Показатели крови пациента на ранних стадиях после остеосинтеза имплантатами с наноструктурированным покрытием
Э.И.-О. АЛИЕВ1, И.Ф. АХТЯМОВ1,2, Р.Г. КУЗНЕЦОВА2, П.С. АНДРЕЕВ2, Ф.М. ИСЛАМГАЛИЕВА2, Д.З. МИТЮКОВА2, Э.Б. ГАТИНА1, М.М. МИРОНОВ3
1Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49
2Республиканская клиническая больница МЗ РТ, 420064, г. Казань, Оренбургский тракт, д. 138
3Казанский национальный исследовательский технологический университет, 420015, г. Казань, ул. К. Маркса, д. 68
Алиев Эльчин Ильяс-оглы ― соискатель кафедры травматологии, ортопедии и хирургии экстремальных состояний, тел. +7-926-767-36-58, е-mail: alelil@mail.ru
Ахтямов Ильдар Фуатович ― доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой травматологии, ортопедии и хирургии экстремальных ситуаций, главный научный сотрудник, тел. (843) 221-36-68, e-mail: yalta60@mail.ru
Кузнецова Роза Гилевна ― старший научный сотрудник научно-исследовательского отдела, тел. (843) 231-20-16, e-mail: rkb_nauka@rambler.ru
Андреев Петр Степанович ― кандидат медицинских наук, доцент, руководитель отделения детской травматологии и ортопедии, тел. (843) 231-20-44, e-mail: rkb_nauka@rambler.ru
Исламгалиева Фарида Маннафовна ― заведующая экспресс-лабораторией ОРИТ 4, тел. +7-927-245-91-29, е-mail: Farida.islamgalieva@mail.ru
Митюкова Диляра Зинатулловна ― врач экспресс-лаборатории ОРИТ 4, тел. (843) 231-20-16, е-mail: dilyara.mitukova@gmail.ru
Гатина Эльмира Биктемировна ― кандидат медицинских наук, соискатель кафедры травматологии, ортопедии и хирургии экстремальных состояний, тел. (843) 296-00-91, е-mail: 2960091@mail.ru
Миронов Михаил Михайлович ― кандидат технических наук, доцент кафедры плазмохимических и нанотехнологий высокомолекулярных материалов, тел. +7-903-061-36-72, е-mail: mironov.medinstrument@yandex.ru
В основу исследования положен анализ реакции организма детей с патологией тазобедренного сустава на использование погружных остеофиксаторов в виде спиц, углообразных пластин и винтов с наноструктурированным сверхтвердым покрытием нитридами титана и гафния. В основную группу вошли 16 пациентов, оперированных с применением имплантатов, имевших рецензируемое покрытие, а в группу сравнения ― 15 детей, остеосинтез которым был проведен фиксаторами из нержавеющей стали 12Х18Н9Т без покрытия. Гематологические и биохимические анализы проводились каждому пациенту до, через сутки, 10 суток после операции и перед удалением спиц из крыла подвздошной кости. Основной упор в исследовании был сделан на возможную токсическую реакцию покрытия на детский организм. На указанных сроках отклонений от нормальных показателей не выявлено. Реакция организма на оба вида фиксаторов была адекватна степени тяжести перенесенной операции. Таким образом, сравнительный анализ на сроке шесть-восемь недель после операции показал отсутствие патологической реакции на имплантаты с покрытием нитридами титана и гафния, что позволяет рекомендовать их к расширенному использованию в клинической практике.
Ключевые слова: остеосинтез, реакция организма, состав крови, наноструктурированное покрытие, нитриды титана и гафния.
