УДК 616.379-008.64

К.Б. ХАСАНОВА¹, Ф.В. ВАЛЕЕВА¹, Т.С. ЙЫЛМАЗ¹, Е.В. ВАЛЕЕВА¹, А.А. БИКАНОВА¹, Л.Т. БАРЕЕВА²

¹Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Казань

²Республиканская клиническая больница МЗ РТ, г. Казань

 Контактная информация:

Хасанова Камиля Булатовна — ассистент кафедры эндокринологии

Адрес: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, 49, тел.: +7-917-273-00-12, e-mail: kamilya_khasanova@mail.ru

 Цель исследования — изучить возможность использования в качестве маркеров прогноза риска развития СД 2 типа полиморфизмов rs9939609 T/A гена FTO, rs5219C/T гена KCNJ11, rs1801282 C/G гена PPARG, rs8192678 G/Aгена PPARGC1A, rs12255372 G/T и rs7903146 C/T гена TCF7L2 у лиц с факторами риска развития СД 2 типа.

Материал и методы. В одноцентровом наблюдательном когортном 3-летнем проспективном исследовании приняли участие 112 пациентов с избытком массы тела / ожирением — жителей Республики Татарстан (79% женщин и 21% мужчин) в возрасте от 22 до 79 лет. Всем пациентам проводил общее клиническое обследование, глюкозотолерантный тест, определяли уровень гликированного гемоглобина, а также исследовали полиморфизмы rs9939609 T/A гена FTO, rs5219 C/T гена KCNJ11, rs1801282 C/G гена PPARG, rs8192678 G/A гена PPARGC1A, rs12255372 G/T и rs7903146 C/T гена TCF7L2 с помощью ПЦР в режиме реального времени. Статистический анализ данных проводился с использованием среды для статистических вычислений R 4.1.0. Для анализа ассоциации изучаемых исходов с возможными предикторами использовалась однофакторная и многофакторная бинарная логистическая регрессия. Прогностическая значимость предикторов оценивалась с помощью построения ROC-кривой с определением площади под кривой, а также псевдо-R² Найджелкерке.

Результаты. Согласно результату логистической регрессии (р = 0,003) носительство Т аллеля KCNJ11 rs5219 является независимым фактором риска развития СД 2 типа вне зависимости от пола, возраста, ОТ, соотношения ОТ/ОБ и индекса ОТ/рост и может быть отнесен к маркеру повышенного риска развития СД 2 типа у лиц с ожирением и/или предиабетом. Включение данного полиморфизма в клинические модели риска СД 2 типа, учитывающие пол, возраст, наличие ожирения у матери, индексы ОТ/рост или ОТ/ОБ, показало увеличение значения площади под кривой AUC с 0,74 до 0,78 (p = 0,012) и с 0,73 до 0,79 (р = 0,0056) соответственно.

Вывод. Полиморфизм rs5219 гена KCNJ11 может быть использован в качестве самостоятельного маркера прогноза риска развития СД 2 типа. Включение данного полиморфизма в модель риска, учитывающую, кроме наличия ожирения у матери, индексы ОТ/рост или ОТ/ОБ, улучшает ее предсказательную способность.

Ключевые слова: СД 2 типа, ранние нарушения углеводного обмена, ген KCNJ11.

 Финансирование:

Список сокращений

СД — сахарный диабет; AUC (Area Under Curve) — значение площади под ROC-кривой; ИМТ — индекс массы тела; РНУО — раннее нарушение углеводного обмена; KCNJ11 — ген АТФ-зависимого калиевого канала.

