УДК 616.61-009.7:616-053.4

 С.Л. МОРОЗОВ^1, 2, В.К. МИРОНОВА³, В.В. ДЛИН¹

 ¹Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ, г. Москва

²Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова МЗ РФ, г. Москва

³Детская городская клиническая больница им. З.А. Башляевой ДЗМ, г. Москва

 Контактная информация:

Морозов Сергей Леонидович — кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отдела наследственных и приобретенных болезней почек, доцент кафедры госпитальной педиатрии № 2 педиатрического факультета ФГАОУ ВО

Адрес:125412, г. Москва, ул. Талдомская, д. 2, тел.:+7-903-138-77-32, e—mail: mser@list.ru

 В статье представлены механизмы развития хронической болезни почек как в следствии гипоксии плода, так и острого почечного повреждения. В результате перенесенной гипоксии у детей происходит формирование фиброза почек и прогрессирование хронической болезни почек в результате активации множества профиброгенных факторов. Таким образом, все дети, перенесшие внутриутробную гипоксию и острое почечное повреждение в постнатальном периоде, автоматически попадают в группу риска по развитию хронической болезни почек и нуждаются в динамическом наблюдении нефролога.

Ключевые слова: дети, острое почечное повреждение, хроническая болезнь почек, гипоксия, нефропатия. 

S.L. MOROZOV^1, 2, V.K. MIRONOVA³, V.V. DLIN¹

 ¹Scientific-Research Clinical Institute of Pediatrics named after Academician Yu.E. Veltishchev of Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov, Moscow

²Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov, Moscow

³Children’s Municipal Clinical Hospital named after Z.A. Bashlyaeva, Moscow

 Post-hypoxic lesion of kidneys in babies

Contact details:

Morozov S.L. — PhD (medicine), Senior Researcher of the Department of Inherited and Acquired Kidney Diseases, Associate Professor of the Department of Hospital Pediatrics № 2 of Pediatrics Faculty

Address: 2 Taldomskaya St., Moscow, Russian Federation, 125412, tel.: +7-903-138-77-32, e-mail: mser@list.ru

 The article presents mechanisms of chronic kidney disease development both due to the fetus hypoxia and acute kidney lesion. As a result of hypoxia, babies develop kidney fibrosis and progressing of the chronic kidney disease due to the activation of multiple profibrogenic factors. Thus, all babies with prenatal hypoxia and acute kidney lesion in the postnatal period are automatically included into a risk group for the chronic kidney disease and require dynamic observation of a nephrologist.

Key words: Children, acute kidney lesion, chronic kidney disease, hypoxia, nephropathy.

 В настоящее время гипоксия является одной из распространенных и серьезных проблем, особенно в раннем неонатальном периоде. Практически все органы и ткани новорожденного ребенка зависимы от оксигенации, и при возникновении гипоксии всегда наблюдается реакция, включающая сложные внутриклеточные процессы [1]. По сравнению со взрослыми, внутриутробно плод находится в среде с достаточно низким содержанием кислорода. Напряжение кислорода артериальной крови плода соответствует примерно 25 мм рт. ст, тогда как у взрослых оно составляет 95 мм рт. ст. Хотя физиологически «нормальная» гипоксия (более низкое давление кислорода у плода по сравнению со взрослым) имеет решающее значение для эмбрионального и внутриутробного развития, патологическая гипоксия (более низкое, чем нормальное давление кислорода у плода) во время беременности оказывает глубокое отрицательное влияние на развитие органов и систем [1, 2].

Существует множество причин, при которых плод может испытывать гипоксию. К ним относятся анемия, хронические заболевания сердца, легких, почек и другие осложнения в период беременности женщины [3].

Помимо увеличения количества причин гипоксии со стороны будущей матери, высокой перинатальной заболеваемостью и смертностью в результате гестационной гипоксии, еще одним важным аспектом является программирование развития различных хронических заболеваний в более позднем возрасте. Впервые это явление описано David J. Barker (1938–2013), когда у плодов, перенесших гипоксию, отмечалась предрасположенность к развитию хронических заболеваний: артериальная гипертензия, ожирение, инсулинорезистентность, дислипидемия, а также когнитивные и поведенческие расстройства [4].

Гипоксия во время беременности затрагивает множество органов и систем как матери, так и плода, при этом гипоксически опосредованные ответы сильно интегрированы во многие типы клеток. Недавние исследования продемонстрировали эпигенетические механизмы метилирования ДНК, активного деметилирования, модификаций гистонов и микро РНК (мРНК) в регуляции экспрессии и функции нескольких важных генов, включая ионные каналы, мембранные рецепторы, ключевые ферменты и сигнальные белки в органах и тканях матери и плода в ответ на хроническую гипоксию [1] (рис. 1).