E.I.-O. ALIEV1, I.F. AKHTYAMOV1,2, R.G. KUZNETSOVA2, P.S. ANDREEV2, F.M. ISLAMGALIEVA2, D.Z. MITYUKOVA2, E.B. GATINA1, M.M. MIRONOV3
1Kazan State Medical University, 49 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012
2Republican Clinical Hospital of the MH of RT, 138 Orenburgskiy Trakt, Kazan, Russian Federation, 420064
3Kazan National Research Technological University, 68 Karl Marx Str., Kazan, Russian Federation, 420015
Indicators of patients’ blood at the early stages after osteosynthesis with implants with nanostructured coatings
Aliyev E.I.-O. ― applicant of the Department of Traumatology, Orthopeadics and Emergency Surgery, tel. +7-926-767-36-58, е-mail: alelil@mail.ru
Akhtyamov I.F. ― D. Med. Sc., Professor, Head of the Head of the Department of Traumatology, Orthopeadics and Emergency Surgery, Chief Researcher, tel. (843) 221-36-68, e-mail: yalta60@mail.ru
Kuznetsova R.G. ― Senior Researcher of the Research Department, tel. (843) 231-20-16, e-mail: rkb_nauka@rambler.ru
Andreev P.S. ― Cand. Med. Sc., Associate Professor, Head of the Department of Children’s Traumatology and Orthopedics, tel. (843) 231-20-44, e-mail: rkb_nauka@rambler.ru
Islamgalieva F.M. ― Head of Express Laboratory ORIT 4, tel. +7-927-245-91-29, e-mail: Farida.islamgalieva@mail.ru
Mityukova D.Z. ― doctor of Express Laboratory ORIT 4, (843) 231-20-16, е-mail: dilyara.mitukova@gmail.ru
Gatina E.B. ― Cand. Med. Sc., applicant of the Department of Traumatology, Orthopeadics and Emergency Surgery, tel. (843) 296-00-91, e-mail: 2960091@mail.ru
Mironov M.M. ― PhD (Engineering), Associate Professor of the Department Plasma-chemical and high-molecular nanotechnology materials, tel. +7-903-061-36-72, e-mail: mironov.medinstrument@yandex.ru
The research is based on the analysis of the response of children with hip joint pathology to the use of internal bone clamps in the form of needles, angulate plates and screws with nanostructured superhard coating of titanium and hafnium nitrides. The main group included 16 patients operated with implants with the reviewed coating, and the comparison group included 15 children with osteosynthesis with clamps made of stainless steel 12Х18Н9Т without coating. Hematological and biochemical analysis were carried out for each patient before the operation, 1 and 10 days after the operation and before removing the needles from the wing of ilium. The main focus of the research was on the possible toxic reaction of the children’s organisms to the coating. At the above days there were no deviations from the normal indicators. The response to both types of clamps was adequate to the severity of the operation. Thus, the comparative analysis 6-8 weeks after the operation showed no pathological response to the implants with coating of titanium and hafnium nitride, which allows to recommend them for clinical practice.
Key words: osteosynthesis, body response, blood composition, nanostructured coating, titanium and hafnium nitrides.
Патологическая реакция организма пациента на металлические имплантаты общеизвестна. Так называемый «металлоз» становится причиной многих проблем остеосинтеза и эндопротезирования. Индивидуальная непереносимость или аллергия на тот или иной компонент сплавов, используемых в медицине (2-12%), не оставляет надежд на положительный исход лечения без удаления конструкции [1-7]. Избежать осложнения или предупредить его возможно при использовании специализированных биоинертных покрытий, являющихся «оболочкой» используемых фиксаторов или эндопротезов [8, 9].
Ранее нами в предварительном сообщении [10] был представлен первичный анализ реакции организма на биоинертное покрытие, содержащее нитриды титана и гафния. Выводы о положительном влиянии рецензируемого покрытия, сделанные по результатам исследования, не содержали лабораторного подтверждения его инертности. В данной публикации мы постарались представить недостающие в этом плане показатели.
Цель исследования ― выявить возможную реакцию биомаркеров организма пациента на остеосинтез фиксаторами с покрытием нитридами титана и гафния в послеоперационный период.