 

K.B. KHASANOVA¹, F.V. VALEEVA¹, T.S. YILMAZ¹, E.V. VALEEVA¹, A.A. BIKANOVA¹, L.T. BAREEVA²

 ¹Kazan State Medical University, Kazan

²Republic Clinical Hospital of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan, Kazan

The rs5219 polymorphism of KCNJ11 gene in predicting the risk of type 2 diabetes mellitus

 Contact details:

Khasanova K.B. — Assistant lecturer of the Department of Endocrinology

Address: 36 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012, tel.: +7-917-273-00-12, e-mail: kamilya_khasanova@mail.ru

ORCID: 0000-0003-1825-487X

The purpose — to study the possibility of using rs9939609 T/A polymorphisms of the FTO gene, rs5219 C/T of the KCNJ11 gene, rs1801282 C/G of the PPARG gene, rs8192678 G/A of the PPARGC1A gene, rs12255372 G/T and rs7903146 C/T of the TCF7L2 gene as markers for predicting the risk of developing type 2 diabetes mellitus in patients with T2DM risk factors.

Material and methods. 112 overweight/obese patients from the Republic of Tatarstan (79% women and 21% men) aged 22 to 79 years participated in a single–center observational cohort 3-year prospective study. All patients were clinically examined, glucose tolerance test was performed, the level of glycated hemoglobin was determined, and polymorphisms rs9939609 T/A of the FTO gene, rs5219 C/T of the KCNJ11 gene, rs1801282 C/G of the PPARG gene, rs8192678 G/A of the PPARGC1A gene, rs12255372 G/T and rs7903146 C/T of the TCF7L2 gene were studied using PCR in real-time mode. Statistical analysis was performed with R 4.1.0 software. Univariable and multivariable logistic regression modeling were performed to evaluate association between outcomes and possible predictors. Area under the ROC-curve and Nagelkerke pseudo R-squared was used to compare prognostic performance of predictors.

Results. According to the result of logistic regression (p=0.003), the carrier of the T allele KCNJ11 rs5219 is an independent risk factor for T2DM regardless of gender, age, waist circumference (WC), waist–hip ratio (WHR) and waist-to-height ratio (WHtR) and can be attributed as a marker of increased risk of T2DM. The inclusion of this polymorphism into T2DM clinical risk models, taking into account gender, age, maternal obesity, WHR and WHtR indices showed an increase of AUC from 0.74 to 0.78 (p=0.012) and from 0.73 to 0.79 (p=0.0056), respectively.

Conclusion. The rs5219 polymorphism of the KCNJ11 gene can be used as an independent marker for predicting the risk of developing type 2 diabetes mellitus. The inclusion of this polymorphism in the risk model, which takes into account, in addition to the maternal obesity, the indices of WHtR or WHR, improves its predictive ability.

Key words: type 2 diabetes, early disorders of carbohydrate metabolism, KCNJ11 gene.

 List of abbreviations

СД — diabetes mellitus; AUC (Area Under Curve) — value of area under the ROC; ИМТ — body mass index; РНУО — early disorders of carbohydrate metabolism; KCNJ11 — gene of ATF-dependent potassium channel.

 

 Сахарный диабет (СД) 2 типа является социально значимым заболеванием и, согласно последним статистическим данным отечественных и международных организаций, продолжает оставаться неинфекционной пандемией XXI в. На сегодняшний день по данным Международной федерации диабета в мире среди взрослого населения 20–79 лет зарегистрировано около 537 млн случаев СД, к 2045 г. эта цифра, вероятно, увеличится до 783 млн. По данным анализа базы данных Федерального регистра СД общая численность пациентов с диабетом в РФ, состоящих на диспансерном учете, на 1 января 2021 г. приближалась к 5 млн человек (из них СД 2 типа — 92,5%) [1].

Согласно результатам первого национального эпидемиологического кросс-секционного исследования NATION, проведенного среди взрослого населения России 20–79 лет, предиабет был выявлен у 19,3% обследованных. Диагноз СД 2 типа был выставлен 5,4% участникам, при этом более чем у половины заболевание ранее не было диагностировано. Поэтому существует необходимость разработки альтернативного подхода к скринингу для более ранней диагностики как СД 2 типа, так и предиабетических состояний.

Прогностические модели и шкалы риска («рискометры») широко используются в клинической практике для первичной профилактики различных многофакторных заболеваний, в том числе СД 2 типа. Так, в последние годы активно изучаются клинические и молекулярно-генетические предикторы, приводящие к высокому риску развитию СД 2 типа.

