания, с последующей смертью в течение нескольких дней без клинических признаков повреждения спинного мозга, которые, вероятно, просто не успевают проявиться.

Ранняя опосредованная: проявляется на сроках от 2 до 4 месяцев после лучевого воздействия подпороговыми дозами. Клинически со стороны спинного мозга выражается в виде синдрома Лермитта с полным регрессом после нескольких месяцев. Факторы риска возникновения данного синдрома включают молодой возраст и большую протяженность облучаемого участка [4].

Поздняя: проявляется после лучевого воздействия через 4 месяца и более (до двух лет) двигательными и чувствительными нарушениями различной степени выраженности, с возможным развитием синдрома Броун ― Секара. Поздние миелопатии протекают максимально тяжело, с плохим прогнозом для восстановления функций.

Однозначная точка зрения на патогенез поздней постлучевой миелопатии, механизмы отсроченного повреждающего действия радиации на центральную нервную систему (ЦНС) отсутствуют, что затрудняет выбор лечебной тактики и ухудшает прогноз. По данным Coderre J.A. и соавт. (2006), избирательное облучение сосудистой сети может приводить к некрозу белого вещества [2]. Отличительной чертой позднего радиационного поражения спинного мозга является демиелинизация, главная роль в которой отводится олигодендроцитам, ответственным за ремиелинизацию после повреждений. В исследованиях Chow B.M. и соавт. (2000) было показано, что в течение часа после лучевого воздействия увеличивалась апоптотическая активность олигодендроцитов и их клеток ― предшественников, опосредованных р53 [5]. В то же время, в настоящее время нет никаких доказательств связи апоптоза олигодендроглии после лучевой терапии с появлением демиелинизации при поздних лучевых миелопатиях [6]. По данным позитронно-эмиссионной томографии выявляется увеличение поглощения F-2-фтор-2-дезоксиглюкоза в зоне повреждения спинного мозга, что связано с повышенной метаболической активности на месте повреждения [7, 8].

По данным медицинского радиологического Научного центра МЗ РФ (МРНЦ РАМН) города Обнинска в период с 1974 по 2001 гг. в отделении хирургического и консервативного лечения лучевых повреждений наблюдались более 8 тыс. онкологических больных с местными лучевыми повреждениями покровных тканей и внутренних органов, развившимися в различные сроки после лучевого или комбинированного лечения болезни Ходжкина. Из них миелитов было всего 27 случаев, включая 3 случая раннего миелита и 24 случая позднего миелита [9].

Несмотря на редкость, патология привлекает внимание практикующих неврологов ввиду отсутствия четких клинических и нейровизуализационных критериев, трудностей дифференциальной диагностики с миелитами другой этиологии (паранеопластическая миелопатия, оптикомиелит Девика, рассеянный склероз) и выбора тактики лечения. Развитие миелопатии как варианта паранеопластического синдрома не является характерным для лимфомы Ходжкина [10]. Однако, тем не менее, разграничение паранеопластической и постлучевой (особенно ― поздней) миелопатии, по-нашему мнению, весьма условно и базируется только на вероятной причинно-следственной связи лучевой терапии с появлением клинической картины.

В связи с вышеизложенным, представляет интерес описание каждого клинического случая поздней постлучевой миелопатии.

Приводим анализ медицинской документации пациентки Д., 29 лет, страдающей классической лимфомой Ходжкина (смешанно-клеточный вариант с поражением лимфатических узлов средостения) и находившейся на обследовании в неврологическом отделении клиники Ростовского государственного медицинского университета в октябре 2016 г. и январе 2017 г. На момент обследования у пациентки была стойкая ремиссия по основному заболеванию после комплексного лечения ― 6 курсов полихимиотерапии (ПХТ) + конформное облучение. Данный случай вызвал сложности как при проведении дифференциальной диагностики и установлении причины миелопатии, так и при выборе тактики лечения пациентки.