Материал и методы исследования
В основу клинического раздела исследования положен анализ реакции организма детей с патологией тазобедренного сустава на использование погружных остеофиксаторов в виде спиц, углообразных пластин и винтов с наноструктурированным покрытием. Покрытие обладает высокой биоинертностью и рекомендовано для проведения клинических испытаний. Тонкопленочное многослойное, наноструктурированное композиционное покрытие, сформированное методом КИБ на установках с вакуумно-дуговым испарением. Состав покрытия ― смесь нитридов титана и гафния в виде столбчатых кристаллов и демпфирующих слоtв, общей толщиной 3-6 мкм, размером структурных шарообразных элементов 20-100 нм при содержании нитрида гафния от 30 до 70% на поверхности покрытия [11, 12].
Клиническое апробирование подобных имплантатов было проведено в рамках Федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России на 2009-2013 года» по теме «Проведение научных исследований коллективами НОЦ в области разработок биостойких и биоактивных покрытий для медицинских целей» (ГК 02.740.11.0497). Основанием для апробирования явился комплекс доклинических исследований фиксаторов с рецензируемым покрытием в эксперименте [13-15] и анализ их токсикологической безопасности (Заключение ФГБУ «Всероссийский НИИИМТ ФС по надзору в сфере здравоохранения» №155-12 от 26.12.2012 г.). Итогом этих исследований явилось Разрешение Росздравнадзора на проведение клинических испытаний набора имплантатов с покрытием из нитридов гафния и титана для остеосинтеза (№ 421/2014 от 06.05.2014 г.). Все работы проведены в соответствии с Приказом Минздрава России от 09.01.2014 №2н «Порядок проведения оценки соответствия медицинских изделий в форме технических испытаний, токсикологических исследований клинических испытаний в целях государственной регистрации медицинских изделий».
Наиболее подходящими с этой точки зрения, оказались пациенты с патологией тазобедренного сустава, которым необходимо было проводить реконструктивные вмешательства. При проведении оперативных вмешательств у детей, в частности с врожденным вывихом бедра, основными этапами восстановления правильных биомеханических параметров, наряду с вправлением головки бедра в вертлужную впадину, являются корригирующие остеотомии проксимального отдела бедра и таза. Как правило, фиксация фрагментов подвздошной кости у детей младшего возраста осуществляется двумя-тремя спицами, что позволяет одновременно фиксировать и головку бедра во вправленном состоянии на сроке 6-8 недель. После чего, возможно удаление спиц без дополнительной операции. В свою очередь, фиксация фрагментов проксимального отдела бедренной кости производятся углообразными пластинами и винтами, которые на сроке шесть месяцев удаляются при повторной вмешательстве.
В основную группу вошли 16 пациентов, оперированных с применением имплантатов, имевших рецензируемое покрытие, а в группу сравнения ― 15 детей в возрасте от двух до десяти лет, остеосинтез которым был проведен фиксаторами без покрытия. Гематологический и биохимический анализы проводились каждому пациенту до, через сутки, 10 суток после операции и перед удалением спиц из крыла подвздошной кости. Спицы удалялись на сроке 6-8 недель по достижению видимой рентгенологически стадии репаративного процесса в зоне надвертлужной остеотомии.
Обработка результатов проводилась при помощи статистического пакета программ SPSS (V.13.0). Нормальность распределения данных проверялось при помощи критерия Колмогорова ― Смирнова. Сравнения количественных показателей производились при помощи критерия Стьюдента и критерия Манна ― Уитни.
Результаты наблюдений
1. Гемоглобин (HGB) и содержание в крови эритроцитов (RBC).