В связи с тем, что генетический риск остается неизменным на протяжении всей жизни человека, он может быть предсказан еще при рождении до воздействия многих факторов риска окружающей среды. Несмотря на хорошую прогностическую способность традиционных моделей, основанных на уже известных клинических факторах риска (например, возраста, пола, факта курения, индекса массы тела (ИМТ), СД 2 типа и артериальной гипертензии (АГ) в анамнезе), активно изучается возможность дополнительного улучшения прогностической эффективности таких моделей риска с помощью добавления генетической информации [2]. В этой связи некоторые исследования, в основном зарубежные, показывают, что добавление новых локусов однонуклеотидных полиморфизмов потенциально может повысить прогностическую способность новых моделей [3–5]. Тем не менее ограничение применения данных моделей заключается в разработанности их с участием лиц европеоидного происхождения. В свою очередь прогностическая способность оценок риска диабета, которые были разработаны для популяций разного этнического происхождения, может значительно различаться между популяциями и добавлять в прогностические шкалы риска стоит только те полиморфизмы, которые подтвердили свою ассоциацию с риском развития СД 2 типа в нескольких исследованиях на разных популяциях [6]. Поэтому безусловно актуальным остается идентификация новых молекулярно-генетических маркеров риска развития СД 2 среди определенной этнической группы с их последующим включением в «рискометры».

На сегодняшний день выделено уже более 700 генетических полиморфизмов, ассоциированных с высоким риском развития СД 2 типа и ранних нарушений углеводного обмена [7, 8]. В настоящее время большой интерес представляют гены, отвечающие за ключевые звенья патогенеза сахарного диабета 2 типа, — инсулинорезистентность и дисфункцию β-клеток поджелудочной железы. Гены, локусы которых ассоциированы с секреторной дисфункцией β-клеток, являются TCF7L2, KCNQ1, CDKN2A, CDKN2B, ABCC8, KCNJ11, WFS1, HHEX и др. [9, 10]. К генам, локусы которых ассоциированы с инсулинорезистентностью, относят ADIPOQ, IRS1, FTO, PPARG, PPARGC1A и др. [9].

Комплексное использование генетических полиморфизмов, наряду с уже имеющимися клиническими факторами риска, может решить проблему более точной оценки риска развития заболевания и дать возможность применять профилактические мероприятия более персонализировано.

Цель исследования — изучить возможность использования в качестве маркеров прогноза риска развития СД 2 типа полиморфизмов rs9939609 T/A гена FTO, rs5219 C/T гена KCNJ11, rs1801282 C/G гена PPARG, rs8192678 G/A гена PPARGC1A, rs12255372 G/T и rs7903146 C/T гена TCF7L2 у лиц с факторами риска развития СД 2 типа.

Материал и методы

В одноцентровое наблюдательное когортное проспективное исследование были включены 112 пациентов с избытком массы тела / ожирением — жителей Республики Татарстан (79% женщин и 21% мужчин) в возрасте от 22 до 79 лет.

Критериями включения в исследование были наличие одного и более факторов риска СД 2 типа (отягощенная наследственность по СД 2 типа, гестационный сахарный диабет и/или рождение крупного плода в анамнезе, предиабет в анамнезе) у лиц старше 18 лет с избытком массы тела или ожирением.

Критериями исключения из исследования были СД 1 и 2 типа, острые сердечно-сосудистые катастрофы в течение последнего месяца, алкогольная, наркотическая зависимости, беременность и лактационный период.

Диагностику СД 2 типа и предиабетических состояний проводили по результатам уровня гликированного гемоглобина и перорального глюкозотолерантного теста [11]. Всем пациентам измеряли рост, вес (с расчетом ИМТ), ОТ и ОБ (с расчетом соотношения ОТ/ОБ, ОТ/рост и уравнения Deurenberg). Спустя 3 года проспективного исследования всем пациентам повторно провели анализ крови на глюкозу.