Рисунок 1. Механизм формирования хронических заболеваний вследствие гипоксии плода

Figure 1. Mechanism of chronic diseases development due to fetus hypoxia

Паттерны экспрессии генов, кодирующих рецепторы, ионные каналы, ферменты и другие сигнальные белки изменяются посредством эпигенетических модификаций, что приводит к изменению функционирования клеток и тканей и повышенному риску формирования различных хронических заболеваний [1].

Помимо хронической гипоксии плода, большой вклад в формирование хронического почечного повреждения вносит острое почечное повреждение (ОПП) в раннем неонатальном периоде. По данным Американской ассоциации неонатологов, от 8 до 24% детей, находящихся в отделениях реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН), переносят острое повреждение почек (ОПП, acutekidneyinjury — AKI). При этом у большинства новорожденных детей отмечается нарушении перфузии и развитие гипоксии почек на фоне вазоконстрикции, и, как следствие, возникает нарушение метаболизма почечной ткани, приводящее к ее повреждению [5–8].

В соответствии с RIFLE-критериями, разработанными в 2002 г. группой экспертов Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) в течении ОПП выделяют пять стадий: риск (risk-R), повреждение (injury-I), недостаточность (failure-F), полная потеря функции почек (loss-L) и терминальная почечная недостаточность (end-stage kidney disease-E) — RIFLE. Позже была предложена педиатрическая RIFLE (рRIFLE), а в 2013 г. были также разработаны критерии RIFLE для неонатального периода (nRIFLE) (табл. 1) [9]. 

Таблица 1. Критерии стратификации тяжести ОПП у детей̆ неонатального периода в соответствии с nRIFLE (2013) [9]

Table 1. Criteria of stratification of acute kidney lesion severity in babies of neonatal period in compliance with nRIFLE (2013) [9] 

 Примечание: рСКФ — расчетная скорость клубочковой фильтрации; Scr — концентрация сывороточного креатинина.

Note: рСКФ — calculated velocity of glomerular filtration; Scr — serum creatinine concentration.

В клинической практике различают несколько причин острого почечного повреждения, такие как преренальные, ренальные и постренальные. У новорожденных детей, особенно находящихся в критическом состоянии, в подавляющем большинстве случаев превалируют преренальные причины ОПП, и это связано, прежде всего, со снижением объема циркулирующей крови, и, как следствие, с нарушением микроциркуляции ткани почек. Как говорилось выше, помимо гипоксического поражения почек в следствии гипоперфузии, страдают и другие органы-мишени, такие как головной мозг, железы внутренней секреции, иммунная система, вызывая целый каскад ответных реакций: повышение уровней альдостерона, ренина, катехоламинов, антидиуретического гормона, также в следствии системной гипоксии развивается метаболический ацидоз, анемия, гипо- или гиперкоагуляция, причем хочется отметить, что подобные изменения происходят на фоне незрелости ткани почек, приводя к гипоксической нефропатии новорожденных [5, 8, 10, 11].

Особого внимания заслуживают недоношенные дети, родившиеся с очень низкой (ОНМТ) и экстремально низкой массой тела (ЭНМТ), имеющие вес при рождении менее 1500 г, так как по данным различных авторов, заболеваемость ОПП у этой категории детей может достигать 45% [12–14].

Известно, что частота неонатального острого почечного повреждения в развивающихся странах составляет примерно 3,9 на 1000 живорожденных, при этом общемировой опыт свидетельствует, что каждый третий (34%) новорожденный с ОПП является недоношенным, среди которых основной причиной летальности, более 30%, является острое почечное повреждение [13].

Недоношенныӗ ребенок, нуждающийся в реанимационных мероприятиях после рождения, подвергается воздействию повреждающих факторов, влияющих на весь организм, в том числе на почки. Мероприятия интенсивной терапии, которые включают в себя искусственную вентиляцию легких, инфузионную терапию, парентеральное питание, внутривенное введение лекарственных средств, приводят к повышенной нагрузке на незрелые почки недоношенного ребенка в неонатальном периоде [12–14].

Помимо внешних факторов влияния на недоношенного ребенка, в клинической оценке состояния ребенка следует учитывать и внутренние факторы, а именно морфофункциональные особенности почек только что родившегося ребенка.

На 9 неделе гестации начинается формирование нефронов, которое достигает максимума к 32 неделе беременности. Около 60% нефронов развивается в течение III триместра, продолжается примерно до 36 недели.