Естественным явлением при анализе показателей красной крови явилось их снижение на ранних сроках наблюдения за пациентами обеих групп после оперативного вмешательства. В основной группе количество эритроцитов уменьшилось на 0,9х1012г/л, а гемоглобина на 2,3 г/дл. В группе сравнения показатели снизились на 1,2х1012/л и 2,14 г/дл соответственно. Незначительный уровень кровопотери во время оперативного вмешательства и по дренажам в первые два дня после него характерен для современных подходов в хирургии тазобедренного сустава. Естественно, что на двухмесячном, отдаленном в нашем исследовании, сроке наблюдения каждый из этих показателей достиг нормальных значений.
2. Скорость оседания эритроцитов (СОЭ).
При анализе лабораторных показателей в основной группе отмечено повышение исходных показателей СОЭ в среднем на 3,6 мм в час по сравнению с группой сравнения. На первые сутки после операции наблюдается противоположная картина, заключающаяся в усилении скорости оседания эритроцитов до 14,6 мм в час в группе сравнения. Естественно, подобное явление характеризует лишь первичную реакцию ребенка на хирургическую агрессию. На 10-е сутки после вмешательства, несмотря на спадение отека в области послеоперационной раны и прохождения периода острого реактивного воспаления, повышенный уровень СОЭ сохранялся, причем разность достигла в среднем 7,8 мм в час с преобладанием в группе сравнения.
На сроке более двух месяцев мы наблюдали тенденцию к нормализации и этого показателя с минимальным недостоверным преобладанием в основной группе (в среднем на 3,5 мм в час).
Рисунок 1. Сравнительный уровень основных показателей крови у пациентов рецензируемых групп на этапах исследования
3. Количество лейкоцитов (WBC).
В первые сутки после операции рост числа лейкоцитов характерен для пациентов обеих групп, но в основной на 4,6х109/л, тогда как в противоположной ― на 5,8х109/л, по сравнению с дооперационными показателями. К 10-м суткам лейкоцитоз снизился и отличался от стартовых показателей лишь на 1,6х109/л и 3,8х109/л соответственно.
К двум месяцам содержание лейкоцитов в крови пациентов полностью нормализовалось. Основные показатели красной крови представлены на рисунке 1.
4. Анализ процентного содержания лейкоцитов в крови (лейкоформула).
- Палочкоядерные нейтрофилы.
На стационарном этапе лечения изменения в этом показателе лейкоформулы были минимальны. Отсутствие инфекционно-воспалительного процесса выражалось незначительными колебаниями нейтрофилов в пределах 1,0-3,5%, при норме 1-4%.
Рисунок 2. Сопоставление значимых показателей лейкоформулы в рецензируемых группах на этапах исследования
- Сегментоядерные нейтрофилы.
У каждого из пациентов на первые сутки отмечен рост этого показателя, причем в основной группе в среднем на 30,7%, а в группе сравнения ― на 21,2%.
На десятый день, т.е. в период спада реактивного воспаления на операционную агрессию, рост сегментоядерных нейтрофилов снизился вдвое.
Аналогично другим показателям, к двухмесячному сроку после имплантации, этот вид нейтрофилов пришел в норму в обеих группах. В сравнении друг с другом, статистической достоверности эти изменения не имели.
- Эозинофилы (нормальные показатели: 2-6%).
Важнейший, на наш взгляд, показатель, характеризующий возможную аллергическую реакцию организма на инородный имплантат. Естественно, что через сутки после остеосинтеза, реакции организма в этом плане не произошло. В свою очередь, на 10-й день в группе, где фиксаторы имели рецензируемое покрытие, рост показателя составил не более 0,3%, тогда как в группе сравнения ― 2,1%. Итоговая оценка через два месяца после вмешательства вновь указывает на незначительное превалирование процентного соотношения эозинофилов в группе сравнения над таковым, в основной группе (рис. 2). Следует, однако, заметить, что в обеих группах количество эозинофилов в ходе всего исследования находилось в пределах нормы, что подтверждает отсутствие сенсибилизации организма пациентов к рецензируемым конструкциям и покрытию из нитридов титана и гафния, в частности.