Молекулярно-генетические исследования проводили на базе центральной научно-исследовательской лаборатории ФГБОУ ВО КГМУ. Проводилось исследование полиморфизмов rs9939609 T/A гена FTO, rs5219 C/T гена KCNJ11, rs1801282 C/G гена PPARG, rs8192678 G/A гена PPARGC1A, rs12255372 G/T и rs7903146 C/T гена TCF7L2. Использовали ДНК из ранее выделенных лейкоцитов крови сорбентным методом с применением набора реагентов «АмплиПрайм ДНК-сорб-В» (ИнтерЛабСервис, Россия).

Генотипирование ДНК по локусам генов FTO, KCNJ11 и PPARGC1A выполняли с помощью ПЦР в режиме реального времени на амплификаторе CFX-96 (Bio-Rad, США) с помощью коммерческих наборов реагентов («Тестген», Россия). ПЦР полиморфизмов генов PPARGи TCF7L2 проводили на амплификаторе Rotor-Gene Q5 Plex (QIAGEN, Германия) с использованием наборов реагентов («Синтол», Россия).

Статистический анализ полученных данных был проведен с использованием среды для статистических вычислений R 4.1.0 (R Foundation for Statistical Computing, Вена, Австрия). Описательные статистики представлены в виде числа наблюдений (относительная частота) для качественных переменных и среднего (стандартное отклонение) и медианы (1 и 3-й квартили) — для количественных. Для анализа ассоциации изучаемых исходов с возможными предикторами использовалась однофакторная и многофакторная бинарная логистическая регрессия (в качестве оценки размера эффекта выступало стандартизованное отношение шансов (ОШ) с соответствующим 95% доверительным интервалом (ДИ). Прогностическая значимость предикторов оценивалась с использованием площади под ROC-кривой (AUC), а также псевдо-R² Найджелкерке. В качестве ковариаты в многофакторных моделях выступали пол и возраст пациента. Для определения порогового значения использовалась J-статистика Юдена.

Проведение данной исследовательской работы было одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» МЗ РФ (протокол № 10 от 22.12.2015). Все пациенты давали письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Результаты

Исследовательская группа, состоящая из 112 пациентов с факторами риска развития СД 2 типа, наблюдалась на протяжении 3 лет. На начальном этапе пациентам проводилось измерение гликированного гемоглобина, при результате менее 6,5% выполнялся глюкозотолерантный тест. Предиабетическое состояние выявлено у 64 человек. Из них 44 пациента с нарушением толерантности к глюкозе (69%), 20 пациентов — с нарушенной гликемией натощак (31%). У 48 пациентов нарушений углеводного обмена не обнаружили. За время наблюдения новые случаи СД 2 типа выявили у 18 человек (29%) с уже имеющимися РНУО и у 3 человек (6%) — без НУО.

Анализ потенциальных предикторов (анамнестических, антропометрических, лабораторных) развития СД 2 типа показал, что наибольшей дискриминативной способностью, согласно однофакторному и многофакторному анализам, обладали наличие ожирения у матери, ОТ, соотношение ОТ/рост и ОТ/ОБ. В табл. 1 представлены данные, характеризующие качество диагностических показателей, являющиеся значимыми факторами риска развития СД 2 типа. 

Таблица 1. Диагностические показатели, определяющие повышенный риск развития СД 2 типа

Table 1. Diagnostic indictors determiningthe increased risk of type 2 diabetes mellitus

Наименование показателя	Площадь под кривой, AUC	ОШ	95% ДИ	P
Наличие ожирения у матери	0,56	1,66	1,01; 2,83	0,0510
ОТ	0,55	1,92	1,11; 3,54	0,0249
ОТ/ОБ	0,60	2,02	1,09; 4,10	0,0363
ОТ/рост	0,57	1,87	1,10; 3,36	0,0259

Согласно результату логистической регрессии (р = 0,003), носительство Т-аллеля KCNJ11 rs5219 является независимым фактором риска развития СД 2 типа вне зависимости от пола, возраста, ОТ, соотношения ОТ/ОБ и индекса ОТ/рост и может быть отнесено к маркеру повышенного риска развития СД 2 типа у лиц с ожирением и/или предиабетом. Включение данного полиморфизма rs5219 гена KCNJ11 в клинические модели риска СД 2 типа, учитывающие пол, возраст, наличие ожирения у матери, индексы ОТ/рост или ОТ/ОБ, показало увеличение значения площади под кривой AUC с 0,74 до 0,78 (p = 0,012) и с 0,73 до 0,79 (р = 0,0056) соответственно.