Количество функционирующих нефронов в почках играет важную роль в способности длительного функционирования этого органа — общее их количество составляет от 300 тыс. до 1 млн (в среднем 600 тыс.). Почки с меньшим количеством нефронов при рождении имеют низкий функциональный резерв и становятся более восприимчивыми к последующим повреждениям [15]. Исследование М. Hughson и соавт. показало, что с каждым килограммом массы при рождении количество нефронов в почках увеличивается на 250 тыс. [15].

Таким образом, низкие масса тела и гестационный возраст при рождении являются факторами снижения количества нефронов.

Постгипоксическое повреждение почек является одной из самых актуальных проблем в педиатрии. Это обусловлено серьезными осложнениями со стороны почек у детей, перенесших гипоксию, в результате которой возникает острое почечное повреждение и, как следствие, происходит формирование фиброза почек и прогрессирование хронической болезни почек (ХБП) [16]. Факторы, индуцируемые гипоксией (ФГ), являются «главными» факторами транскрипции, ответственными за экспрессию генов при гипоксии. Недавние исследования демонстрируют, что ФГ играют важную роль в повреждении и восстановлении почек, регулируя гены-мишени, включая мРНК.

В результате гипоксии происходит повреждение микроциркуляторного русла и гипоперфузия тканей и органов, в том числе почек [17]. В основе клеточного ответа на гипоксию лежит фактор, индуцируемый гипоксией, хорошо известный как гетеродимерный фактор транскрипции, который контролирует транскрипцию более 100 генов, включая эритропоэтин, фактор роста эндотелия сосудов и однонаправленный белок-переносчик глюкозы (GLUT1). GLUT1 обеспечивает восстановление гомеостаза тканей за счет стимуляции эритропоэза, ангиогенеза, анаэробного гликолиза и других адаптивных процессов [18]. Особенностью почек новорожденного является их высокая потребность в кислороде, а низкое парциальное напряжение кислорода за счет диффузионного шунта кислорода межу венозными и артериальными сосудами делают почки особенно уязвимыми к гипоксии [19].

После острого гипоксического повреждения почек, как правило, отмечается прогрессирование хронической болезни почек в результате неполного или дезадаптивного восстановления тканей, запускающее процессы, способствующие развитию тубулоинтерстициального фиброза. Изменения структуры почек включают: потерю нефронов, тубулярные расстройства, формирование нефросклероза / фиброза, формирование асептического воспаления с обеднением кровотока паренхимы почек (рис. 2).

Рисунок 2. Роль гипоксического повреждения почек в прогрессировании ОПП и формировании ХБП

Figure 2. Rile hypoxic lesion of kidneys in the progressing of acute kidney lesion and formation of chronic kidney disease

Острое повреждение почек связано с повреждением как канальцев, так и сосудов. Повреждение канальцев приводит к повышенной экспрессии профибротических цитокинов и факторов роста, а снижение экспрессии сосудистых факторов, таких как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), в клетках канальцев может привести к нарушению микроциркуляции. Уменьшение перитубулярных капилляров ограничивает нисходящий кровоток из клубочковых капилляров и способствует развитию почечной гипоксии, что также связано с активацией перицитов и их дифференцировке в фибробласты. Гипоксия влияет на профиброзную и воспалительную активность тубулярных и воспалительных клеток.

Таким образом, активация фибробластов, повышенная экспрессия профибротических цитокинов, снижение экспрессии сосудистых факторов приводят к формированию и прогрессированию ХБП.

Восстановление функции почек после гипоксического повреждения отмечается у большинства пациентов, однако у некоторых происходит формирование хронической почечной недостаточности [20]. Разрешение ОПП связано, прежде всего, с восстановлением почечного кровотока и поврежденных эпителиальных клеток, но степень восстановления зависит от продолжительности ишемического воздействия на почку. Так, на моделях ишемической реперфузии увеличение времени ишемии приводит к массивному повреждению канальцев и формированию в значительной степени более выраженного фиброза почечной паренхимы [21].

Также следует рассмотреть механизм формирования фиброза почек. Эффективная репарация канальцев является результатом восстановления поврежденных клеток или их повторной дифференцировки с заселением базальной мембраны канальцев, что позволяет восстановить нормальную архитектуру паренхимы почек. Однако если атрофия канальцев в значительной степени выражена, происходит формирование очагового фиброза с его прогрессированием [22]. Это объясняется тем, что небольшие скопления эпителиальных клеток проксимальных канальцев не могут полностью повторно дифференцироваться, способствуя экспрессии виментина и связанными с ним профиброзными факторами роста: фактор роста-β1 (TGF-β1), тромбоцитарный фактор роста-B (PDGF-B), тем самым активируя фибробласты, и, как следствие, происходит прогрессирование нефросклероза [23].