Биохимические показатели крови
Наряду с выше указанным, нами была проведена оценка биохимических показателей крови до реконструкции тазобедренного сустава и соответствующего остеосинтеза подвздошной, бедренных костей сравниваемыми конструкциями, а также через 6-8 недель, т.е. до удаления фиксирующих спиц. Промежуточные показатели (стационарного этапа лечения) не имели принципиального значения в виду однозначного влияния непосредственно оперативного вмешательства и реакции на него организма ребенка. Нахождение имплантатов в агрессивной среде организма пациента в течение 6-8 недель, вполне могло быть охарактеризовано ответной реакцией биологических маркеров крови. Показательными в этом плане были данные по аминотрансферазам и билирубину, характеризующим функциональные возможности гепатобилиарной системы организма.
- Аспартатаминотрансфераза (АСТ). Показатели оказались на анализируемых сроках в обеих группах в пределах нормы (8-40 u/l). Средняя величина их в основной группе составила 33, а в группе сравнения ― 22,2 u/l.
- Аламинаминотрансфераза (АЛТ). И этот показатель не превысил нормы (5-30 u/l), хотя и минимально различался: для основной он составил в среднем 24,9, а для группы сравнения ― 17,4 u/l.
- Уровень общего билирубина (TBL). В основной группе его значение варьировало в пределах 7,3-8,5 мкмоль/л, а в группе сравнения ― 8,4-11,8 мкмоль/л, что соответствует нормальным показателям билирубина в крови (2-21 мкмоль/л).
Аналогично оценке билирубина, нормальные значения были получены и для ряда других биохимических показателей крови. Например, уровень общего белка (T-prot) варьировал в пределах 78,6-79 г/л, при норме 64-84 г/л.
Уровень глюкозы (GLU) в крови пациентов (нормальный показатель 3,5-6,1 ммоль/л) на отдаленном сроке наблюдения составил в каждой из групп 4,6 ммоль/л. Нормальные показатели были характерны и пациентам в плане оценки мочевины (UREA), причем в основной группе ее уровень не превысил 4,6, а в группе сравнения ― 4,4, при норме 3,5-9 ммоль/л. Сопоставление биохимических показателей крови пациентов в ходе исследования представлены на рисунке 3.
Рисунок 3. Сопоставление биохимических показателей крови до вмешательства и непосредственно перед удалением фиксирующих таз спиц
Обсуждение результатов исследования
Анализируя данные по гемоглобину и эритроцитам, можно сделать вывод, что токсическое действие на эритропоэз покрытия спиц не оказывает, а минимальные изменения, которые наблюдались в первые дни послеоперационного периода, связаны с естественной кровопотерей во время и после оперативного вмешательства.
Маркеры острого воспалительного процесса (СОЭ, лейкоцитоз, левый ядерный сдвиг) изменились незначительно. Мобилизация лейкоцитов из костного мозга (депо), а также их утилизация и миграция в ткани (очаг повреждения) минимальны. Колебания цифр, в пределах нормы, такого высоко специфического показателя, как СОЭ свидетельствует об отсутствии активно протекающего воспалительного процесса в послеоперационный период.
Анализ подтверждает и отсутствие фагоцитарной активности в отношении рецензируемого покрытия со стороны сегментов. Основная функция сегментоядерных нейтрофилов (гранулоцитов) ― обнаружить, захватить и переварить с помощью гидролитических ферментов чужеродный для организма материал.
Заключение
Стадия реактивного воспаления у детей протекала типично для сложных вмешательств на тазобедренном суставе и была идентична в обеих рецензируемых группах. Аллергизация организма, вплоть до удаления спиц с покрытием, ни коим образом не проявилась.
Содержание в крови биохимических показателей на сроке наблюдения до двух месяцев соответствуют нормальным значениям. Это подтверждает отсутствие токсического влияния покрытия, содержащего нитрид титана и гафния, на гепатобилиарную систему.