Неврологическая симптоматика в виде нарушения поверхностной чувствительности в правой ноге появилась впервые в апреле 2016 года, спустя 2 года после верификации лимфомы Ходжкина и проведения вышеописанного курса комплексного лечения. Заболевание носило прогрессирующий характер, в течение месяца присоединилась слабость в ногах, тазовые нарушения. Магнитно-резонансная томография (МРТ) грудного отдела позвоночника выявила МР-картину деформирующего спондилеза, остеохондроза, жировую дегенерацию костного мозга, МР-признаки участков миелопатии в спинном мозге на уровне сегментов С5-Th1. Данных, доказывающих опухолевое или метастатическое поражение спинного мозга и его оболочек, не было выявлено. По месту жительства проходила повторные курсы неспецифической метаболической терапии по поводу «миелопатии» (без эффекта). С лета 2016 года присоединилась слабость в левой руке. Проведена МРТ шейного отдела (июль 2016 г.): МР-картина постлучевой спондилопатии С2-Th4 позвонков, миелопатии с уровня С5-Th3. Признаки межпозвонкового остеохондроза шейного отдела позвоночника, протрузии дисков С4-С5, С5-С6. Таким образом, в начале дифференциально-диагностического поиска, по данным МРТ исследования из круга дифференцируемых заболеваний удалось исключить компрессионные повреждения спинного мозга (грыжи дисков, экстрадуральные опухоли, в том числе и лимфому центральной нервной системы), прогрессирование основного заболевания с вовлечением ЦНС. Первичная спинальная эпидуральная неходжкинская лимфома встречается крайне редко, предпочтительно поражается пояснично-крестцовый отдел позвоночника, сопровождаясь компрессией спинного мозга.

В диагностике очаговых поражений спинного мозга и в частности, радиационной миелопатии, ведущая роль в настоящее время отводится МРТ. Однозначных нейровизуализационных характеристик для лучевой миелопатии не существует. В доступной нам литературе мы встретили описание нескольких наблюдений, без гистологического подтверждения [8]. МРТ изменения включают в себя области низких сигналов на T1-взвешенных изображениях, высокочастотных сигналов на Т2 с контрастным усилением. Высокоинтенсивный сигнал на Т2 связан с отеком и сливающимся некрозом, а контрастное усиление является следствием нарушения гематомиелического барьера [11].

На следующем диагностическом этапе на основании критериев McDonald (2010), учитывая данные анамнеза, клинических проявлений и данных МРТ, был исключен РС. Самым распространенным клиническим проявлением миелита при РС является нарушение вибрационной чувствительности и мышечно-суставного чувства, на втором месте ― неярко выраженные асимметричные чувствительные или двигательные нарушения, реже выявляется синдром Броун ― Секара, возможно появление симптома Лермитта, «синдрома сенсорно бесполезной руки», которые имеют ремиттирующий характер течения [12]. При проведении методов интраскопии очаги предпочтительно располагаются в области задних столбов спинного мозга, не затрагивая серое вещество, и занимают не более 1-2 сегментов спинного мозга [13]. В представленном нами клиническом случае данные анамнеза в виде первично-прогрессирующего течения и отсутствия обострений, клиническая картина заболевания (смешанный тетрапарез, четкая граница нарушения поверхностной чувствительности, без убедительных данных за изменения глубокой чувствительности и тазовые нарушения, клинически советующие полному поперечному миелиту), а так же данные МРТ исследования (распространенность очага по длиннику спинного мозга более чем на 3 сегмента), не соответствовало критериям постановки диагноза РС.

Исключение оптикомиелита Девикаиз круга возможных диагнозов вызвало наибольшие трудности. Обязательным диагностическим признаком в критериях постановки диагноза D.Н. Miller и соавт. (2008) является сочетание неврита зрительных нервов и миелита. Критерии D.M. Wingerchuk и соавт. (2014) допускают постановку достоверного заболевания при наличии изолированного миелита [14, 15]. Миелит при болезни Девика имеет ряд характерных клинических особенностей: острое/подострое начало (на протяжении часов-дней) с развитием грубых двигательных, чувствительных и сфинктерных нарушений, что соответствует «полному поперечному миелиту» [16]. Радиологические признаки оптикомиелита: распространенность на протяжении более 3-х сегментов спинного мозга (продольный миелит) с поражением грудного отдела в 80% случаев, очаг поражения имеет центральную или дорсальную локализацию с вовлечением как серого, так и белого вещества, и характеризуется пятнистым (неоднородным) накоплением контрастного вещества [17].

В стационаре пациентке были выполнены исследования общего и биохимического анализа крови, иммунограмма, не выявившие значимых изменений, что позволило исключить системные аутоиммунные заболевания (системную красную волчанку, болезнь Шегрена), но не исключало оптикомиелит Девика. С целью исключения инфекционной или аутоимунной причины миелита проведена люмбальная пункция, выполненный анализ ликвора отражал вариант нормы, что не противоречило диагнозу оптикомиелит Девика. Дополнительно образцы крови и ликвора были направлены для определения антител к аквапорину-4, что на сегодняшний день является патогномоничным для оптикомиелита Девика, результаты которых оказались отрицательными. Таким образом, пациентке был установлен диагноз «Постлучевая миелопатия», проведен курс пульс-терапии солумедролом (курсовая доза ― 5 грамм), без какой-либо положительной динамики как в неврологическом статусе, так и по данным МРТ. У пациентки продолжала нарастать выраженность тетрапареза, чувствительных нарушений. МРТ шейного отдела позвоночника, спинного мозга с контрастированием (01.2017 г.): выявлено прогрессирование очаговых изменений за время наблюдения (существенное увеличение протяженности с момента исследования от апреля 2016 г., формирование зоны некроза с момента исследования от июля 2016 г.). Учитывая прогрессирующее течение, пациентке начат курс иммуносупрессивной терапии (митоксантрон), проведен курс внутривенной иммуноглобулинотерапии. Достигнута стабилизация процесса в течение 1 месяца, продолжается динамическое наблюдение.