Поэтому наличие ожирения у матери, соотношения ОТ/рост, ОТ/ОБ, полиморфизм rs5219 гена KCNJ11 с учетом поправок на пол и возраст показали свою ассоциацию с прогнозом риска развития СД 2 типа и могут быть использованы в качестве предикторов при разработке прогностических моделей риска перехода в СД 2 типа.

Обсуждение

Оценка совокупного риска развития СД 2 типа на основании учета комплекса факторов является одной из актуальных проблем в клинической практике и остается до конца нерешенной.

Наличие надежных рутинных инструментов для прогнозирования риска развития СД 2 типа (например, шкала прогнозирования риска развития СД FINDRISC) значительно расширяет возможность выявления ранних нарушений углеводного обмена, что, в свою очередь, является залогом успешной первичной профилактики СД 2 типа [12].

Однако использование современных шкал риска без учета генетических особенностей, скорее всего, является не оптимальной и требует дальнейших проспективных исследований [13]. Таким образом, идентификация и характеристика новых молекулярно-генетических маркеров среди определенной этнической группы являются одной из наиболее важных областей в персонифицированном подходе диагностики и лечения СД 2 типа.

Согласно поставленной цели нашего 3-летнего проспективного исследования, из 5 проанализированных нами полиморфизмов генов (rs9939609 FTO, rs5219KCNJ11, rs1801282 PPARG, rs8192678 PPARGC1A, rs12255372 и rs7903146 TCF7L2) показал свою ассоциацию с прогнозом риска развития СД 2 типа только полиморфизм rs5219 гена KCNJ11.

Ген KCNJ11 кодирует АТФ-зависимый калиевый канал и играет важную роль в патогенезе СД 2 типа. Этот белок регулирует транспорт ионов калия через канал в клеточной мембране, связывая метаболизм глюкозы с электрическим потенциалом β-клетки [14]. Закрытие канала необходимо для глюкозо-стимулированной секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы [15]. Открытие АТФ-зависимого канала ингибирует секрецию инсулина. Мутации в гене KCNJ11 приводят к изменениям в структуре белка Kir6.2 и нарушениям функционирования (гиперактивности) канала, препятствуя его закрытию, что приводит к подавлению секреции инсулина и развитию инсулинорезистентности.

Недавние исследования и метаанализы последних лет показали прочную связь полиморфного маркера rs5219 гена KCNJ11 с риском развития СД 2 типа в ряде популяций [16–19].

Известно, что большинство идентифицированных генов-кандидатов, ассоциированных с СД 2 типа, влияют на секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы и лишь некоторые из них влияют на чувствительность к инсулину [20, 21]. Это подтверждает представление о том, что основным механизмом перехода в СД 2 типа является именно нарушение функции β-клеток [22].

Учитывая, что полигенные шкалы риска в дополнении к клиническим являются важным инструментом для первичной профилактики СД 2 типа и ранних нарушений углеводного обмена [6], нами изучались ассоциации потенциальных предикторов (анамнестических, антропометрических, лабораторных) с развитием СД 2 типа. Анализ полученных данных демонстрирует, что наличие ожирения у матери, вместе с ранее описанными антропометрическими параметрами ОТ, ОТ/ОБ, ОТ/росту [23], может быть использовано в качестве предиктора при разработке прогностических моделей риска развития СД 2 типа.

Таким образом, с целью усиления прогностической способности рискометров для СД 2 типа помимо анамнестических (наличие ожирения у матери) и антропометрических (индексы ОТ/рост или ОТ/ОБ) показателей необходимо включение полиморфизма rs5219 гена KCNJ11.