Немаловажную роль в формировании фиброза играют и сосудистые факторы. В частности, перитубулярные капилляры, которые обеспечивают функционирование проксимальных канальцев. Их повреждение в результате гипоксии также способствует прогрессированию нефросклероза (рис. 2). Этот механизм повреждения доказан в эксперименте на биологических моделях. У крыс после эмболизации почечных капилляров через четыре недели были обнаружены гетерогенные пятнистые области в почках, содержащие виментин-положительные клетки, участвующие в синтезе профиброзных факторов роста, свидетельствуя о том, что нарушение капиллярного кровотока может препятствовать эффективному восстановление канальцев и способствовать сохранению профиброзного фенотипа [24].

Таким образом, все дети, перенесшие внутриутробную гипоксию и острое почечное повреждение в постнатальном периоде, автоматически попадают в группу риска по развитию хронической болезни почек и нуждаются в динамическом наблюдении нефролога. Исследования, проведенные на сегодняшний день, демонстрируют, что протеинурия, артериальная гипертензия и снижение выделительной функции широко распространены и наблюдаются у многих пациентов, перенесших гипоксическое повреждения почек, и в значительной степени превышают аналогичные показатели в общей педиатрической популяции [25].

Морозов С.Л.

https://orcid.org/0000-0002-0942-0103

Миронова А.К.

https://orcid.org/0000-0002-7864-5090

Длин В.В.