Постлучевая миелопатия является редкой патологией в практике невролога и, несмотря на анамнез (возможная причинно-следственная связь с курсом лучевой терапии), остается диагнозом исключения. На сегодняшний день нет общепринятой теории патогенеза поздней постлучевой миелопатии, не разработаны схемы терапии, что можно объяснить немногочисленностью пациентов и трудностью проведения полноценных исследований. Для развития заболевания немаловажное значение имеет область приложения лучевой терапии. Большинство выявленных случаев постлучевой миелопатии, включая и описанное нами клиническое наблюдение, являются следствием облучения области шеи и грудной клетки, что требует дополнительного внимания со стороны онкологов и радиологов с целью изучения, коррекции вариантов и доз лучевой терапии данных областей и определения возможностей медикаментозной нейропротекции. Эффективность иммуносупрессивной терапии в лечении постлучевой миелопатии свидетельствует о значимости процессов демиелинизации в патогенезе данной патологии и требует более углубленного анализа. Возможно, поздняя постлучевая и паранеопластическая миелопатия являются одной иммуноопосредованной нозологической синдромальной формой, что требует прицельного внимания онкологов с целью своевременного возобновления терапии основного заболевания.

ЛИТЕРАТУРА

1. Scott T.F., Frohman E.M., de Seze J., Gronseth G.S., Weinshenker B.G. Evidence-based guideline: clinical evaluation and treatment of transverse myelitis: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology // Neurology. ― 2011. ― 77. ― P. 2128-2134.
2. Coderre J.A., Morris G.M., Micca P.L., et al. Late effects of radiation on the central nervous system: role of vascular endothelial damage and glial stem cell survival // Res. ― 2006. ― 166. ― P. 495-503.
3. Wong C.S., Fehlings M.G., Sahgal1 A. Pathobiology of radiation myelopathy and strategies to mitigate injury // Spinal Cord. ― 2015. ― 53. ― P. 574-580.
4. Mul V.E., de Jong J.M., Murrer L.H., et al. Lhermitte sign and myelopathy after irradiation of the cervical spinal cord in radiotherapy treatment of head and neck cancer // Strahlenther Onkol. ― ― 188. ― P. 71-76.
5. Chow B.M., Li Y.Q., Wong C.S. Radiation-induced apoptosis in the adult central nervous system is p53-dependent // Cell Death Differ. ― ― 7. ― P. 712-720.
6. Atkinson S., Li Y.Q., Wong C.S. Changes in oligodendrocytes and myelin gene expression after radiation in the rodent spinal cord // J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. ― 2003. ― 57. ― P. 1093-1100.
7. Limoli C.L., Giedzinski E., Baure J., et al. Using superoxide dismutase/catalase mimetics to manipulate the redox environment of neural precursor cells // Prot. Dosimetry. ― 2006. ― 122. ― P. 228-236.
8. Uchida K., Nakajima H., Takamura T., et al. Neurological improvement associated with resolution of irradiation-induced myelopathy: serial magnetic resonance imaging and positron emission tomography findings // Neuroimag. ― 2009. ― 19. ― P. 274-276.
9. Бардычев М.С., Курпешева А.К., Пасов В.В., и др. Лучевые повреждения при лечении болезни Ходжкина // Материалы VI Российской онкологической конференции. ― М., 2002.
10. Шнайдер Н.А., Дыхно Ю.А., Ежикова В.В., Гончарова З.А. и др. Паранеопластический неврологический синдром. ― Новосибирск: Наука, 2016. — 172 с.
11. Philippens M.E., Gambarota G., van der Kogel A.J., Heerschap A. Radiation effects in the rat spinal cord: evaluation with apparent diffusion coefficient versus T2 at serial MR imaging // ― 2009. ― 250. ― P. 387-397.
12. Jacob A. An approach to the diagnosis of acute transverse myelitis / A. Jacob, B.G. Weinshenker // Semin Liver Dis. ― 2008. ― 28 (1). ― P. 105-120.
13. Lycklama G., Thompson A., Filippi M., et al. Spinal-cord MRT in multiple sclerosis // Lancet Neurol. ― ― 2 (9). ― P. 555-562.
14. Miller D.H., Weinshenker B.G., Filippi M., et al. Differential diagnosis of suspected multiple sclerosis: a consensus approach // Mult. Scler. ― ― 14. ― P. 1157-1174.
15. Wingerchuk D.M., Banwell B., Bennett J.L., et al. International consensus diagnostic criteria for neuromyelitisoptica spectrum disorders // Neurology. ― 2015. ― 85. ― P. 177-189.
16. Jarius S., Wildemann B., Paul F. Neuromyelitisoptica: clinical features, immunopathogenesis and treatment // Clin. Exp. Immunol. ― ― 176. ― P. 149-164.
17. Симанив Т.О., Воробьева А.А., Смирнова Н.В. и др. Оптикомиелитиаквапорин-ассоциированные синдромы // Журн. неврол. и психиатр. ― 2015. ― 2. ― С. 31-37.