Выводы

Полиморфизм rs5219 гена KCNJ11 может быть использован в качестве самостоятельного маркера прогноза риска развития СД 2 типа. Включение данного полиморфизма в модель риска, учитывающую, кроме наличия ожирения у матери, индексы ОТ/рост или ОТ/ОБ, улучшает ее предсказательную способность.

 Хасанова К.Б.

https://orcid.org/0000-0003-1825-487X

Валеева Ф.В.

https://orcid.org/0000-0001-6000-8002

Йылмаз Т.С.

https://orcid.org/0000-0002-0003-1283

Валеева Е.В.

https://orcid.org/0000-0001-7080-3878

Биканова А.А.

https://orcid.org/0009-0001-3023-5252

Бареева Л.Т.

https://orcid.org/0000-0001-9007-4457

 Литература

• Дедов И.И., Шестакова О.К., Викулова А.В. Эпидемиологические характеристики сахарного диабета в Российской федерации: клинико-статистический анализ по данным регистра сахарного диабета на 01.01.2021 // Сахарный диабет. — 2021. — Т. 24, № 3. — С. 204–221.
• Buijsse B., Simmons R.K., Griffin S.J., Schulze M.B. Risk assessment tools for identifying individuals at risk of developing type 2 diabetes // Epidemiol Rev.— 2011. — Vol. 33 (1). — P. 46–62.
• Wray N.R., Yang J., Hayes B.J. et al. Pitfalls of predicting complex traits from SNPs // Nat Rev Genet. — 2013. — № 14. — P. 507–515.
• Khera A.V., Chaffin M., Wade K.H. et al. Polygenic Prediction of Weight and Obesity Trajectories from Birth to Adulthood // Cell. — 2019. — Vol. 177 (3). — P. 587–596.e9.
• Liu W., Zhuang Z., Wang W., et al. An Improved Genome-Wide Polygenic Score Model for Predicting the Risk of Type 2 Diabetes // Front Genet. — 2021. — Vol. 12. — P. 632385.
• Валеева Ф.В., Хасанова К.Б., Валеева Е.В., и др. Роль включения однонуклеотидных полиморфизмов некоторых генов — кандидатов углеводного и жирового обмена в прогностические шкалы риска развития сахарного диабета 2 типа // Аспирантский вестник Поволжья. — — № 23 (1). — С. 47–56.
• Flannick J., Mercader J.M., Fuchsberger C. et al. Exome sequencing of 20,791 cases of type 2 diabetes and 24,440 controls // — 2019. — Vol. 570. — P. 71–76.
• Hu M., Cherkaoui I., Misra S., Rutter G.A. Functional Genomics in Pancreatic β Cells: Recent Advances in Gene Deletion and Genome Editing Technologies for Diabetes Research // Front Endocrinol (Lausanne). — 2020. — Vol. 11. — P. 576632.
• Ruchat S.M., Weisnagel S.J., Vohl M.C., et al. Evidence for interaction between PPARG Pro12Ala and PPARGC1A Gly482Ser polymorphisms in determining type 2 diabetes intermediate phenotypes in overweight subjects //Experimental and clinical endocrinology & diabetes: official journal, German Society of Endocrinology [and] German Diabetes Association. — 2009. — Vol. 117 (9). — P. 455–459.