Оценка основных биологических маркеров крови после реконструктивного вмешательства на тазобедренном суставе и остеосинтеза подвздошной и бедренной костей погружными фиксаторами показала, что организм пациента нейтрально реагирует на наличие покрытия имплантатов нитридами титана и гафния. Это дает повод для дальнейшего внедрения рецензируемых конструкций, расширению их спектра применения и видов остеосинтеза с включением интрамедуллярной, накостной и внеочаговой фиксации.
ЛИТЕРАТУРА
1. Загородний Н.В., Бухтин К.М., Кудинов О.А. и др. Реакция на кобальт как причина ревизионного эндопротезирования коленного сустава // Вестник травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова. ― 2013. ― №2. ― С. 65-8.
2. Basketter D.A., Briatico-Vangosa G., Kaestner W. et al. Nickel, cobalt and chromi-um in consumer products: a role in allergic contact dermatitis // Contact Dermatitis. ― 1993. ― 28. ― P. 15-25.
3. Cramers M., Lucht U. Metal sensitivity in patients treated for tibial fractures with plates of stainless steel // Acta Orthop. Scand. ― 1977. ― 48. ― P. 245-9.
4. Hallab N., Merritt K., Jacobs J.J. Metal sensitivity in patients with orthopeadic im-plants // J. Bone Joint Surg. Am. ― 2001 Mar. ― 83-A(3). ― P. 428-36.
5. Steinemann S.G. Metal implants and surface reactions // Injury. ― 1996. ― 27. ― Suppl 3. ― SC 16-22.
6. Summer B., Fink U., Zeller R. et al. Patch test reactivity to a cobalt-chromium-molybdenum alloy and stainless steel in metal-allergic patients in correlation to the metal ion release // Contact Dermatitis. ― 2007. ― 57 (1). ― P. 35-9.
7. Thomas P., Summer B., Krenn V., Thomsen M. Allergiediagnostik bei metall verdacht auf metalimplantatunverträglichkeit // Orthopäde. ― 2013. ― 42 (8). ― P. 602-6.
8. Абдуллин И.Ш., Миронов М.М., Гарипова Г.И. Бактерицидные и биологически стойкие покрытия для медицинских имплантатов и инструментов // Медицинская техника. ― 2004. ― №4. ― С. 20-2.
9. Yousef A.I., Akhtiamov I., Shakirova F. et al. Effect of hafnium and titanium coated implants on several blood biochemical markers after osteosynthesis in rabbits // Int. J. Clin. Exp. Med. ― 2014. ― 7 (10). ― P. 3473-3477.
10. Ахтямов И.Ф., Андреев П.С., Гатина Э.Б., Алиев Э.И.-О. Первый опыт апробирования имплантатов с покрытием нитридами титана и гафния (предварительное сообщение) // Практическая медицина. ― 2015. ― №4. ― С. 21-24.
11. Материал бактерицидного покрытия. Патент на изобретение № RU 2554773 от 27.06.2015. Авторы: Миронов М.М. и др.
12. Имплантируемое медицинское изделие. Патент на полезную модель № RU 145527 от 05.09.2013. Авторы: Миронов М.М. и др.
13. Ахтямов И.Ф., Шакирова Ф.В., Зубаирова Л.Д. и др. Динамика сывороточных реактантов осрой фазы при инрамедуллярном остеосинтезе // Казанский медицинский жур-нал. ― 2014. ― Т. 95, №3. ― С. 405-411.
14. Ахтямов И.Ф., Шакирова Ф.В., Гатина Э.Б. и др. Морфофункциональное со-стояние регионарных лимфатических узлов в условиях интрамедуллярного остеосинтеза фиксаторами с покрытиями на основе сверхтвердых соединений // Травматология и ортопе-дия России. ― 2014. ― №2 (72). ― С. 78-84.