REFERENCES

1. Scott T.F., Frohman E.M., de Seze J., Gronseth G.S., Weinshenker B.G. Evidence-based guideline: clinical evaluation and treatment of transverse myelitis: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology, 2011, 77, pp. 2128-2134.
2. Coderre J.A., Morris G.M., Micca P.L., et al. Late effects of radiation on the central nervous system: role of vascular endothelial damage and glial stem cell survival. Radiat. Res, 2006, 166, pp. 495-503.
3. Wong C.S., Fehlings M.G., Sahgal1 A. Pathobiology of radiation myelopathy and strategies to mitigate injury. Spinal Cord, 2015, 53, pp. 574-580.
4. Mul V.E., de Jong J.M., Murrer L.H., et al. Lhermitte sign and myelopathy after irradiation of the cervical spinal cord in radiotherapy treatment of head and neck cancer. Strahlenther Onkol, 2012, 188, pp. 71-76.
5. Chow B.M., Li Y.Q., Wong C.S. Radiation-induced apoptosis in the adult central nervous system is p53-dependent. Cell Death Differ, 2000, 7, pp. 712-720.
6. Atkinson S., Li Y.Q., Wong C.S. Changes in oligodendrocytes and myelin gene expression after radiation in the rodent spinal cord. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys, 2003, 57, pp. 1093-1100.
7. Limoli C.L., Giedzinski E., Baure J., et al. Using superoxide dismutase/catalase mimetics to manipulate the redox environment of neural precursor cells. Radiat. Prot. Dosimetry, 2006, 122, pp. 228-236.
8. Uchida K., Nakajima H., Takamura T., et al. Neurological improvement associated with resolution of irradiation-induced myelopathy: serial magnetic resonance imaging and positron emission tomography findings. J. Neuroimag, 2009, 19, pp. 274-276.
9. Bardychev M.S., Kurpesheva A.K., Pasov V.V. et al. Luchevye povrezhdeniya pri lechenii bolezni Khodzhkina [Radiation injuries in the treatment of Hodgkin’s disease]. Materialy VI Rossiyskoy onkologicheskoy konferentsii. Moscow, 2002.
10. Shnayder N.A., Dykhno Yu.A., Ezhikova V.V., Goncharova Z.A. et al. Paraneoplasticheskiy nevrologicheskiy sindrom [Paraneoplastic neurologic syndrome]. Novosibirsk: Nauka, 2016. 172 p.
11. Philippens M.E., Gambarota G., van der Kogel A.J., Heerschap A. Radiation effects in the rat spinal cord: evaluation with apparent diffusion coefficient versus T2 at serial MR imaging. Radiology, 2009, 250, pp. 387-397.
12. Jacob A., Weinshenker B.G. An approach to the diagnosis of acute transverse myelitis. Semin Liver Dis, 2008, 28 (1), pp. 105-120.
13. Lycklama G., Thompson A., Filippi M., et al. Spinal-cord MRT in multiple sclerosis. Lancet Neurol, 2003, 2 (9), pp. 555-562.
14. Miller D.H., Weinshenker B.G., Filippi M., et al. Differential diagnosis of suspected multiple sclerosis: a consensus approach. Mult. Scler, 2008, 14, pp. 1157-1174.
15. Wingerchuk D.M., Banwell B., Bennett J.L., et al. International consensus diagnostic criteria for neuromyelitisoptica spectrum disorders. Neurology, 2015, 85, pp. 177-189.
16. Jarius S., Wildemann B., Paul F. Neuromyelitisoptica: clinical features, immunopathogenesis and treatment. Clin. Exp. Immunol, 2014, 176, pp. 149-164.
17. Simaniv T.O., Vorob’eva A.A., Smirnova N.V. et al. Opticomielithiakvaporin-associated syndromes. Zhurn. nevrol. i psikhiatr, 2015, 2, pp. 31-37 (in Russ.).