• Бондарь И.А., Шабельникова О.Ю. Генетические основы сахарного диабета 2 типа // Сахарный диабет. — 2013. — № 4. — С. 11–16.
• Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом // Сахарный диабет. — 2021. — № 24 (S1). — C. 19–21.
• 2006 WHO/IDF Guidelines on the diagnostic criteria for diabetes and impaired glycaemic regulation // Diabet Med. — 2006. — Vol. 23 (4). — P. 570.
• Mühlenbruch K., Jeppesen C., Joost H.G. et al. The value of genetic information for diabetes risk prediction – differences according to sex, age, family history and obesity // PLoS One. — — Vol. 8 (5). — P. e64307.
• Henquin J.C. Triggering and amplifying pathways of regulation of insulin secretion by glucose // Diabetes. — 2000. — Vol. 49 (11). — P. 1751–1760.
• Lasram K., Ben Halim N., Hsouna S. et al. Evidence for Association of the E23K Variant of KCNJ11 Gene with Type 2 Diabetes in Tunisian Population: Population-Based Study and Meta-Analysis // Bio Med Research International. —
• Abdelhamid I., Lasram K., Meiloud G., et al. E23K variant in KCNJ11 gene is associated with susceptibility to type 2 diabetes in the Mauritanian population // Primary Care Diabetes. — 2014. — Vol. 8 (2). — P. 171–175.
• Florez J.C., Jablonski K.A., et al. Type 2 diabetes-associated missense polymorphisms KCNJ11 E23K and ABCC8 A1369S influence progression to diabetes and response to interventions in the Diabetes Prevention Program // — 2007. — Vol. 56 (2). — P. 531–536.
• Haghvirdizadeh P., Mohamed Z., Abdullah N.A. et al. KCNJ11: Genetic Polymorphisms and Risk of Diabetes Mellitus // Journal of Diabetes Research. — 2015. — № 908152.
• Wang D.D., Chen X., Yang Y., Liu, C.X. Association of Kir6.2 gene rs5219 variation with type 2 diabetes: A meta-analysis of 21,464 individuals // Primary Care Diabetes. — 2018. — Vol. 12 (4). — P. 345–353.
• Dimas A.S., Lagou V., Barker A. et al. Impact of type 2 diabetes susceptibility variants on quantitative glycemic traits reveals mechanistic heterogeneity // Diabetes. — 2014. — Vol. 63. — P. 2158–2171.
• Voight B.F., Scott L.J., Steinthorsdottir V. Twelve type 2 diabetes susceptibility loci identified through large-scale association analysis // Nat Genet. — 2010. — Vol. 42 (7). — P. 579–589.
• Laakso M. Biomarkers for type 2 diabetes // Mol Metab. — 2019. —Vol. 27S. — P. S139–S146.
• Валеева Ф.В., Хасанова К.Б., Йылмаз Т.С., Мансурова Р.Г. Ассоциация антропометрических показателей с риском развития сахарного диабета 2 типа у лиц с избытком массы тела или ожирением: когортное проспективное исследование // Consilium Medicum. — 2022. — № 24 (4). — С. 241–245.