15. Ахтямов И.Ф., Шакирова Ф.А., Клюшкина Ю.А. и др. Анализ регенеративного процесса в области перелома большеберцовой кости (экспериментальное исследование) // Травматология и ортопедия России. ― 2016. ― №1 (79). ― С. 100-108.
REFERENCES
1. Zagorodniy N.V., Bukhtin K.M., Kudinov O.A. et al. The reaction of cobalt as the cause of the Audit knee arthroplasty. Vestnik travmatologii i ortopedii im. N.N. Priorova, 2013, no. 2, pp. 65-8 (in Russ.).
2. Basketter D.A., Briatico-Vangosa G., Kaestner W. et al. Nickel, cobalt and chromi-um in consumer products: a role in allergic contact dermatitis. Contact Dermatitis, 1993, 28, pp. 15-25.
3. Cramers M., Lucht U. Metal sensitivity in patients treated for tibial fractures with plates of stainless steel. Acta Orthop. Scand, 1977, 48, pp. 245-9.
4. Hallab N., Merritt K., Jacobs J.J. Metal sensitivity in patients with orthopeadic im-plants. J. Bone Joint Surg. Am, 2001, Mar, 83-A(3), pp. 428-36.
5. Steinemann S.G. Metal implants and surface reactions. Injury, 1996, 27, Suppl 3, sc. 16-22.
6. Summer B., Fink U., Zeller R. et al. Patch test reactivity to a cobalt-chromium-molybdenum alloy and stainless steel in metal-allergic patients in correlation to the metal ion release. Contact Dermatitis, 2007, 57 (1), pp. 35-9.
7. Thomas P., Summer B., Krenn V., Thomsen M. Allergiediagnostik bei metall verdacht auf metalimplantatunverträglichkeit. Orthopäde, 2013, 42 (8), pp. 602-6.
8. Abdullin I.Sh., Mironov M.M., Garipova G.I. Germicidal and biologically resistant coatings for medical implants and instruments. Meditsinskaya tekhnika, 2004, no. 4, pp. 20-2 (in Russ.).
9. Yousef A.I., Akhtiamov I., Shakirova F. et al. Effect of hafnium and titanium coated implants on several blood biochemical markers after osteosynthesis in rabbits. Int. J. Clin. Exp. Med, 2014, 7 (10), pp. 3473-3477.
10. Akhtyamov I.F., Andreev P.S., Gatina E.B., Aliev E.I.-O. The first experience of testing of implants coated with titanium nitride and hafnium (preliminary report). Prakticheskaya meditsina, 2015, no. 4, pp. 21-24 (in Russ.).
11. Mironov M.M. et al. Material bakteritsidnogo pokrytiya. Patent na izobretenie № RU 2554773 ot 27.06.2015 [Bactericidal coating material. The patent for invention number 2554773 RU from 27.06.2015].
12. Mironov M.M. et al. Implantiruemoe meditsinskoe izdelie. Patent na poleznuyu model’ № RU 145527 ot 05.09.2013 [The implantable medical device. A utility model patent number RU 145527 from 05.09.2013].
13. Akhtyamov I.F., Shakirova F.V., Zubairova L.D. et al. Trends in serum reactants osroy phase at inramedullyarnom osteosynthesis. Kazanskiy meditsinskiy zhur-nal, 2014, vol. 95, no. 3, pp. 405-411 (in Russ.).
14. Akhtyamov I.F., Shakirova F.V., Gatina E.B. et al. The morphofunctional state of the regional lymph nodes under intramedullary nailing clamps coated by superhard compounds. Travmatologiya i ortope-diya Rossii, 2014, no. 2 (72), pp. 78-84 (in Russ.).
15. Akhtyamov I.F., Shakirova F.A., Klyushkina Yu.A. et al. Analysis of the regenera-tive process in the area of the tibia fracture (experimental research). Travmatologiya i ortopediya Rossii, 2016, no. 1 (79), pp. 100-108 (in Russ.).