https://orcid.org/0000-0002-0942-0103

ЛИТЕРАТУРА

1. Ducsay C.A., Goyal R., Pearce W.J., Wilson S., Hu X.-Q., Zhang L. Gestational Hypoxia and Developmental Plasticity // Physiol Rev. — 2018. — Vol. 98 (3). — P. 1241–1334. DOI: 10.1152/physrev.00043.2017
2. Eastman N.J. Mount Everest in utero // Am J Obstet Gynecol. — 1954. — Vol. 67 (4). — P. 701–711. DOI: 10.1016/0002-9378(54)90098-8
3. Yung H.W., Cox M., Tissot van Patot M., Burton G.J. Evidence of endoplasmic reticulum stress and protein synthesis inhibition in the placenta of non-native women at high altitude // FASEB J. — 2012. — Vol. 26 (5). — P. 1970–1981. DOI: 10.1096/fj.11-190082
4. Gluckman P.D., Hanson M.A., Cooper C., Thornburg K.L. Effect of in utero and early-life conditions on adult health and disease // N Engl J Med. — 2008. — Vol. 359 (1). — P. 61–73. DOI: 10.1056/NEJMra0708473
5. Hoste E.A.J., Kellum J.A. Acute kidney injury: epidemiology and diagnostic criteria // Curr Opin Crit Care. — 2006. — Vol. 12 (6). — P. 531–537. DOI: 10.1097/MCC.0b013e3280102af7
6. Gouyon J.B., Guignard J.P. Management of acute renal failure in newborns // Pediatr Nephrol. — 2000. — Vol. 14 (10–11). — P. 1037–1044. DOI: 10.1007/s004670050068
7. Weintraub A.S., Connors J., Carey A., Blanco V., Green R.S. The spectrum of onset of acute kidney injury in premature infants less than 30 weeks gestation // J Perinatol. — 2016. — Vol. 36 (6). — P. 474–480. DOI: 10.1038/jp.2015.217
8. Чугунова О.Л., Думова С.В., Фоктова А.С., Шумилов П.В., Щербаков А.М. Критерии ранней диагностики острого почечного повреждения у глубоко недоношенных новорожденных и возможности терапевической коррекции. — 2015. — № 94 (3). — С. 8–12.
9. Plötz F.B., Bouma A.B., van Wijk J.A.E., Kneyber M.C.J., Bökenkamp A. Pediatric acute kidney injury in the ICU: an independent evaluation of pRIFLE criteria // Intensive Care Med. — 2008. — Vol. 34 (9). — P. 1713–1717. DOI: 10.1007/s00134-008-1176-7
10. Momtaz H.E., Sabzehei M.K., Rasuli B., Torabian S. The main etiologies of acute kidney injury in the newborns hospitalized in the neonatal intensive care unit // J Clin Neonatol. — 2014. — Vol. 3 (2). — P. 99–102. DOI: 10.4103/2249-4847.134691
11. Youssef D., Abd-Elrahman H., Shehab M.M., Abd-Elrheem M. Incidence of acute kidney injury in the neonatal intensive care unit // Saudi J Kidney Dis Transpl. — 2015. — Vol. 26 (1). — P. 67–72. DOI: 10.4103/1319-2442.148738
12. Rodríguez M.M., Gómez A.H., Abitbol C.L., Chandar J.J., Duara S., Zilleruelo G.E. Histomorphometric analysis of postnatal glomerulogenesis in extremely preterm infants // Pediatr Dev Pathol. — 2004. — Vol. 7 (1). — P. 17–25. DOI: 10.1007/s10024-003-3029-2
13. Koralkar R., Ambalavanan N., Levitan E.B., McGwin G., Goldstein S., Askenazi D. Acute kidney injury reduces survival in very low birth weight infants // Pediatr Res. — 2011. — Vol. 69 (4). — P. 354–358. DOI: 10.1203/PDR.0b013e31820b95ca
14. Carmody J.B., Charlton J.R. Short-term gestation, long-term risk: prematurity and chronic kidney disease // Pediatrics. — 2013. — Vol. 131 (6). — P. 1168–1179. DOI: 10.1542/peds.2013-0009
15. Sutherland M.R., Gubhaju L., Moore L., Kent A.L., Dahlstrom J.E., Horne R.S.C. et al. Accelerated maturation and abnormal morphology in the preterm neonatal kidney // J Am Soc Nephrol. — 2011. — Vol. 22 (7). — P. 1365–1374. DOI: 10.1681/ASN.2010121266
16. Degryse H.R., De Schepper A.M. Aphthoid esophageal ulcers in Crohn’s disease of ileum and colon // Gastrointest Radiol. — 1984. — Vol. 9 (3). — P. 197–201. DOI: 10.1007/BF01887834
17. Matsumoto M., Tanaka T., Yamamoto T., Noiri E., Miyata T., Inagi R. et al. Hypoperfusion of peritubular capillaries induces chronic hypoxia before progression of tubulointerstitial injury in a progressive model of rat glomerulonephritis // J Am Soc Nephrol. — 2004. — Vol. 15 (6). — P. 1574–1581. DOI: 10.1097/01.asn.0000128047.13396.48
18. Haase V.H. Hypoxia-inducible factors in the kidney // Am J Physiol Renal Physiol. — 2006. — Vol. 291 (2). — P. F271–281. DOI: 10.1152/ajprenal.00071.2006
19. Yang Y., Yu X., Zhang Y., Ding G., Zhu C., Huang S. et al. Hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor roxadustat (FG-4592) protects against cisplatin-induced acute kidney injury // Clin Sci (Lond). — 2018. — Vol. 132 (7). — P. 825–838. DOI: 10.1042/CS20171625
20. Basile D.P., Anderson M.D., Sutton T.A. Pathophysiology of acute kidney injury // Compr Physiol. — 2012. — Vol. 2 (2). — P. 1303–1353. DOI: 10.1002/cphy.c110041
21. Dong Y., Zhang Q., Wen J., Chen T., He L., Wang Y. et al. Ischemic Duration and Frequency Determines AKI-to-CKD Progression Monitored by Dynamic Changes of Tubular Biomarkers in IRI Mice // Front Physiol. — 2019. — Vol. 10. — P. 153. DOI: 10.3389/fphys.2019.00153
22. Landefeld C.S., Chren M.M., Myers A., Geller R., Robbins S., Goldman L. Diagnostic yield of the autopsy in a university hospital and a community hospital // N Engl J Med. — 1988. — Vol. 318 (19). — P. 1249–1254. DOI: 10.1056/NEJM198805123181906
23. Venkatachalam M.A., Weinberg J.M., Kriz W., Bidani A.K. Failed Tubule Recovery, AKI-CKD Transition, and Kidney Disease Progression // J Am Soc Nephrol. — 2015. — Vol. 26 (8). — P. 1765–1776. DOI: 10.1681/ASN.2015010006
24. Suzuki T., Kimura M., Asano M., Fujigaki Y., Hishida A. Role of Atrophic Tubules in Development of Interstitial Fibrosis in Microembolism-Induced Renal Failure in Rat // The American Journal of Pathology. — 2001. — Vol. 158 (1). — P. 75–85. DOI: 10.1016/S0002-9440(10)63946-6
25. Fan Y., Ye J., Qian L., Zhao R., Zhang N., Xue L. et al. Risk factors and outcomes of acute kidney injury in ventilated newborns // Ren Fail. — 2019. — Vol. 41 (1). — P. 995–1000. DOI: 10.1080/0886022X.2019.1665546