REFERENCES

1. Dedov I.I., Shestakova O.K., Vikulova A.V. Epidemiological characteristics of diabetes mellitus in the Russian Federation: clinical and statistical analysis according to the data of the diabetes registry as of 01.01.2021. Sakharnyy diabet, 2021, vol. 24, no. 3, pp. 204–221 (in Russ.).
2. Buijsse B., Simmons R.K., Griffin S.J., Schulze M.B. Risk assessment tools for identifying individuals at risk of developing type 2 diabetes. Epidemiol Rev, 2011, vol. 33 (1), pp. 46–62.
3. Wray N.R., Yang J., Hayes B.J. et al. Pitfalls of predicting complex traits from SNPs. Nat Rev Genet, 2013, no. 14, pp. 507–515.
4. Khera A.V., Chaffin M., Wade K.H. et al. Polygenic Prediction of Weight and Obesity Trajectories from Birth to Adulthood. Cell, 2019, vol. 177 (3), pp. 587–596.e9.
5. Liu W., Zhuang Z., Wang W., et al. An Improved Genome-Wide Polygenic Score Model for Predicting the Risk of Type 2 Diabetes. Front Genet, 2021, vol. 12, p. 632385.
6. Valeeva F.V., Khasanova K.B., Valeeva E.V. et al. The role of the inclusion of single nucleotide polymorphisms of some genes — candidates for carbohydrate and fat metabolism in prognostic scales for the risk of developing type 2 diabetes mellitus. Aspirantskiĭ vestnik Povolzh’ya, 2023, no. 23 (1), pp. 47–56 (in Russ.).
7. Flannick J., Mercader J.M., Fuchsberger C. et al. Exome sequencing of 20,791 cases of type 2 diabetes and 24,440 controls. Nature, 2019, vol. 570, pp. 71–76.
8. Hu M., Cherkaoui I., Misra S., Rutter G.A. Functional Genomics in Pancreatic β Cells: Recent Advances in Gene Deletion and Genome Editing Technologies for Diabetes Research. Front Endocrinol (Lausanne), 2020, vol. 11, p. 576632.
9. Ruchat S.M., Weisnagel S.J., Vohl M.C., et al. Evidence for interaction between PPARG Pro12Ala and PPARGC1A Gly482Ser polymorphisms in determining type 2 diabetes intermediate phenotypes in overweight subjects. Experimental and clinical endocrinology & diabetes: official journal, German Society of Endocrinology [and] German Diabetes Association, 2009, vol. 117 (9), pp. 455–459.
10. Bondar’ I.A., Shabel’nikova O.Yu. Genetic basis of type 2 diabetes mellitus. Sakharnyy diabet, 2013, no. 4, pp. 11–16 (in Russ.).
11. Dedov I.I., Shestakova M.V., Mayorov A.Yu. Algorithms of specialized medical care for patients with diabetes mellitus. Sakharnyy diabet, 2021, no. 24 (S1), pp. 19–21 (in Russ.).
12. Golagiuri. 2006 WHO/IDF Guidelines on the diagnostic criteria for diabetes and impaired glycaemic regulation. Diabet Med, 2006, vol. 23 (4), p. 570.
13. Mühlenbruch K., Jeppesen C., Joost H.G. et al. The value of genetic information for diabetes risk prediction – differences according to sex, age, family history and obesity. PLoS One, 2013, vol. 8 (5), p. e64307.
14. Henquin J.C. Triggering and amplifying pathways of regulation of insulin secretion by glucose. Diabetes, 2000, vol. 49 (11), pp. 1751–1760.
15. Lasram K., Ben Halim N., Hsouna S. et al. Evidence for Association of the E23K Variant of KCNJ11 Gene with Type 2 Diabetes in Tunisian Population: Population-Based Study and Meta-Analysis. Bio Med Research International, 2014.
16. Abdelhamid I., Lasram K., Meiloud G., et al. E23K variant in KCNJ11 gene is associated with susceptibility to type 2 diabetes in the Mauritanian population. Primary Care Diabetes, 2014, vol. 8 (2), pp. 171–175.
17. Florez J.C., Jablonski K.A., Kahn et al. Type 2 diabetes-associated missense polymorphisms KCNJ11 E23K and ABCC8 A1369S influence progression to diabetes and response to interventions in the Diabetes Prevention Program. Diabetes, 2007, vol. 56 (2), pp. 531–536.
18. Haghvirdizadeh P., Mohamed Z., Abdullah N.A. et al. KCNJ11: Genetic Polymorphisms and Risk of Diabetes Mellitus. Journal of Diabetes Research, 2015, no. 908152.
19. Wang D.D., Chen X., Yang Y., Liu, C.X. Association of Kir6.2 gene rs5219 variation with type 2 diabetes: A meta-analysis of 21,464 individuals. Primary Care Diabetes, 2018, vol. 12 (4), pp. 345–353.
20. Dimas A.S., Lagou V., Barker A. et al. Impact of type 2 diabetes susceptibility variants on quantitative glycemic traits reveals mechanistic heterogeneity. Diabetes, 2014, vol. 63, pp. 2158–2171.
21. Voight B.F., Scott L.J., Steinthorsdottir V. Twelve type 2 diabetes susceptibility loci identified through large-scale association analysis. Nat Genet, 2010, vol. 42 (7), pp. 579–589.
22. Laakso M. Biomarkers for type 2 diabetes. Mol Metab, 2019, vol. 27S, pp. S139–S146.
23. Valeeva F.V., Khasanova K.B., Ĭylmaz T.S., Mansurova R.G. Association of anthropometric parameters with the risk of developing type 2 diabetes in overweight or obese individuals: a cohort prospective study. Consilium Medicum, 2022, no. 24 (4), pp. 241–245 (in Russ.).